韓冰 顧勁揚(yáng)

摘 要 近年來，膽管癌的全球發(fā)病率持續(xù)增高。依據(jù)發(fā)生部位不同，膽管癌可被分為肝內(nèi)、肝門部和遠(yuǎn)端膽管癌3種亞型，其中肝內(nèi)和肝門部膽管癌均曾一度被認(rèn)為是肝移植術(shù)治療的禁忌證。不過，隨著醫(yī)學(xué)和新輔助治療的發(fā)展，上述2種亞型膽管癌患者現(xiàn)亦有望接受肝移植術(shù)治療了。本文通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)并結(jié)合筆者經(jīng)驗(yàn)，就肝移植術(shù)在膽管惡性腫瘤外科治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀和研究進(jìn)展作一概要介紹。

關(guān)鍵詞 肝移植術(shù) 膽管癌 新輔助治療

中圖分類號：R735.8； R730.56 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）23-0007-05

Progress in surgical treatment of biliary malignant tumors in the era of liver transplantation

HAN Bing， GU Jinyang*（Department of General Surgery， Shanghai Xinhua Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200092， China）

ABSTRACT The incidence of cholangiocarcinoma has been increasing worldwide in recent years. Cholangiocarcinoma can be divided into intrahepatic cholangiocarcinoma （iCCA）， perihilar cholangiocarcinoma （pCCA） and distal cholangiocarcinoma according to the location of the tumors. The two subtypes of cholangiocarcinoma such as iCCA and pCCA which once considered as contraindications of liver transplantation can now be treated by transplantation with the recent development of medical research and neoadjuvant therapy. The application status and research progress of liver transplantation in the treatment of malignant bile duct tumors are briefly introduced in this review based on the literature and our experience.

KEy WORDS liver transplantation； cholangiocarcinoma； neoadjuvant therapy

膽管癌（cholangiocarcinoma）是一種起源于膽道上皮細(xì)胞的惡性程度很高的腫瘤，是目前僅次于肝細(xì)胞癌的第二高發(fā)肝臟腫瘤，且近年來的全球發(fā)病率持續(xù)增高[1]。依據(jù)WHO的腫瘤分類，肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞混合型肝癌亦被歸屬為膽管癌[2]。依據(jù)發(fā)生部位不同，膽管癌可進(jìn)一步被分為肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma）、肝門部膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma）和遠(yuǎn)端膽管癌（distal cholangiocarcinoma）3種亞型，它們在全部膽管癌中所占比例約分別為10%、50%和40%[3]。至今為止，手術(shù)切除仍然是所有3種亞型膽管癌的首選治療方案，其中對肝內(nèi)和肝門部膽管癌需切除受累膽管和肝實(shí)質(zhì)，但對遠(yuǎn)端膽管癌主要采用胰十二指腸切除，一般不涉及肝臟。不過，僅有約35%的早期膽管癌患者適宜接受根治性切除術(shù)治療[1]。對無法手術(shù)切除或進(jìn)展期肝內(nèi)和肝門部膽管癌患者，現(xiàn)主要采用吉西他濱聯(lián)合絡(luò)鉑類藥物的化療方案治療，但療效不佳，患者的中位生存期<1年[4-5]。肝內(nèi)和肝門部膽管癌均曾一度被認(rèn)為是肝移植術(shù)治療的禁忌證。近年來，對不可切除的肝門部膽管癌患者，采用新輔助治療聯(lián)合肝移植術(shù)治療獲得良好結(jié)果；對肝內(nèi)膽管癌患者，也已有研究報告，經(jīng)嚴(yán)格篩選患者后進(jìn)行肝移植術(shù)治療亦能使之獲益。

1 肝門部膽管癌

肝門部膽管癌是最常見的膽管癌亞型，其患者接受R0切除術(shù)后的5年生存率為20% ～ 40%，而不能進(jìn)行R0切除患者的5年生存率幾乎為0，他們接受化療、膽總管支架植入和腔內(nèi)射頻消融等姑息性治療后的中位生存期僅有12個月[6-7]。肝門部膽管癌常規(guī)治療方案的療效并不令人滿意。

