劉賢彬　吳標(biāo)良

[專家介紹]吳標(biāo)良，教授、主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院留學(xué)歸國(guó)學(xué)者，博/碩士研究生導(dǎo)師，右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任。主要從事糖尿病及其各種急慢性并發(fā)癥的基礎(chǔ)及臨床研究?，F(xiàn)為中國(guó)中醫(yī)外治學(xué)會(huì)委員，廣西內(nèi)分泌學(xué)會(huì)、糖尿病學(xué)會(huì)、老年學(xué)會(huì)、骨質(zhì)疏松學(xué)會(huì)委員，百色市內(nèi)分泌學(xué)會(huì)副主任委員。共發(fā)表科研論文30余篇，其中中文核心10余篇，SCI收錄3篇。主持國(guó)家自然科學(xué)基金2項(xiàng)、廣西自然科學(xué)基金2項(xiàng)，主持、參與其他國(guó)家級(jí)、省部級(jí)、市廳級(jí)研究課題近10項(xiàng)，主編、參編教材/專著3部。曾獲廣西科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、百色市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)等多項(xiàng)科研獎(jiǎng)勵(lì)。

【摘要】 糖尿病足是糖尿病中嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，是糖尿病非外傷性截肢的主要病因，是導(dǎo)致患者殘疾、死亡的主要原因之一。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、相關(guān)細(xì)胞生長(zhǎng)因子減少、血管病變及神經(jīng)結(jié)構(gòu)功能損傷。該文對(duì)血糖控制與糖尿病足有關(guān)系的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病足;血糖控制;炎癥;細(xì)胞生長(zhǎng)因子;血管病變;神經(jīng)病變

中圖分類號(hào)：R587.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.11.001

Research progress on the relationship between blood glucose control and diabetic foot

LIU Xianbin1，2，WU Biaoliang

（1.Department of Endocrinology of Affiliated Hospital，2.Graduate School，Youjiang Medical University for Nationalities，Baise 533000，China）

【Abstract】 Diabetic foot is a severe chronic complication of diabetes，main cause of non-traumatic amputation of diabetic limbs，and one of the main causes of disability and death.Long-term hyperglycemia can lead to inflammation，reduction in growth factor，vasculopathy and neurological structural and functional impairment.This article reviews the research status of the relationship between blood sugar control and diabetic foot.

【Key words】 diabetic foot;blood glucose control;inflammation;cell growth factor;vasculopathy;neuropathy

近年來(lái)隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，生活方式改變，我國(guó)糖尿病患病率逐年上升，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)流行病學(xué)研究結(jié)果指出，我國(guó)糖尿病患病率已達(dá)10.4%[1]。而糖尿病患者發(fā)生足部潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25%[2]。糖尿病足定義為下肢神經(jīng)功能異常和血管病變相關(guān)的足潰瘍、感染和（或）深部組織損傷。糖尿病足患者5年死亡率是無(wú)糖尿病足患者的2.5倍[3]。其是糖尿病中嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，也是糖尿病非外傷性截肢的主要病因，是導(dǎo)致患者殘疾、死亡的主要原因之一。高血糖是影響糖尿病足發(fā)生發(fā)展的最重要因素，長(zhǎng)時(shí)間的高血糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體新陳代謝紊亂，組織器官及細(xì)胞脫水，機(jī)體免疫功能降低等[4]。糖尿病足治療周期長(zhǎng)、愈合困難與潰瘍創(chuàng)面局部高糖蓄積密不可分。有報(bào)告指出，良好血糖控制可延緩糖尿病足進(jìn)展，并使患者截肢風(fēng)險(xiǎn)降低36%[5]。因此本文將對(duì)血糖控制在糖尿病足發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行闡述。

