李 猛， 丁 康， 楊 旭， 徐大超， 宋 妍， 蔡夢玲， 張?zhí)K閩

南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院肛腸科，江蘇 南京 210000

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種慢性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn’s disease,CD)除消化道癥狀外，也可累及眼、皮膚系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)、肝膽等多個系統(tǒng)，對患者的健康和生活質(zhì)量造成了很大的影響。IBD的腸外表現(xiàn)(extraintestinal manifestions,EIMs)的發(fā)生率高達(dá)47%[1-4]，且約1/3的患者發(fā)生在IBD確診之前[5]，這些癥狀又影響著IBD的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。其中皮膚病變的發(fā)生率較高，超過15%的IBD患者有皮膚病變，且CD患者多于UC患者[6]，因其最易被患者或醫(yī)師察覺，故具有較高的提示和診斷意義[7-8]。除了結(jié)節(jié)性紅斑(erythema nodosum，EN)、壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum，PG)等常見的皮膚表現(xiàn)外，近年來，隨著生物制劑的廣泛應(yīng)用，由該藥引起的皮損也成為了新的問題，包括局部注射反應(yīng)、銀屑病樣皮損、血管炎、狼瘡樣綜合征等。

根據(jù)各種IBD皮膚表現(xiàn)的病因、病理和發(fā)病特點，并經(jīng)大量的文獻(xiàn)研究，本文將皮膚表現(xiàn)分為四大類進(jìn)行總結(jié)梳理，包括特異性皮膚表現(xiàn)、反應(yīng)性皮膚表現(xiàn)、相關(guān)性皮膚表現(xiàn)和生物制劑治療引起的皮膚表現(xiàn)[8]。特異性皮膚表現(xiàn)指皮膚表現(xiàn)與腸道病變有相同的病理學(xué)特征，即均有非干酪樣肉芽腫組織，并有真皮層多核巨細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞的浸潤，有時也可見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤[9]，如轉(zhuǎn)移性CD。反應(yīng)性皮膚表現(xiàn)即皮膚與腸道病變的病因相同，但病理表現(xiàn)不同，主要是由嗜中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性炎癥引起，如PG和Sweet’s綜合征(Sweet’s syndrome，SS)。相關(guān)性皮膚表現(xiàn)是指該表現(xiàn)與IBD的病因、病理均無關(guān)，但與IBD的發(fā)病具有高度一致性，此類型較為常見，如EN和口腔損傷等[8]。生物制劑治療引起的皮膚表現(xiàn)是指應(yīng)用生物制劑引起的不良反應(yīng)[10]；因任何藥物均可能引起藥疹，其臨床表現(xiàn)多樣且并非應(yīng)用生物制劑所特有，故藥疹在此不做討論；又因糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑對人體的不良反應(yīng)早已被廣泛認(rèn)知，故在本文中不予贅述。本文將從流行病學(xué)、病因、臨床表現(xiàn)、診斷、與IBD活動的關(guān)系和治療等多個角度梳理四型IBD皮膚表現(xiàn)的特點。

1 特異性皮膚表現(xiàn)

特異性皮膚表現(xiàn)與腸道病變具有相同的病理特征，因UC病理上為黏膜炎癥性改變，無明顯的特異性，故特異性皮膚表現(xiàn)均為CD的非干酪樣肉芽腫改變，包括連續(xù)性皮膚表現(xiàn)和轉(zhuǎn)移性CD。因2015年歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(European Crohn’s and Colitis Organization，ECCO)發(fā)布的指南表明，特異性皮膚表現(xiàn)嚴(yán)格意義上不屬于IBD腸外表現(xiàn)的范疇[10]，故在此只做簡要梳理。

1.1 連續(xù)性皮膚表現(xiàn)連續(xù)性皮膚表現(xiàn)是腸道癥狀的延續(xù)，即皮損均出現(xiàn)在消化道的連續(xù)部位，如唇緣、面部、肛周，表現(xiàn)為膿腫、潰瘍、肛瘺[11]，與腸病的活動相關(guān)。目前除了手術(shù)治療，尚無有效的內(nèi)科療法；雖有研究表明生物制劑對CD肛瘺有效[12]，但目前該病仍以外科治療為主。

1.2 轉(zhuǎn)移性CD轉(zhuǎn)移性CD主要表現(xiàn)為膿腫、瘺管、潰瘍或結(jié)節(jié)，皮損可出現(xiàn)在任何地方而非消化道的連續(xù)部位，多累及下肢末端和易受摩擦之處，而面部和生殖器少見[13]。轉(zhuǎn)移性CD不與腸病活動平行[14]。其治療手段也較為局限，包括局部或系統(tǒng)應(yīng)用激素、免疫調(diào)節(jié)劑、生物制劑等，但療效常不確切[15]。