有研究者曾嘗試進(jìn)行單純肝移植術(shù)治療肝門部膽管癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)率高，生存期短[8-9]。即使在對原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis， PSC）患者進(jìn)行肝移植術(shù)治療時意外發(fā)現(xiàn)其亦罹患膽管癌，患者的預(yù)后也很差[10-11]，但其中一小部分切緣陰性且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可獲長期生存[12]。對手術(shù)切除或肝移植術(shù)后的肝門部膽管癌患者進(jìn)行輔助治療，未見有延長患者生存期的療效[13]，而正等待接受肝移植術(shù)的肝門部膽管癌患者存在著對有效治療方法的客觀需求，這促進(jìn)了對此類患者肝移植術(shù)前新輔助治療的研究及發(fā)展。理論上，進(jìn)行肝移植術(shù)治療不僅能達(dá)到根治性切除的目的、避免高劑量放療可能導(dǎo)致的肝功能衰竭，而且還可同時處理PSC等基礎(chǔ)肝臟疾病。

美國內(nèi)布拉斯加大學(xué)率先進(jìn)行了新輔助治療聯(lián)合肝移植術(shù)治療肝門部膽管癌患者的研究，其報告有45%的不可切除的肝門部膽管癌患者由此獲得了長期無瘤生存[14]。隨后，美國阿肯色大學(xué)、梅奧醫(yī)學(xué)中心、加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校、弗吉尼亞大學(xué)和德國耶拿大學(xué)等亦相繼開展了新輔助治療聯(lián)合肝移植術(shù)治療肝門部膽管癌患者的臨床研究[15-19]。其中，梅奧醫(yī)學(xué)中心制定的適宜接受肝移植術(shù)治療的肝門部膽管癌患者標(biāo)準(zhǔn)為：①確診為肝門部膽管癌；②屬不可切除的膽管癌或起源于PSC的可切除的膽管癌；③腫瘤直徑<3 cm；④無肝內(nèi)、外轉(zhuǎn)移。對這些肝門部膽管癌患者，在進(jìn)行肝移植術(shù)前采用氟尿嘧啶-卡培他濱化療并聯(lián)合放療的方案治療，他們術(shù)后1年生存率為88%，5年生存率達(dá)82%[16]。Darwish Murad等[20]分析了1993—2010年間在美國接受新輔助治療聯(lián)合肝移植術(shù)治療的287例肝門部膽管癌患者的預(yù)后情況，發(fā)現(xiàn)他們術(shù)后5年無瘤生存率為65%。2013年，美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing）將經(jīng)新輔助治療后的肝門部膽管癌患者增補(bǔ)為肝移植術(shù)治療的適應(yīng)證之一。總之，對部分不可切除的肝門部膽管癌患者，采用新輔助治療聯(lián)合肝移植術(shù)治療可獲非常好的療效，而此應(yīng)部分歸功于嚴(yán)格的患者篩選標(biāo)準(zhǔn)[21]。Resch等[22]利用美國10家臨床中心的肝門部膽管癌患者數(shù)據(jù)比較、分析了新輔助治療聯(lián)合肝移植術(shù)和手術(shù)切除治療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與手術(shù)切除組相比，聯(lián)合治療組的患者年齡顯著更低、合并PSC的患者比例顯著更高、R1切除率和淋巴結(jié)/腹膜侵犯率顯著更低，而患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和無瘤生存率則均無顯著差異。但在排除腫瘤直徑>3 cm和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組患者的生存率顯著高于手術(shù)切除組。盡管如此，到目前為止，尚無確切證據(jù)證實(shí)對新發(fā)的可切除的肝門部膽管癌患者采用該聯(lián)合治療方案治療的優(yōu)越性，且肝門部膽管癌患者的年齡、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況仍是其是否適宜接受肝移植術(shù)治療的重要參考標(biāo)準(zhǔn)[23]。

