郝建民，盧濤，邱娟，張?chǎng)?，李春紅，孟憲英

1.開(kāi)封市婦幼保健院，河南 開(kāi)封 475000；2.開(kāi)封市婦幼保健院婦產(chǎn)科，河南 開(kāi)封 475000；3.開(kāi)封市中心醫(yī)院婦科，河南 開(kāi)封 475000；4.開(kāi)封市第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 開(kāi)封 475002

妊娠期高血壓疾病是指妊娠時(shí)間大于20周孕婦發(fā)生的高血壓疾病，患有該疾病產(chǎn)婦一般伴有尿蛋白、水腫，是妊娠期孕產(chǎn)婦臨床多發(fā)疾病和特有疾病。在妊娠結(jié)束后，妊娠期高血壓產(chǎn)婦通常血壓恢復(fù)正常，臨床癥狀消失[1]。研究表明，在妊娠期結(jié)束后有少數(shù)妊娠期高血壓孕婦的血壓沒(méi)有顯著改善，如不及時(shí)控制血壓任疾病自由發(fā)展，患者可能發(fā)生多種并發(fā)癥，這些并發(fā)癥包括：頭暈、心衰、腦血管意外、胎兒宮內(nèi)窘迫、昏迷、腎衰、抽搐、肺水腫與胎盤(pán)早剝等，嚴(yán)重威脅孕婦及胎兒的生命安全[2-3]。目前在對(duì)妊娠期糖尿病的治療中，常采用解痙、吸氧、抗癲癇、降壓、鎮(zhèn)靜及補(bǔ)充血容量等多種方法，并積極應(yīng)對(duì)各種并發(fā)癥。近年來(lái)在臨床治療妊娠期高血壓的過(guò)程中，拉貝洛爾與甲基多巴聯(lián)合用藥應(yīng)用廣泛，臨床也有較好的療效[4]，但是關(guān)于二種藥物聯(lián)用治療妊娠期高血壓的作用機(jī)制研究較少。因此，本研究選取在我院治療的156例妊娠期高血壓患者，評(píng)價(jià)拉貝洛爾與甲基多巴聯(lián)合用藥對(duì)患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、妊娠相關(guān)血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein,PAPPA)及相關(guān)血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 基本資料納入2017年11月至2018年10月在我院治療的156例妊娠期高血壓產(chǎn)婦，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法劃分為治療組(n=78)與對(duì)照組(n=78)。治療組患者年齡22～36歲，平均(28.65±2.66)歲，孕周25～41周，平均(34.25±4.76)周，平均動(dòng)脈壓(170.35±14.86)mmHg。分別有輕度患者25例(32.1%)、中度患者41例(52.6%)、重度患者12例(15.3%)。對(duì)照組患者年齡22～36歲，平均(28.48±2.19)歲，孕周26～42周，平均(28.65±2.65)周，平均動(dòng)脈壓(171.74±13.88)mmHg。分別有輕度患者27例(34.6%)、中度患者40例(51.3%)、重度患者11例(14.1%)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦均為初產(chǎn)婦；②孕婦在妊娠期沒(méi)有應(yīng)用其他與本研究無(wú)關(guān)的藥物；③孕婦均通過(guò)病理學(xué)檢查診斷為妊娠期高血壓??；④孕婦均為單胎妊娠。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①有慢性高血壓疾病、肝腎功能損害及嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病的孕婦；②對(duì)本研究藥物過(guò)敏的孕婦；③主動(dòng)退出本研究的孕婦。本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)同意，患者或家屬均簽署了知情同意書(shū)。

1.3 治療方式對(duì)照組患者應(yīng)用硫酸鎂注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020666，注射劑10mL :2.5g)治療，以100mL的5%葡萄糖溶液溶解5g硫酸鎂，靜滴，0.5h內(nèi)滴注完畢。接著以1000mL的5%葡萄糖溶液溶解20～25g硫酸鎂，以1.0～2.0g/h速度靜滴，治療1周。治療組患者應(yīng)用鹽酸拉貝洛爾注射液(江蘇迪賽諾制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32026121，注射劑10mL:50mg)聯(lián)合甲基多巴片(湖南爾康湘藥制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H43021077，片劑 0.25g)治療。治療組患者開(kāi)通2條靜脈通路，一側(cè)滴注硫酸鎂注射液，用法同對(duì)照組，用量酌情減少。另一側(cè)應(yīng)用拉貝洛爾治療，以250mL的5%葡萄糖溶液溶解50g拉貝洛爾，以0.1～0.3mg/min速度靜滴，甲基多巴片劑量250mg/次，23次/d，治療1周。滴注過(guò)程中觀察患者腱反射、血漿鎂離子濃度與呼吸次數(shù)，記錄患者生命體征。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)記錄并比較治療前后2組患者24h尿蛋白、心臟指數(shù)及外周阻力、平均動(dòng)脈壓、臍血流、VEGF及PAPPA指標(biāo)，記錄患者發(fā)生不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 24h尿蛋白與平均動(dòng)脈壓比較兩組患者基線平均動(dòng)脈壓和24h尿蛋白比較沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P＞0.05)。治療后，兩組患者平均動(dòng)脈壓和24h尿蛋白指標(biāo)均比治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。治療后，治療組患者平均動(dòng)脈壓比對(duì)照組顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較兩組患者基線臍血流、心臟指數(shù)及外周阻力等血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P＞0.05)。治療后，兩組心臟指數(shù)、患者臍血流及外周阻力指標(biāo)均比治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。治療后，治療組患者心臟指數(shù)與外周阻力指標(biāo)均比對(duì)照組顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 VEGF與PAPPA指標(biāo)比較兩組患者基線VEGF與PAPPA指標(biāo)比較沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P＞0.05)。治療后，兩組患者VEGF與PAPPA指標(biāo)均比治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)。治療后，治療組患者PAPPA指標(biāo)比對(duì)照組顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表1 兩組患者24h尿蛋白與平均動(dòng)脈壓比較(±s)

