部隊(duì)官兵男性不育癥診療現(xiàn)狀及展望

喬 治,韓晨光,徐 燁,朱鳴陽,慕 媛 綜述 趙耀瑞 審校

人口問題是我國進(jìn)入21世紀(jì)以來面臨的一個(gè)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。在全球生育力下降的趨勢(shì)面前，我國的出生率和老齡化問題尤其嚴(yán)重。關(guān)注現(xiàn)役軍人的生育情況及生育力保護(hù)對(duì)于保持部隊(duì)穩(wěn)定、提升戰(zhàn)斗力不容忽視。進(jìn)入21世紀(jì)以來男性不育癥診治有了飛速的發(fā)展，現(xiàn)役軍人由于其職業(yè)的特殊性，現(xiàn)代的很多研究觀點(diǎn)認(rèn)為，在官兵不育癥的診療方面除了針對(duì)性治療和給予政策扶持外，更應(yīng)注重“未病先防”，即加強(qiáng)官兵生殖知識(shí)宣教和男性生育力的保存。

1 流行病學(xué)調(diào)查

據(jù) WHO調(diào)查，15%育齡夫婦存在不育問題[1]。不育癥在發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率為5%～8%，我國的發(fā)病率較發(fā)達(dá)國家低,但是大量研究和文獻(xiàn)報(bào)道我國男性不育癥的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。部隊(duì)官兵由于其職業(yè)的特殊性，近年來已婚官兵的不育癥發(fā)病率亦明顯升高[2]。隨著軍事現(xiàn)代化建設(shè)和新武器技術(shù)革新，涉磁、涉核、生物及化學(xué)武器產(chǎn)生的有毒有害物質(zhì)均有可能對(duì)軍人的生殖系統(tǒng)產(chǎn)生損傷。除了特殊損傷外，某些常見因素也影響到軍人的生育力。秦喆等[3]在對(duì)1149例不育官兵調(diào)查后認(rèn)為，年齡、心理狀況、特殊工作環(huán)境、兩地分居及缺乏相關(guān)生理衛(wèi)生知識(shí)均是影響官兵生育的因素。

2 相關(guān)檢查技術(shù)進(jìn)展

2.1 精液分析 精液分析是評(píng)估男性生育力最直觀簡便的檢查。2010年第五版《世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》加強(qiáng)了檢測(cè)的質(zhì)量控制，精液各項(xiàng)指標(biāo)下限參考值較前幾版均有不同程度的下降，結(jié)果更為可靠。目前沒有全世界精液質(zhì)量呈下降趨勢(shì)的明確結(jié)論，但部分地區(qū)下降已被廣大學(xué)者認(rèn)可。谷翊群等[4]認(rèn)為，近 25 年來我國有生育力的男性精液參數(shù)中，精子濃度呈下降趨勢(shì)。

2.2 精漿生化 精漿生化是一項(xiàng)無創(chuàng)性檢驗(yàn)，也是精液實(shí)驗(yàn)室診斷中很重要的參考依據(jù)。其中的果糖、中性α葡糖苷酶等指標(biāo)對(duì)于診治精道梗阻性疾病具有一定的指導(dǎo)作用，讓患者避免了輸精管造影等侵入性有創(chuàng)檢查。值得注意的是，精漿生化作為實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)存在局限性，僅依靠精漿生化可能會(huì)出現(xiàn)誤診，臨床應(yīng)結(jié)合患者的病史、查體、影像學(xué)檢查等作出綜合判斷[5]。

2.3 精子DNA碎片指數(shù)(DNA Fragmentation Index，DFI) DFI是指發(fā)生DNA鏈斷裂的精子占全部精子的百分比，檢測(cè)方法很多，目前應(yīng)用最多的是精子染色質(zhì)結(jié)構(gòu)分析實(shí)驗(yàn) (Sperm Chromatin Structure Assay，SCSA)。其原理是精子受損傷斷裂的DNA在經(jīng)過酸處理后會(huì)變?yōu)閱捂?，單鏈DNA與染料結(jié)合后會(huì)發(fā)出橙色或紅色熒光，未損傷的雙鏈DNA會(huì)發(fā)出綠色熒光，再通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)即可得出DFI[6]。此方法對(duì)于實(shí)驗(yàn)室要求較高，且單份標(biāo)本需要至少5000條精子才能較客觀地反映出真實(shí)狀態(tài)。DFI升高與炎性反應(yīng)、感染、精索靜脈曲張、環(huán)境、不良生活習(xí)慣、年齡等因素有關(guān)。目前認(rèn)為DFI大于30%的精子DNA完整性較差，會(huì)影響妊娠結(jié)局或?qū)е螺o助生殖技術(shù)失敗[7,8]。DFI升高可給予抗氧化治療或針對(duì)某病因治療。