需予指出的是，上述研究大多屬回顧性研究，采用的聯(lián)合治療方案也大多是梅奧醫(yī)學(xué)中心在20世紀(jì)80年代提出的治療方案，而新型化療藥物、分子靶向藥物等藥物發(fā)展成果卻未在肝移植術(shù)前的新輔助治療中得到體現(xiàn)，且前瞻性研究數(shù)幾乎為零。在此背景下，筆者等[24]首先通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和薈萃分析證實(shí)，新輔助治療聯(lián)合肝移植術(shù)治療膽管癌患者的療效顯著，患者術(shù)后1、3和5年生存率分別達(dá)83%、65%和57%。隨后（2013年），筆者所在團(tuán)隊(duì)又聯(lián)合國內(nèi)多家移植中心共同啟動了新輔助化、放療聯(lián)合肝移植術(shù)集束化治療不可切除的膽管癌患者的臨床多中心、前瞻性研究（美國國家臨床試驗(yàn)注冊號：NCT 02178280）。目前限制該研究開展的主要原因是供體短缺，進(jìn)一步推進(jìn)國內(nèi)器官捐獻(xiàn)工作有助于該研究的順利進(jìn)行。此外，近年來器官保存技術(shù)如常溫機(jī)械灌注法等也獲發(fā)展，利用這些技術(shù)能夠改善邊緣供肝的質(zhì)量，提高器官利用率，進(jìn)而緩解器官短缺問題，此亦可能促進(jìn)該研究的開展。

總之，新輔助治療聯(lián)合肝移植術(shù)治療有望成為肝門部膽管癌患者的重要治療手段。目前，對肝門部膽管癌患者進(jìn)行肝移植術(shù)治療主要包括以下幾個環(huán)節(jié)：患者選擇；高劑量新輔助治療；移植術(shù)前腫瘤分期；肝移植術(shù)；術(shù)后隨訪[25]。筆者所在臨床中心的治療過程也是如此：①選擇腫瘤向膽總管遠(yuǎn)端侵犯但未超過膽囊管水平、橫向直徑<3 cm、無明確淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝門部膽管癌患者。先進(jìn)行膽道引流以緩解癥狀，預(yù)防或治療膽管炎，增強(qiáng)對新輔助治療的耐受力[26]。關(guān)于膽道引流方法，筆者所在臨床中心傾向采用內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)，這樣便于進(jìn)行膽管刷片細(xì)胞學(xué)檢查甚至熒光原位雜交技術(shù)檢測以明確診斷，也便于植入放射性膽總管支架。當(dāng)然，筆者并不排斥經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)（percutaneous transhepatic cholangial drainage， PTCD），尤是對Bismuth分型Ⅲ型以上的采用內(nèi)鏡下逆行性胰膽管造影術(shù)易造成膽管炎的患者，PTCD是重要的預(yù)防和控制膽管炎的方法。②新輔助治療。筆者所在臨床中心多選用卡培他濱聯(lián)合放療為主的新輔助治療方案，并定期評估該治療方案的療效。患者對新輔助治療的反應(yīng)與其預(yù)后密切相關(guān)。在放療方面，筆者曾嘗試采用125I-膽總管支架，療效令人滿意。③移植術(shù)前腫瘤分期。筆者所在臨床中心采用以影像學(xué)檢查分期為主、輔以腹腔鏡探查的方法。有研究報告，在等待進(jìn)行肝移植術(shù)過程中，因發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移或發(fā)生門靜脈高壓并發(fā)癥而終止實(shí)施肝移植術(shù)治療的患者比例高達(dá)30%[27]。④進(jìn)行肝移植術(shù)。肝移植術(shù)過程中應(yīng)嚴(yán)格遵循腫瘤無接觸（no touch）和整體切除（en bloc）原則，同時按照肝門部膽管癌根治性切除術(shù)的要求完成淋巴結(jié)清掃。術(shù)中還需常規(guī)活組織檢查16組淋巴結(jié)，若結(jié)果為陽性，則放棄實(shí)施肝移植術(shù)。正如其他臨床中心報告的那樣，放療后接受肝移植術(shù)治療患者的血管并發(fā)癥發(fā)生率較接受普通肝移植術(shù)治療患者高[28]。⑤術(shù)后輔助治療及隨訪。筆者所在臨床中心對術(shù)后患者常規(guī)采用卡培他濱治療3 ～ 6個療程。在免疫抑制治療方面，采用糖皮質(zhì)激素快速撤離和低劑量抗排異反應(yīng)藥物的治療方案。