1 血糖與炎癥

炎癥是影響糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合的重要機(jī)制之一，炎癥細(xì)胞和炎癥因子對(duì)糖尿病足傷口愈合起著重要作用[6]。有研究表示，糖尿病足患者在皮膚未損傷時(shí)即存在了內(nèi)源性損害[7]，推測(cè)與早期炎癥反應(yīng)及炎癥因子水平變化密切相關(guān)。慢性炎癥反應(yīng)可通過(guò)改變足部表皮微環(huán)境，抑制糖尿病足患者傷口的愈合[8]。同時(shí)慢性炎癥反應(yīng)也可通過(guò)促進(jìn)高血糖反應(yīng)、抑制機(jī)體對(duì)血糖的利用及增加胰島素抵抗等機(jī)制參與糖尿病足的病變[9]。持續(xù)的高血糖狀態(tài)將會(huì)影響患者的機(jī)體免疫，包括免疫系統(tǒng)失衡及免疫功能降低，表現(xiàn)為體內(nèi)單核細(xì)胞數(shù)量減少、T淋巴細(xì)胞亞群的比例和數(shù)量發(fā)生改變、吞噬細(xì)胞的吞噬結(jié)合能力下降，并促進(jìn)炎癥因子的分泌及釋放，加重糖尿病足潰瘍組織及細(xì)胞損害[10]。慢性炎癥因子如白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、IL-8、IL-18、腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等均參與了高血糖的發(fā)生發(fā)展[11]。IL是由單核-巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分泌的一類炎癥相關(guān)細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)中起著重要作用。隨著炎癥因子的水平持續(xù)升高，IL可在糖尿病足潰瘍處聚集，引起成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致慢性難愈合傷口[12]。Weigelt等[13]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病足患者中IL-6、IL-8、IL-18等炎癥因子水平升高，而正常T淋巴細(xì)胞表達(dá)及分泌的活性調(diào)節(jié)蛋白水平降低。IL-6由體內(nèi)多種細(xì)胞合成，參與調(diào)控機(jī)體免疫反應(yīng)，在炎癥反應(yīng)中的功能包括對(duì)體內(nèi)相關(guān)細(xì)胞的促炎效應(yīng)、釋放急性反應(yīng)蛋白[14]，以及誘導(dǎo)多種炎癥因子的釋放。IL-6作為炎癥因子在高血糖條件下的分泌，可以促進(jìn)皮質(zhì)激素的生成，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性、促進(jìn)角質(zhì)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)。高水平的IL-6與足部潰瘍的愈合情況密切相關(guān)[15]。同時(shí)IL-6通過(guò)增加體內(nèi)血管緊張素原的合成，誘導(dǎo)如TNF-α等炎癥因子釋放，從而進(jìn)一步激活炎癥細(xì)胞釋放IL-6，最終形成正反饋循環(huán)[16]。IL-8是一種擁有趨化作用的炎癥因子[17]，在體內(nèi)主要由中性粒細(xì)胞分泌釋放。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可促進(jìn)IL-8的分泌，激活嗜中性粒細(xì)胞，并和位于中性粒細(xì)胞表面的IL-8受體結(jié)合，致使中性粒細(xì)胞活化及趨化，引起IL-8、IL-1、TNF-α等炎癥因子進(jìn)一步分泌，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。同時(shí)高活性的中性粒細(xì)胞可釋放溶酶體酶致使血管損傷，引起糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的進(jìn)一步進(jìn)展。IL-18屬I(mǎi)L-1家族，其可由多種組織細(xì)胞產(chǎn)生，在炎癥以及免疫反應(yīng)中發(fā)揮十分重要的作用，可延緩葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、降低胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的作用及誘導(dǎo)其他炎癥因子釋放，如TNF-α、IL-6以及IL-8等的生成[18]。有研究指出[19]，體內(nèi)高血糖環(huán)境可影響IL-18濃度，而IL-18則是加重胰島素抵抗的危險(xiǎn)因素。綜上，長(zhǎng)期慢性高血糖狀態(tài)可加劇相關(guān)炎癥反應(yīng)，使炎癥因子過(guò)量生成，阻礙糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的愈合。因此，良好的血糖控制可調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥因子，抑制炎癥因子的過(guò)度釋放，同時(shí)炎癥因子亦可作為臨床預(yù)測(cè)及監(jiān)測(cè)糖尿病足進(jìn)展的重要指標(biāo)。