2.4 遺傳物質(zhì)檢測(cè) 遺傳物質(zhì)異常是導(dǎo)致男性不育癥及不良孕產(chǎn)的重要因素。遺傳物質(zhì)檢測(cè)對(duì)開展胚胎植入前遺傳學(xué)診斷/篩查(Preimplantation Genetic Diagnosis/Screening，PGD/PGS)具有指導(dǎo)意義，近年來男性生殖遺傳學(xué)檢查主要包括染色體核型、Y染色體微缺失、基因檢測(cè)等。

染色體核型分析可篩查出染色體平衡易位、羅氏易位、倒置、缺失等導(dǎo)致反復(fù)不良妊娠的原因；亦可檢測(cè)如Klinefelter綜合征、嵌合型染色體、性反轉(zhuǎn)綜合征等染色體數(shù)量異常的情況。隨著醫(yī)療技術(shù)的的發(fā)展，很多因染色體核型異常的患者有機(jī)會(huì)獲得具有自己生物學(xué)特征的后代，但仍有部分患者無法獲得正常的精子，只能通過供精或領(lǐng)養(yǎng)獲得后代。

Y染色體微缺失是當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一。無精子因子(azoospermiafactor，AZF)是Y染色體長臂上控制精子發(fā)生的基因，目前研究證實(shí)其具有垂直遺傳和擴(kuò)大遺傳的特點(diǎn)。國內(nèi)專家共識(shí)推薦AZFa、b、c、d四個(gè)區(qū)域8個(gè)位點(diǎn)的篩查。各個(gè)區(qū)域和其位點(diǎn)缺失所造成的臨床癥狀不同，處理策略也不盡相同，例如AZFa區(qū)缺失通常導(dǎo)致唯支持細(xì)胞綜合征(SCOS)，a區(qū)完全缺失合并無精子癥者建議供精[9]。由于Y染色體的研究缺乏動(dòng)物模型，目前基礎(chǔ)和臨床相關(guān)研究仍顯不足，下步應(yīng)加強(qiáng)Y染色體微缺失的相關(guān)研究。

基因檢測(cè)可以篩查出導(dǎo)致特殊疾病的基因，如導(dǎo)致囊性纖維化的囊性纖維跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibers transm embrane regulators,CFTR)、突變后導(dǎo)致大頭多鞭毛精子癥的極光激酶C(aurora Kinase C，AURKC)、引起圓頭精子癥的異常DPY-19-Like 2 (DPY19L2)基因?；驒z測(cè)配合PGD或其他遺傳檢測(cè)可有效預(yù)防攜帶致病基因的患者出生[9]。目前迅猛發(fā)展的高通量基因測(cè)序技術(shù)有效提高了PGD和PGS的準(zhǔn)確性。

2.5 其他檢查 抗精子抗體(AsAb)是診斷免疫性不育的重要參考指標(biāo)，目前WHO推薦的方法為免疫珠試驗(yàn)(IBT)和混合抗球蛋白反應(yīng)試驗(yàn)(MAR)。生殖道微生物也是引起男性不育癥的重要因素，其檢測(cè)技術(shù)在不斷更新。應(yīng)該注意的是各類致病微生物的耐藥性正逐年上升，臨床上應(yīng)結(jié)合藥敏試驗(yàn)規(guī)范抗感染治療策略。超聲、CT、磁共振均是評(píng)估生殖系統(tǒng)結(jié)構(gòu)性問題的重要檢查手段，尤其是磁共振可以提供部分組織學(xué)特征，在隱睪、精囊、前列腺及垂體微腺瘤檢查方面有明顯優(yōu)勢(shì)[10]。睪丸組織病理是診斷睪丸生精狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)，睪丸活檢是獲得睪丸病理組織的常用方法。睪丸活檢屬有創(chuàng)檢查，要求睪丸體積不能過小，如考慮行顯微取精，術(shù)前不建議再行診斷性睪丸穿刺。