2 肝內(nèi)膽管癌

肝內(nèi)膽管癌是僅次于肝細(xì)胞癌的第二常見肝內(nèi)惡性腫瘤，發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年增高趨勢[29-31]。肝內(nèi)膽管癌患者接受R0切除術(shù)后的5年生存率約為25%[32]，中位無瘤生存期為12 ～ 36個月[33-34]，術(shù)后53% ～ 79%的患者會因腫瘤復(fù)發(fā)而死亡[35-36]，其中83%的復(fù)發(fā)患者為局部復(fù)發(fā)，且發(fā)生于術(shù)后2年內(nèi)[36]。影響肝內(nèi)膽管癌患者切除術(shù)后無瘤生存期的主要因素包括腫瘤大小、癌灶數(shù)、淋巴結(jié)受累情況和肝硬化狀況等[34， 37]。

肝內(nèi)膽管癌也曾一度因其患者接受肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率高、生存期短而被認(rèn)為是肝移植術(shù)治療的禁忌證之一[38-39]。然而，2014年發(fā)表的一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，8例肝硬化、但腫瘤直徑≤2 cm的早期肝內(nèi)膽管癌患者接受肝移植術(shù)治療后的5年生存率高達(dá)73%[40]。此后一項(xiàng)全球性的多中心隊(duì)列研究顯示，15例早期肝內(nèi)膽管癌患者接受肝移植術(shù)治療后的5年生存率為65%，而33例腫瘤直徑>2 cm或有多發(fā)癌灶的進(jìn)展期肝內(nèi)膽管癌患者接受肝移植術(shù)治療后的5年生存率為45%[41]。雖然有一家日本臨床中心聲稱，其對腫瘤直徑≤2 cm、單發(fā)癌灶、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期肝內(nèi)膽管癌患者進(jìn)行手術(shù)切除治療后，患者的5年生存率為100%，但對多中心數(shù)據(jù)的合并分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑≤2 cm、單發(fā)癌灶、無血管侵犯的早期肝內(nèi)膽管癌患者接受切除術(shù)治療后的2年生存率僅為60%，并不優(yōu)于上述肝移植術(shù)治療結(jié)果。這些研究提示，合并肝硬化的早期肝內(nèi)膽管癌患者接受肝移植術(shù)治療可能有益。

對無肝硬化的不能切除的早期肝內(nèi)膽管癌患者進(jìn)行肝移植術(shù)治療的研究較少，且多為個別臨床中心的單中心研究。Hong等[42]比較了新輔助治療聯(lián)合肝移植術(shù)和單純肝切除術(shù)治療肝內(nèi)和肝門部膽管癌患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單純肝切除術(shù)組相比，聯(lián)合治療組患者的術(shù)后5年生存率顯著更高。多因素分析還顯示，肝門部膽管癌、多發(fā)癌灶、神經(jīng)侵犯、未接受新輔助治療甚至接受過根治性切除術(shù)治療均為膽管癌患者不良預(yù)后的預(yù)測因素，而肝內(nèi)膽管癌即使腫瘤直徑>5 cm也不是其患者預(yù)后不良的預(yù)測因素[43]。近期，Lunsford等[44]完成了一項(xiàng)新輔助化療聯(lián)合肝移植術(shù)治療不能手術(shù)切除、但無肝外轉(zhuǎn)移和血管侵犯的局部進(jìn)展期肝內(nèi)膽管癌患者的前瞻性研究，其中新輔助化療采用以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案。研究結(jié)果顯示，6例接受新輔助化療和肝移植術(shù)治療的患者自被確診至接受肝移植術(shù)治療的中位等待時間為26個月，中位隨訪期為36個月，他們術(shù)后1、3和5年生存率分別為100%、83.3%和83.3%。3例患者術(shù)后復(fù)發(fā)，中位至復(fù)發(fā)時間為7.6個月，他們術(shù)后1、3和5年無瘤生存率均為50%。在患者術(shù)后并發(fā)癥方面，僅見1例經(jīng)非手術(shù)治療好轉(zhuǎn)的腸梗阻和1例接受透析治療的急性腎損傷。該研究雖納入的患者數(shù)少，但在一定程度上說明了新輔助治療聯(lián)合肝移植術(shù)對肝內(nèi)膽管癌患者的治療價值。筆者曾治療1例不可切除的局部晚期肝內(nèi)膽管癌患者，先采用腹腔鏡探查和病理學(xué)活組織檢查，然后采用卡培他濱聯(lián)合外放療的新輔助治療，最后進(jìn)行肝移植術(shù)治療，術(shù)后再采用卡培他濱輔助治療6個療程，患者術(shù)后2.5年時出現(xiàn)腹腔內(nèi)腹膜腫瘤復(fù)發(fā)，目前采用低劑量免疫抑制治療和抗腫瘤治療，腫瘤控制情況尚可，仍在隨訪中。