2 血糖與細(xì)胞生長(zhǎng)因子

糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的愈合可大致分為四期：急性炎癥反應(yīng)期、細(xì)胞增殖分化期、局部潰瘍瘢痕形成期、表皮及組織再生期，各個(gè)過(guò)程均不同程度地受細(xì)胞生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)。糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合困難，治療周期長(zhǎng)與其表面細(xì)胞生長(zhǎng)因子的降低也有著密切關(guān)聯(lián)。其中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Fibroblast Growth Factor，F(xiàn)GF）及表皮生長(zhǎng)因子（Epidermal Growth Factor，EGF）的減少尤為重要。FGF在體內(nèi)主要由成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等分泌，可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化，加速潰瘍創(chuàng)面神經(jīng)血管的生成速度，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育和創(chuàng)面組織再生，對(duì)傷口修復(fù)過(guò)程有著十分重要的意義。同時(shí)FGF和體內(nèi)晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）具有共同受體作用位點(diǎn)。因此FGF可與AGEs競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合受體，抑制AGEs在受體上的積累，減少AGEs對(duì)潰瘍創(chuàng)面的病理?yè)p害，促進(jìn)糖尿病足創(chuàng)面愈合。FGF是多基因家族，目前為止發(fā)現(xiàn)FGF家族共有24個(gè)成員和4個(gè)FGF受體。最新研究發(fā)現(xiàn)FGF-21與糖尿病高血糖之間聯(lián)系密切。FGF-21是一種具有內(nèi)分泌調(diào)控能力的因子，主要在肝臟中表達(dá)，可參與調(diào)節(jié)組織細(xì)胞糖代謝，發(fā)揮胰島素相似的作用，并能增強(qiáng)人體對(duì)胰島素敏感度，在一定程度上改善機(jī)體胰島素抵抗。因其對(duì)正常血糖水平?jīng)]有影響，所以可以避免低血糖的發(fā)生[20]。國(guó)外有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)糖尿病小鼠持續(xù)輸注FGF-21可改善其高血糖狀況，并增加血漿胰島素濃度，有利于血糖控制[21]。 EGF是人體內(nèi)的一種活性物質(zhì)，是由53個(gè)氨基組成的活性多肽，主要在胰腺中合成。EGF及其受體對(duì)各種細(xì)胞均有促增殖分裂的作用，包括誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖、促進(jìn)周圍神經(jīng)生長(zhǎng)發(fā)育等[22]，參與了糖尿病足潰瘍創(chuàng)面愈合。而隨著糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的修復(fù)，潰瘍處EGF受體數(shù)量可急劇增加，EGF受體在結(jié)合EGF后，可對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因產(chǎn)生效應(yīng)，控制細(xì)胞的糖酵解過(guò)程，促使糖尿病足潰瘍創(chuàng)面再上皮化[23]，提高創(chuàng)面的愈合程度。由于糖尿病足難治性潰瘍創(chuàng)面中EGF及其受體顯著減少，致使其表面肉芽組織形成困難，結(jié)構(gòu)功能較差，并延緩再上皮化速度。EGF作為一種促分泌素，可刺激胰島素釋放，增加血漿胰島素水平降低血糖，而高血糖則增加血EGF水平[24]。因此，良好血糖控制可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)因子生成，促使糖尿病足創(chuàng)面神經(jīng)血管生成和上皮再生，形成良性循環(huán)，最終改善糖尿病足難治性潰瘍創(chuàng)面局部循環(huán)和營(yíng)養(yǎng)狀況，縮短愈合時(shí)間，有利于糖尿病足的治療。