3 治療進(jìn)展

診治男性不育癥時(shí)，首先應(yīng)通過健康宣教囑患者糾正吸煙、飲酒、熬夜等不良嗜好和生活習(xí)慣，國內(nèi)外多項(xiàng)研究均已證實(shí)這些因素不利于男性生殖系統(tǒng)健康尤其是精子的生成。其次結(jié)合夫妻雙方具體因素進(jìn)行綜合分析，最終根據(jù)適應(yīng)證選擇針對(duì)性強(qiáng)的治療方案：藥物、手術(shù)或輔助生殖技術(shù)，基本原則為優(yōu)先考慮自然生育，優(yōu)先選擇費(fèi)用低、創(chuàng)傷小的治療方法。在運(yùn)用輔助生殖技術(shù)時(shí)要注意女方生育力，降低后代健康風(fēng)險(xiǎn)，不僅要遵循醫(yī)療原則，還需遵循醫(yī)學(xué)倫理原則。

3.1 藥物治療 藥物治療可分為病因治療和經(jīng)驗(yàn)性用藥治療。對(duì)于明確病因引起的不育癥，應(yīng)針對(duì)原發(fā)病進(jìn)行治療，根據(jù)癥狀和病原學(xué)檢查結(jié)果抗感染治療；低促性腺激素性性腺功能減退癥(hypogonadotropic hypogonadism, HH)可使用人絨毛膜促性腺激素(hCG)、人絕經(jīng)促性腺激素(hMG)、睪酮、重組人卵泡刺激素(rFSH)或脈沖樣下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)治療；其他如甲狀腺疾病、高泌乳素血癥、性功能障礙等，均可按診療常規(guī)治療，可改善精液質(zhì)量。對(duì)于治療特發(fā)性少、弱、畸形精子癥或并存情況，目前沒有特效藥，多為經(jīng)驗(yàn)性治療，如：抗氧化治療、改善細(xì)胞代謝藥物、改善微循環(huán)、內(nèi)分泌治療及中醫(yī)藥治療等。不育癥患者需要ART時(shí)，可根據(jù)患者具體情況選擇藥物治療3個(gè)月直至取卵日，以期獲得更好質(zhì)量的精子改善ART結(jié)局[11]。

3.2 手術(shù)治療 對(duì)于無法通過藥物治療解決男性不育癥的器質(zhì)性問題，應(yīng)考慮手術(shù)，其目的在于改善睪丸環(huán)境促進(jìn)精子發(fā)生、提高精液質(zhì)量；解除梗阻、改善精子輸送的通路；獲取精子行輔助生殖技術(shù)。2001年美國康奈爾大學(xué)泌尿外科男性生殖醫(yī)學(xué)Philip S.Li(李石華)等首次在國內(nèi)介紹了顯微外科在男性生殖領(lǐng)域的應(yīng)用。隨著顯微外科技術(shù)的發(fā)展和普及，男性不育癥的外科治療得到了飛速發(fā)展。顯微鏡下精索靜脈低位結(jié)扎術(shù)、顯微鏡下輸精管吻合術(shù)( microsurgical vaso- vasostomy，VV)、輸精管附睪吻合術(shù)( mi- crosurgical vasoepididymostomy，VE)、顯微鏡下睪丸切開取精術(shù)(microdissection testicular sperm extraction, MD-TESE)均在不育癥手術(shù)方面扮演了重要角色。

精索靜脈曲張(VC)是導(dǎo)致男性不育的常見疾病，原發(fā)性VC多見于青壯年男性。有學(xué)者調(diào)查了1200名官兵VC患病情況，發(fā)病率約10.4%，發(fā)病率與軍齡呈正相關(guān)；VC除導(dǎo)致不育癥外，還伴隨陰囊墜脹不適、甚至疼痛，給官兵造成較大心理負(fù)擔(dān)，影響了訓(xùn)練和戰(zhàn)斗力[12]。顯微鏡下精索靜脈低位結(jié)扎術(shù)是目前治療精索靜脈曲張的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在結(jié)扎靜脈、保護(hù)動(dòng)脈和淋巴管方面較其他術(shù)式優(yōu)勢(shì)明顯，創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，術(shù)后并發(fā)癥、復(fù)發(fā)率低(0.8%～4%)，費(fèi)用低，改善精液質(zhì)量和DFI方面效果突出[13,14]，適用于患有VC的部隊(duì)官兵[15,16]。