2 反應(yīng)性皮膚表現(xiàn)

2.1 PGPG是最嚴(yán)重的IBD皮膚表現(xiàn)，其癥狀甚至能超過IBD對患者的影響。PG在IBD患者中的發(fā)病率為0.4%～2%，多發(fā)生于UC患者，且女性多于男性[16-17]；兒童也可累及，兒童發(fā)病率約0.6%[18]。有研究[19]表明，50%的PG患者有潛在的IBD，但尚未明確PG的進(jìn)展是否與腸病活動有關(guān)。目前PG病因尚不清楚，可能與中性粒細(xì)胞功能異常和細(xì)胞免疫損傷有關(guān)。此外，有研究表明，PG常在靜脈穿刺等外傷后發(fā)病，被稱為“針刺現(xiàn)象”，部分PG患者回憶多年前有外傷史[20]，因此 PG活動期應(yīng)盡量避免手術(shù)治療。

PG初期多表現(xiàn)為疼痛性、單發(fā)或多發(fā)的紅斑、丘疹、水皰、血皰或膿皰，并可相互融合形成紫紅色斑塊，繼而迅速進(jìn)展成深在的、穿掘性、糜爛化膿性皮損，基底浸潤，且伴有潛行性破壞的潰瘍邊界。皮損直徑2～20 cm，可發(fā)生在任何地方，但好發(fā)于脛前和口周[20]。PG愈后常遺留萎縮性瘢痕及色素沉著。病程中患者常伴精神不振、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等全身癥狀[21]，且25%以上的患者存在復(fù)發(fā)情況[22]。

PG的診斷主要依據(jù)其皮損特點，但需排除臁瘡、惡性腫瘤、感染性皮膚病、壞死性血管炎、類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死病等[10]。其病理表現(xiàn)為真皮處中性粒細(xì)胞浸潤，可見炎性化膿性壞死區(qū)，以及輕度的血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤[8]。此病理表現(xiàn)雖無特異性，但對排除其他皮膚病有重要作用。必要時可取皮損處標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和真菌培養(yǎng)，以排除皮膚微生物感染；如果懷疑惡性腫瘤，則需進(jìn)行病理活檢以明確診斷。

PG常進(jìn)展較快、損傷較大，需要及時診斷及治療。因其進(jìn)展與腸病活動平行，故對IBD的早期診斷和有效干預(yù)是治療PG的關(guān)鍵。輕度PG患者可局部或系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或他克莫司等。重癥或激素?zé)o效的患者，需系統(tǒng)應(yīng)用免疫抑制劑，如口服他克莫司(0.3 mg·kg-1·d-1)，加上口服糖皮質(zhì)激素(0.5～2 mg·kg-1·d-1)。對于激素治療無效者可口服或靜脈注射環(huán)孢素(3.5～5 mg·kg-1·d-1)[8]。此外，有多項研究表明生物制劑對PG有效：WALLACH等[23]研究表明，應(yīng)用英夫利昔單抗2周治療PG 的有效率達(dá)46%； ARGüELLES-ARIAS等[24]報道了應(yīng)用英夫利昔單抗的有效率達(dá)92%，且阿達(dá)木單抗的有效率達(dá)100%；VAVRICKA等[25]報道了生物制劑治療PG的有效率達(dá)50%。因此，對常規(guī)治療無效的PG患者可嘗試使用生物制劑。此外，在使用免疫抑制劑和生物制劑之前，均需取潰瘍處標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和真菌培養(yǎng)，以排除皮膚感染的可能。

2.2 SSSS即急性發(fā)熱性嗜中性皮膚病，是一種少見的IBD皮膚表現(xiàn)[20]。女性發(fā)病率高于男性，兒童十分罕見[26]。SS與腸病活動有關(guān)，20%發(fā)生在IBD之前，28%與之同時發(fā)生，52%發(fā)生在IBD之后[27]。目前所有IBD并發(fā)SS的報道中，患者均有結(jié)腸的廣泛累及[26]。該病病因尚不清楚，可能與T淋巴細(xì)胞功能異?；颌笮妥儜B(tài)反應(yīng)有關(guān)[28]。

SS初期主要表現(xiàn)為大小不等的紫紅色丘疹或結(jié)節(jié)，分布在四肢、軀干、手或面部，可融合形成不規(guī)則斑塊，邊界清楚。疾病后期斑塊常中心消退、外周擴(kuò)展，呈靶樣改變?；颊叱Ｓ型庵苎准?xì)胞增多的表現(xiàn)，且病程中常見發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、眼結(jié)膜充血、口腔潰瘍等癥狀[20]。SS病理特點為真皮淺層的彌漫性或血管周圍的中性粒細(xì)胞浸潤[29]。典型的臨床表現(xiàn)及病理特點是診斷SS的依據(jù)。