近年來，筆者等研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染即乙型肝炎病毒表面抗原陽性是除腫瘤大小、肝功能Child-Pugh分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之外影響肝內(nèi)膽管癌患者肝切除術(shù)后無瘤生存期的獨(dú)立預(yù)測因素，HBV感染患者肝切除術(shù)后的預(yù)后優(yōu)于非HBV感染患者[45]。既往研究表明，HBV感染是肝內(nèi)膽管癌發(fā)生的高危因素[3]。筆者等認(rèn)為，HBV相關(guān)肝內(nèi)膽管癌有別于肝細(xì)胞癌和普通肝內(nèi)膽管癌，其有自己的特征，包括患者年齡更輕、男性患者居多、常伴甲胎蛋白水平升高和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見等[46-47]，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是公認(rèn)的導(dǎo)致肝內(nèi)膽管癌患者肝切除術(shù)后預(yù)后差的主要因素。因此，筆者等[48]建議，在建立肝內(nèi)膽管癌患者肝移植術(shù)納入標(biāo)準(zhǔn)時應(yīng)充分考慮HBV感染這一因素，以使更多的患者能自肝移植術(shù)治療獲益。此觀點(diǎn)亦已得到國外研究者的初步認(rèn)可，他們還建議應(yīng)進(jìn)一步評估抗病毒治療對肝內(nèi)膽管癌患者肝移植術(shù)后預(yù)后的影響[49]，筆者所在臨床中心目前正在進(jìn)行此項(xiàng)工作。

3 結(jié)語

綜上所述，肝門部膽管癌目前已被增補(bǔ)為肝移植術(shù)治療的適應(yīng)證之一，但須有嚴(yán)格的患者篩選標(biāo)準(zhǔn)并予以規(guī)范的新輔助治療，以確保肝移植術(shù)療效優(yōu)于肝切除術(shù)。但對肝內(nèi)膽管癌是否可列為肝移植術(shù)治療的適應(yīng)證，目前仍存爭議，需進(jìn)行更多的臨床研究甚至前瞻性臨床研究來予以進(jìn)一步明確。筆者所在臨床中心一直在致力于膽管癌患者肝移植術(shù)、特別是HBV感染相關(guān)肝內(nèi)膽管癌患者肝移植術(shù)治療的臨床研究，希望通過包括其他臨床中心在內(nèi)的同仁們的共同努力，推進(jìn)膽管癌患者肝移植術(shù)治療在中國的不斷發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

[1] Rizvi S， Khan SA， Hallemeier CL， et al. Cholangiocarcinoma— evolving concepts and therapeutic strategies [J]. Nat Rev Clin Oncol， 2018， 15（2）： 95-111.

[2] Komuta M， Govaere O， Vandecaveye V， et al. Histological diversity in cholangiocellular carcinoma reflects the different cholangiocyte phenotypes [J]. Hepatology， 2012， 55（6）： 1876-1888.