非梗阻性無精子癥(NOA)在男性不育癥中屬于疑難病，受益于顯微外科技術(shù)和卵泡內(nèi)單精子注射技術(shù)(ICSI)的發(fā)展，NOA患者有機(jī)會(huì)獲得其生物學(xué)特征后代。國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明：由于無精癥睪丸局灶生精的特點(diǎn)，顯微鏡下睪丸切開取精術(shù)相比睪丸活檢(TESE)、睪丸精子抽吸(TESA)的獲精率具有明顯優(yōu)勢(shì)，對(duì)睪丸損傷更小，是更有效安全的治療手段[17,18]。Bernie等[19]Meta分析NOA患者睪丸取精術(shù)的獲精率, 顯微取精是睪丸活檢的1.5倍, 是睪丸精子抽吸的2倍?，F(xiàn)階段國內(nèi)已有多中心報(bào)道了非嵌合型克氏征、隱睪、化療所致的無精子癥均可通過顯微取精成功使患者獲得后代。

梗阻性無精子癥(OA)在無精子癥中占比約為40%[20]。既往OA患者通常直接行ART治療，目前主張先評(píng)估夫妻雙方的生育力，首選藥物和手術(shù)治療，以期增加自然妊娠率，必要時(shí)再行ART。反復(fù)睪丸和附睪穿刺可造成不同程度的局部組織破壞、炎性反應(yīng)和粘連，增加了精道重建難度，而VV和VE可以解決大多數(shù)精道梗阻問題，讓患者自然生育。某些復(fù)雜型OA手術(shù)難度大，國內(nèi)有經(jīng)驗(yàn)的中心VE成功率只能達(dá)到80%，建議這部分患者術(shù)中應(yīng)行精子凍存，為必要時(shí)行ART提供保險(xiǎn)[21]。對(duì)于射精管完全梗阻或不完全梗阻的患者，精囊鏡手術(shù)是目前首選治療方法，多中心報(bào)道其復(fù)通率可達(dá)到75%～90.5%[22，23]。

3.3 輔助生殖技術(shù) ART是男性不育癥治療的最終備選措施，臨床上在選擇治療方案時(shí)應(yīng)遵循國家衛(wèi)生行政部門制定的技術(shù)規(guī)范、中國男科疾病診斷治療指南與專家共識(shí)(2016版)制定的輔助生殖注意事項(xiàng)，ART前應(yīng)施以藥物、手術(shù)等治療以提高輔助生殖的成功率[24]。

4 生育力的保護(hù)

我國目前獨(dú)生子女家庭結(jié)構(gòu)多為“421”、“420”(即四位老人，一對(duì)年輕夫婦，有子女或無子女)，對(duì)于“420”的家庭模式，無子女對(duì)整個(gè)家庭的打擊是沉重的，在家庭穩(wěn)定方面和養(yǎng)老問題上也存在隱憂。20～40歲正是男性的生育力旺盛期，部隊(duì)中執(zhí)行任務(wù)的主要力量也正是這一年齡段的官兵，有研究統(tǒng)計(jì)我國一線部隊(duì)男性占比97%，獨(dú)生子女占38%，故對(duì)于男性官兵更應(yīng)注意其生育情況和生育力的保護(hù)[25]。

20世紀(jì)80年代開始我國各地陸續(xù)成立人類精子庫。人類精子庫的用途主要為：治療不育癥，為患者供精; 行自精保存，提供生殖保險(xiǎn)。研究表明使用冷凍精液行人工授精是安全的[26]。廣東人類精子庫回顧13年生殖保險(xiǎn)的情況，認(rèn)為自精保存能有效的保證男性生育力，妊娠結(jié)局較滿意[27]。軍人由于其職業(yè)的特殊性，各種因素均可對(duì)軍人生育力產(chǎn)生影響，戰(zhàn)爭中對(duì)于生殖系統(tǒng)損傷也難以避免，例如美軍在阿富汗戰(zhàn)爭及伊拉克戰(zhàn)爭中，共有1875人遭受生殖器創(chuàng)傷，失去生育能力[28]。我國首家軍人精子庫的職能為：為執(zhí)行特殊任務(wù)的軍人提供生殖保險(xiǎn)功能；為部隊(duì)需要供精的患者提供精子[29]。軍人精子庫的生育保險(xiǎn)功能為軍人生育力提供了強(qiáng)有力的保障，有助于穩(wěn)定官兵的情緒，減輕官兵在生育方面的后顧之憂，同時(shí)供精也能為部隊(duì)中因各種原因?qū)е聼o精子癥的官兵提供治療，從而解決這部分官兵的生育問題。

綜上所述，國內(nèi)男性不育癥的診治技術(shù)正在飛速發(fā)展，現(xiàn)役軍人由于其職業(yè)特殊性，在不育癥的治療中不宜完全依照常規(guī)診療措施，應(yīng)結(jié)合官兵夫妻具體情況加予調(diào)整，以期實(shí)現(xiàn)最佳治療效果。