因SS與腸病活動有關(guān)，故積極控制原發(fā)病是治療的關(guān)鍵。此外，針對其皮損可局部或系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，病情較重者可使用免疫抑制劑或生物制劑。皮損愈后一般不留疤痕，但易復(fù)發(fā)。

3 相關(guān)性皮膚表現(xiàn)

3.1 ENEN是最常見的IBD皮膚表現(xiàn)，在CD中發(fā)病率可達(dá)15%，在UC中約10%，但此數(shù)據(jù)在不同的研究中有所差異[11]。EN女性發(fā)病率高于男性，兒童少見[30]。其進(jìn)展常與腸病活動有關(guān)，且常發(fā)生在IBD確診后，EN發(fā)生在IBD之前者不超過15%[31]。目前EN病因尚不明確。

EN典型的皮膚表現(xiàn)是對稱的、略隆起而質(zhì)軟的紫紅色皮下結(jié)節(jié)，直徑1～10 cm[30]，數(shù)目不定，好發(fā)于雙下肢伸側(cè)，較少累及顏面、軀干及上肢[11]。急性期可伴有發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)痛等全身癥狀。該病依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)不難診斷，但若皮損十分嚴(yán)重或發(fā)病部位和臨床表現(xiàn)不典型，則需病理活檢來明確診斷。EN病理上以血管炎樣表現(xiàn)為主，小靜脈血管及其周圍有炎性細(xì)胞浸潤，早期以嗜中性粒細(xì)胞浸潤為主，晚期則淋巴細(xì)胞增多，常伴有血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，一般不發(fā)生管腔閉塞及血栓[32]。此外，EN需與轉(zhuǎn)移性CD、二期梅毒及紅斑狼瘡等自身免疫性疾病相鑒別，梅毒血清抗體、狼瘡相關(guān)抗體的檢測，以及皮膚病理活檢即可鑒別[33]。

首先，將評估目標(biāo)使用層次分析法確定評估指標(biāo)，根據(jù)項目評估指標(biāo)的特征，將評估目標(biāo)劃分為多級評估指標(biāo)，每級評估指標(biāo)劃下可分為多個次級指標(biāo)。

EN具有自限性且在IBD緩解后皮損改善，預(yù)后不留疤痕，因此控制腸病的發(fā)展是治療EN的關(guān)鍵。支持療法包括抬高患肢、止痛、穿彈力襪等[8]。對于皮損嚴(yán)重的患者，可系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素(0.5～1 mg·kg-1·d-1)，但使用前需排除感染性疾病的可能，必要時需行皮膚病理活檢以明確診斷。此外，生物制劑治療EN有效，L?FBERG等[34]研究證明，阿達(dá)木單抗應(yīng)用20周后皮損明顯改善。但是因為生物制劑價格昂貴，目前國內(nèi)較少使用其治療EN。

3.2 口腔損傷ECCO發(fā)布的指南表明：口腔及腔口周圍的皮損也為腸外表現(xiàn)范疇[10]?？谇粨p傷是IBD常見的腸外表現(xiàn)，發(fā)病率可達(dá)10%，其中25%發(fā)生在IBD確診之前，且CD較UC更易出現(xiàn)口腔損傷[35]?？谇粨p傷包括牙周炎、阿弗他口腔炎和增殖性化膿性口炎(pyostomatitis vegetans，PV)等，其中PV是口腔損傷中最嚴(yán)重的類型。免疫異?？赡苁强谇粨p傷發(fā)生的重要原因。

牙周炎可能由機體對口腔內(nèi)微生物的變態(tài)反應(yīng)引起，主要表現(xiàn)為齒齦紅斑、出血、腫脹，嚴(yán)重者可有牙齒脫落[35]。阿弗他口炎表現(xiàn)為多發(fā)性圓形或卵圓形的疼痛性潰瘍，基底色黃、邊界紅，多發(fā)生于口腔、唇部、黏膜；其病理特點為固有層和黏膜下層的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤，伴少量的漿細(xì)胞、白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤[8]。PV多見于UC患者，初起為多發(fā)的黃白色易碎小膿皰，繼而發(fā)展成增殖、糜爛、出血性潰瘍，外觀似“蝸牛行跡”樣，常累及唇、頰黏膜、齒齦，軟硬腭和扁桃體也可出現(xiàn)[8]；病理表現(xiàn)為，疾病早期可見嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞形成的微膿瘍，而后期除了嗜酸性粒細(xì)胞形成的微膿瘍，真皮中可見大量中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞潤[36]。