[3] Razumilava N， Gores GJ. Cholangiocarcinoma [J]. Lancet， 2014， 383（9935）： 2168-2179.

[4] Woo SM， Lee WJ， Kim JH， et al. Gemcitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin as first-line chemotherapy for advanced biliary tract cancer： a retrospective cohort study[J]. Chemotherapy， 2013， 59（3）： 232-238.

[5] Valle J， Wasan H， Palmer DH， et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer [J]. N Engl J Med， 2010， 362（14）： 1273-1281.

[6] Rosen CB， Heimbach JK， Gores GJ. Liver transplantation for cholangiocarcinoma [J]. Transpl Int， 2010， 23（7）： 692-697.

[7] Ethun CG， Lopez-Aguiar AG， Anderson DJ， et al. Transplantation versus resection for hilar cholangiocarcinoma： an argument for shifting treatment paradigms for resectable disease [J]. Ann Surg， 2018， 267（5）： 797-805.

[8] Meyer CG， Penn I， James L. Liver transplantation for cholangiocarcinoma： results in 207 patients [J]. Transplantation， 2000， 69（8）： 1633-1637.

[9] Ringe B， Wittekind C， Bechstein WO， et al. The role of liver transplantation in hepatobiliary malignancy. A retrospective analysis of 95 patients with particular regard to tumor stage and recurrence [J]. Ann Surg， 1989， 209（1）： 88-98.

[10] Ghali P， Marotta PJ， Yoshida EM， et al. Liver transplantation for incidental cholangiocarcinoma： analysis of the Canadian experience [J]. Liver Transpl， 2005， 11（11）： 1412-1416.

[23] Croome KP， Rosen CB， Heimbach JK， et al. Is liver transplantation appropriate for patients with potentially resectable de novo hilar cholangiocarcinoma？ [J]. J Am Coll Surg， 2015， 221（1）： 130-139.

[24] Gu J， Bai J， Shi X， et al. Efficacy and safety of liver transplantation in patients with cholangiocarcinoma： a systematic review and meta-analysis [J]. Int J Cancer， 2012， 130（9）： 2155-2163.

[25] Heimbach JK， Gores GJ， Nagorney DM， et al. Liver transplantation for perihilar cholangiocarcinoma after aggressive neoadjuvant therapy： a new paradigm for liver and biliary malignancies？ [J]. Surgery， 2006， 140（3）： 331-334.

[26] Al Mahjoub A， Menahem B， Fohlen A， et al. Preoperative biliary drainage in patients with resectable perihilar cholangiocarcinoma： is percutaneous transhepatic biliary drainage safer and more effective than endoscopic biliary drainage？ A meta-analysis [J]. J Vasc Interv Radiol， 2017， 28（4）： 576-582.

[27] Sio TT， Martenson JA Jr， Haddock MG， et al. Outcome of transplant-fallout patients with unresectable cholangiocarcinoma [J]. Am J Clin Oncol， 2016， 39（3）： 271-275.

[28] Mantel HT， Rosen CB， Heimbach JK， et al. Vascular complications after orthotopic liver transplantation after neoadjuvant therapy for hilar cholangiocarcinoma [J]. Liver Transpl， 2007， 13（10）： 1372-1381.

[29] Yao KJ， Jabbour S， Parekh N， et al. Increasing mortality in the United States from cholangiocarcinoma： an analysis of the National Center for Health Statistics Database [J/OL]. BMC Gastroenterol， 2016， 16（1）： 117 [2019-07-06]. doi： 10.1186/ s12876-016-0527-z.

[30] Taylor-Robinson SD， Foster GR， Arora S， et al. Increase in primary liver cancer in the UK， 1979-94 [J]. Lancet， 1997， 350（9085）： 1142-1143.

[31] Kato I， Kuroishi T， Tominaga S. Descriptive epidemiology of subsites of cancers of the liver， biliary tract and pancreas in Japan [J]. Jpn J Clin Oncol， 1990， 20（3）： 232-237.

[32] Dindo D， Demartines N， Clavien PA. Classification of surgical complications： a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey [J]. Ann Surg， 2004， 240（2）： 205-213.