表1 兩組患者24h尿蛋白與平均動(dòng)脈壓比較(±s)

表2 兩組患者血液動(dòng)力學(xué)水平比較(±s)

表2 兩組患者血液動(dòng)力學(xué)水平比較(±s)

表3 兩組患者VEGF與PAPPA指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者VEGF與PAPPA指標(biāo)比較(±s)

2.4 不良反應(yīng)比較治療組有33(42.3%)例患者發(fā)生不良反應(yīng)，對(duì)照組有35(44.9%)例患者發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)主要包括：頭痛、發(fā)熱、腹瀉、惡心嘔吐、乏力與皮疹等，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.140，P=0.747)。

3 討論

妊娠高血壓疾病是一種產(chǎn)科常見(jiàn)疾病，該疾病致病機(jī)制復(fù)雜，目前沒(méi)有完全明確，有研究認(rèn)為胎盤(pán)氧化應(yīng)激反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)不良是導(dǎo)致患者發(fā)生血管內(nèi)皮損傷的重要機(jī)制，其他致病因素還有免疫適應(yīng)不良和遺傳因素。妊娠高血壓臨床癥狀主要表現(xiàn)為尿蛋白、高血壓及水腫等，重癥患者可能發(fā)生急性心衰、抽搐、腎衰及昏迷，該疾病多發(fā)于妊娠中晚期或產(chǎn)褥早期，是多發(fā)的產(chǎn)科疾病。妊娠高血壓患者發(fā)生心肺衰竭、腦出血等并發(fā)癥的重要原因是患者全身小動(dòng)脈發(fā)生嚴(yán)重痙攣[2,4]，因此，治療該疾病首先要控制患者血壓以降低并發(fā)癥發(fā)病率。研究表明，小動(dòng)脈痙攣長(zhǎng)期發(fā)作會(huì)增加患者血流外周阻力，損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管平滑肌發(fā)生痙攣，這是患者發(fā)生妊娠高血壓的重要機(jī)制[5]。目前，妊娠高血壓產(chǎn)婦主要進(jìn)行解痙、鎮(zhèn)痛與降壓等對(duì)癥治療，產(chǎn)后部分重度妊娠高血壓患者血壓未能恢復(fù)，因此，還需要采用全面、系統(tǒng)、科學(xué)的降壓方案并結(jié)合患者自身情況進(jìn)行干預(yù)治療[6]。

在機(jī)體內(nèi)PAPPA由胎盤(pán)X細(xì)胞及合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，并進(jìn)入母體與胎兒的血液循環(huán)，對(duì)于人體代謝和免疫系統(tǒng)起到重要作用。妊娠高血壓產(chǎn)婦會(huì)發(fā)生小動(dòng)脈痙攣，造成組織灌注變差，導(dǎo)致細(xì)胞缺血與缺氧，并促進(jìn)葉細(xì)胞迅速增殖。這一因素可能造成產(chǎn)婦胎盤(pán)發(fā)生氧化應(yīng)激，使機(jī)體大量釋放自由基，引起脂質(zhì)過(guò)氧化及炎癥因子過(guò)量釋放，最終造成血管內(nèi)皮損傷[7-8]。國(guó)內(nèi)外研究顯示，妊娠高血壓與VEGF密切相關(guān)，VEGF能夠促進(jìn)血管新生并提高血管通透性，調(diào)節(jié)子宮胎盤(pán)血流與生長(zhǎng)[9-10]。也有研究總結(jié)了妊娠高血壓患者存在的病理特征，這些特征包括血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、胎盤(pán)血管發(fā)育不良等。

在臨床妊娠用藥實(shí)踐中，甲基多巴有超過(guò)40年的歷史，其能夠降低患者腎素活性劑交感神經(jīng)興奮性達(dá)到控制患者血壓的目的，同時(shí)甲基多巴還有預(yù)防血栓形成和降低血液黏度的作用。拉內(nèi)洛爾是一種非選擇性的β腎上腺受體阻滯劑，能夠有效阻斷α1受體，能夠?qū)桓猩窠?jīng)的過(guò)度激活進(jìn)行顯著抑制，并降低心率，減輕心臟負(fù)荷。研究表明，拉貝洛爾與甲基多巴聯(lián)合用藥能夠顯著降低患者24h尿蛋白及中心動(dòng)脈壓，避免胎兒發(fā)生胎心異常。

本研究結(jié)果表明，拉貝洛爾與甲基多巴聯(lián)合使用能夠有效控制妊娠高血壓患者病情，改善血清VEGF與PAPPA水平，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。有研究表明，兩種藥物聯(lián)用能夠顯著減少心肌做功，降低心肌耗氧量，控制病情。甲基多巴可以激動(dòng)患者體內(nèi)α受體，抑制重要臟器交感神經(jīng)，減少外周血管阻力，抑制腎素活性，最終使患者血壓得到迅速降低。拉貝洛爾能夠與腎上腺素能受體結(jié)合，擴(kuò)張血管，抑制交感神經(jīng)興奮，釋放和合成兒茶酚胺，快速并持久地降低患者血壓，提高臍血流，不良反應(yīng)較少，且可以降低產(chǎn)婦子宮血管阻力[11]。

本研究表明，拉貝洛爾與甲基多巴聯(lián)用治療妊娠高血壓患者，療效好、不良反應(yīng)少、安全性高，可以明顯改善妊娠高血壓產(chǎn)婦的臨床預(yù)后。