口腔損傷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)來診斷，但需排除HSV、HIV等病毒感染性疾病，必要時還需行皮膚病理活檢以排除血管炎性疾病。其中阿弗他口腔炎的鑒別診斷甚多，包括病毒感染(HSV或巨細(xì)胞病毒)、血管炎(白塞病等)、微量元素或維生素缺乏等，可通過病毒檢測、微量元素檢測及病理活檢來鑒別。此外，口腔皮損需與連續(xù)性CD皮損鑒別，如前所述，連續(xù)性皮損的病理表現(xiàn)與CD一致，均為非干酪樣肉芽腫改變。

因口腔皮損與腸病活動有關(guān)，故控制IBD是其治療的關(guān)鍵。國外有研究表明生物制劑對口腔損傷有效。L?FBERG等[34]研究表明，應(yīng)用阿達(dá)木單抗20周后，阿弗他口炎發(fā)病率從5.2%減少到 2.1%；瑞士的一項研究顯示，生物制劑的有效率為78.1%。然而在這些研究中，應(yīng)用生物制劑的最初目的均為治療腸病而非口腔損傷，這也體現(xiàn)了兩者的相關(guān)性。此外，可局部應(yīng)用抗菌漱口水或糖皮質(zhì)激素以改善皮損癥狀。

4 生物制劑治療相關(guān)皮膚表現(xiàn)

近年來，隨著生物制劑的廣泛使用，其引起的皮膚病變越來越多[37]，以英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗為代表的所有生物制劑均有皮膚損傷的報道。該皮膚表現(xiàn)與患者的年齡和用藥時長無關(guān)，也與腸病活動無關(guān)[38]。目前，此類皮損的病因尚不明確，但有多種假說被提出：生物制劑可引起IFNα的過度表達(dá)，而T細(xì)胞可在IFNα的作用下過度增生并在周圍組織如淋巴結(jié)中聚集，此與皮損發(fā)生有關(guān)。此外，促炎細(xì)胞因子的過度表達(dá)以及免疫因子的損傷均是引起皮損的重要原因[39-40]。

國外有學(xué)者將應(yīng)用生物制劑治療引起的皮損分為兩類：濕疹樣皮損和銀屑病樣皮損[37]。濕疹樣皮損表現(xiàn)為紅斑丘疹，或伴水泡和滲出，也可見癢疹樣丘疹結(jié)節(jié)；但本文認(rèn)為，藥疹也可表現(xiàn)為濕疹樣皮損，且停藥后消退，因此，臨床所見濕疹樣皮損是否均為生物制劑治療引起的皮膚表現(xiàn)尚需進(jìn)一步研究。銀屑病樣皮損表現(xiàn)為紅斑鱗屑、丘疹，或伴有膿皰，疾病后期可見指甲受累，與銀屑病相似[40]，但生物制劑引起的銀屑病樣皮損多出現(xiàn)在頭皮和四肢屈側(cè)，典型銀屑病皮損則多在軀干和四肢伸側(cè)，可與之鑒別。

一般情況下，停用生物制劑后此類皮損可消失，但部分患者因病情需要不能停用生物制劑，則可局部用藥以控制皮損。值得注意的是，因生物制劑引起皮膚表現(xiàn)的機制相似，故改換生物制劑的種類對治療皮損無用[37]。主要的外治法包括局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、保濕劑、維生素D同類物或照光療法[10]。FIORINO等[37]研究表明，外治有效率約40%，但5%～35%的患者仍需因嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)而停用生物制劑。

5 總結(jié)與展望

IBD與其皮膚表現(xiàn)關(guān)系密切又相互影響，皮膚表現(xiàn)可幫助及時發(fā)現(xiàn)IBD的存在及病情的活動，而控制IBD的進(jìn)展又可治療其皮膚表現(xiàn)。一部分皮膚表現(xiàn)出現(xiàn)在IBD之前，患者雖無腸道癥狀，皮膚科醫(yī)師也應(yīng)建議患者進(jìn)行定期檢查以排除IBD；而部分IBD的皮損與腸病活動有關(guān)，醫(yī)師則需及時提醒患者排除腸病活動的可能；此外，應(yīng)用生物制劑引起的皮損也不可忽視。這就要求消化科、肛腸科、皮膚科等各科室進(jìn)行密切協(xié)作，爭取做到早診斷、早治療，盡可能最大限度地減輕IBD患者的痛苦。本文主要論述了IBD皮膚表現(xiàn)的特點及其與腸病活動的關(guān)系，但不同IBD腸外表現(xiàn)也可相互影響，且生物制劑對各種腸外表現(xiàn)的作用機制尚不明確，這些問題仍需今后的進(jìn)一步探討。