[33] Choi SB， Kim KS， Choi JY， et al. The prognosis and survival outcome of intrahepatic cholangiocarcinoma following surgical resection： association of lymph node metastasis and lymph node dissection with survival [J]. Ann Surg Oncol， 2009， 16（11）： 3048-3056.

[34] Endo I， Gonen M， Yopp AC， et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma： rising frequency， improved survival， and determinants of outcome after resection [J]. Ann Surg， 2008， 248（1）： 84-96.

[35] Wang Y， Li J， Xia Y， et al. Prognostic nomogram for intrahepatic cholangiocarcinoma after partial hepatectomy [J]. J Clin Oncol， 2013， 31（9）： 1188-1195.

[36] Doussot A， Gonen M， Wiggers JK， et al. Recurrence patterns and disease-free survival after resection of intrahepatic cholangiocarcinoma： preoperative and postoperative prognostic models [J]. J Am Coll Surg， 2016， 223（3）： 493-505.e2.

[37] Li YY， Li H， Lv P， et al. Prognostic value of cirrhosis for intrahepatic cholangiocarcinoma after surgical treatment [J]. J Gastrointest Surg， 2011， 15（4）： 608-613.

[38] Pascher A， Jonas S， Neuhaus P. Intrahepatic cholangiocarcinoma： indication for transplantation [J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg， 2003， 10（4）： 282-287.

[39] Robles R， Figueras J， Turrión VS， et al. Spanish experience in liver transplantation for hilar and peripheral cholangiocarcinoma [J]. Ann Surg， 2004， 239（2）： 265-271.

[40] Sapisochin G， Rodríguez de Lope C， Gastaca M， et al. “Very early” intrahepatic cholangiocarcinoma in cirrhotic patients： should liver transplantation be reconsidered in these patients？[J]. Am J Transplant， 2014， 14（3）： 660-667.

[41] Sapisochin G， Facciuto M， Rubbia-Brandt L， et al. Liver transplantation for “very early” intrahepatic cholangiocarcinoma： international retrospective study supporting a prospective assessment [J]. Hepatology， 2016， 64（4）： 1178-1188.

[42] Hong JC， Jones CM， Duffy JP， et al. Comparative analysis of resection and liver transplantation for intrahepatic and hilar cholangiocarcinoma： a 24-year experience in a single center[J]. Arch Surg， 2011， 146（6）： 683-689.

[43] Hong JC， Petrowsky H， Kaldas FM， et al. Predictive index for tumor recurrence after liver transplantation for locally advanced intrahepatic and hilar cholangiocarcinoma [J]. J Am Coll Surg， 2011， 212（4）： 514-520.

[44] Lunsford KE， Javle M， Heyne K， et al. Liver transplantation for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma treated with neoadjuvant therapy： a prospective case-series [J]. Lancet Gastroenterol Hepatol， 2018， 3（5）： 337-348.

[45] Jeong S， Cheng Q， Huang L， et al. Risk stratification system to predict recurrence of intrahepatic cholangiocarcinoma after hepatic resection [J/OL]. BMC Cancer， 2017， 17（1）： 464[2019-07-06]. doi： 10.1186/s12885-017-3464-5.

[46] Jeong S， Tong Y， Sha M， et al. Hepatitis B virus-associated intrahepatic cholangiocarcinoma： a malignancy of distinctive characteristics between hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma [J]. Oncotarget， 2017， 8（10）： 17292-17300.

[47] Iida H， Kaibori M， Tanaka S， et al. Low incidence of lymph node metastasis after resection of hepatitis virus-related intrahepatic cholangiocarcinoma [J]. World J Surg， 2017， 41（4）： 1082-1088.

[48] Gu J， Jeong S， Xia Q. Intrahepatic cholangiocarcinoma arising from HBV infection may be a highly selected population for liver transplantation [J]. Hepatology， 2017， 66（5）： 1703-1704.

[49] Gupta R， Gupta J. Strategies to improve survival of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma undergoing liver transplantation [J]. Hepatology， 2017， 65（5）： 1777-1778.