3 血糖與血管病變

血管病變作為糖尿病足進(jìn)展過(guò)程中的關(guān)鍵因素，有多種機(jī)制參與其中，其基本生理和病理改變?yōu)檠鼙谥饾u增厚，腔道進(jìn)行性狹窄，導(dǎo)致糖尿病足創(chuàng)面組織的供血不足及代謝紊亂[25]。其中血管內(nèi)皮損傷為血管病變的基礎(chǔ)，可導(dǎo)致患者血液流變學(xué)改變，影響氧氣的輸送及液體濾過(guò)。損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞可釋放sEs、APC和ESM-1入血，其水平濃度的升高，可作為評(píng)估血管內(nèi)皮組織結(jié)構(gòu)完整度和受損情況的指標(biāo)。血管病變及血管內(nèi)皮損傷與體內(nèi)長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)及代謝紊亂有密切關(guān)聯(lián)[26]。局部高血糖及其產(chǎn)物堆積、氧化應(yīng)激狀態(tài)、染色體重置等是血管內(nèi)皮損傷的重要機(jī)制，可引起并加重內(nèi)皮組織結(jié)構(gòu)功能障礙。其引起的皮膚大血管[27]及微血管[28]功能受損是導(dǎo)致糖尿病足患者潰瘍創(chuàng)面延遲愈合的關(guān)鍵因素。研究表明，因糖尿病足潰瘍創(chuàng)面糖含量的提升，使非酶促糖基化反應(yīng)顯著上升，最終可致潰瘍創(chuàng)面大量累積AGEs，并將進(jìn)一步導(dǎo)致血管損傷，影響血管結(jié)構(gòu)功能蛋白的生成及功能，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及活性，對(duì)創(chuàng)面局部微循環(huán)產(chǎn)生影響，延緩糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的愈合[29]。有研究指出，體內(nèi)長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可通過(guò)激活氧化應(yīng)激通路損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加劇造成血管損傷，延緩糖尿病足創(chuàng)面愈合[30]。Costantino等[31]研究表明，體內(nèi)高血糖狀態(tài)可能對(duì)染色質(zhì)重塑有影響，可造成有關(guān)轉(zhuǎn)錄基因啟動(dòng)子的甲基化減少，使其持續(xù)過(guò)表達(dá)，進(jìn)而加劇局部氧化應(yīng)激反應(yīng)，致使內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)并造成血管結(jié)構(gòu)功能障礙。另有研究指出，體內(nèi)高血糖環(huán)境可致血管生成能力顯著下降，影響糖尿病足創(chuàng)面愈合[32]。因此，良好血糖控制將有助于改善內(nèi)皮功能，促進(jìn)糖尿病血管功能的恢復(fù)，減輕糖尿病患者的動(dòng)脈硬化程度，改善血流，延緩糖尿病足血管進(jìn)展，有利于糖尿病足潰瘍的修復(fù)愈合。同時(shí)因sEs、APC和ESM-1可間接評(píng)估血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，完善血清學(xué)指標(biāo)在臨床上的運(yùn)用，將有助于血管病變的發(fā)現(xiàn)及治療。

4 血糖與神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病主要并發(fā)癥之一，同時(shí)也是糖尿病足發(fā)生發(fā)展的重要因素，與糖尿病足的發(fā)病率和死亡率顯著相關(guān)。根據(jù)OBrien等[33]提出的糖尿病傷口分類系統(tǒng)，合并DPN的糖尿病足患者的截肢風(fēng)險(xiǎn)可增加至1.7倍。DPN主要是周圍神經(jīng)的遠(yuǎn)端至近端進(jìn)行性退化，并導(dǎo)致患者疼痛、感覺(jué)減退及最終喪失感覺(jué)，神經(jīng)在組織穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，可以協(xié)調(diào)復(fù)雜的修復(fù)以及調(diào)控患病足部的破壞性進(jìn)程。Nisar等[34]指出DPN的發(fā)生與HbA1c水平和糖尿病的持續(xù)時(shí)間顯著相關(guān)，長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生各種生理病理變化。致使周圍神經(jīng)喪失良好的再生環(huán)境[35]，最終對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生損傷，累及患者的身體各個(gè)部位[36～37]。這種神經(jīng)損傷可累及全身周圍神經(jīng)系統(tǒng)任何部位，其發(fā)生的病因是多因素的，包括多元醇途徑的上調(diào)，神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)缺氧，以及周圍神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)干所需的營(yíng)養(yǎng)因子受損等。體內(nèi)長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)下，果糖和山梨醇含量增加，肌醇含量減少，其所致的鈉水潴留和ATP酶活性降低，可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞變性及壞死。同時(shí)持續(xù)高血糖可致血管基底膜Ⅳ型膠原蛋白降解、周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞足突水通道蛋白減少、分布異常，星形膠質(zhì)細(xì)胞足突與血管基底膜分離，膠質(zhì)血管受損，使神經(jīng)血管功能失調(diào)，進(jìn)一步加重神經(jīng)損傷[38]。國(guó)外有研究證實(shí)，在兩組糖尿病小鼠模型中，血糖控制良好的糖尿病小鼠的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度較血糖控制差的糖尿病小鼠明顯改善[39]。早期良好血糖控制對(duì)神經(jīng)具有保護(hù)作用，是延緩、預(yù)防DPN發(fā)生以及進(jìn)展的重要舉措[40]。因此，良好血糖控制作為DPN治療的基礎(chǔ)將有助于周圍神經(jīng)感覺(jué)及傳導(dǎo)功能的恢復(fù)，防止病情進(jìn)一步進(jìn)展，促進(jìn)糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的愈合。

5 小結(jié)與展望

糖尿病足發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其臨床治療困難重重，體內(nèi)高血糖水平是其發(fā)病基礎(chǔ)，長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、相關(guān)生長(zhǎng)因子減少、血管病變及神經(jīng)結(jié)構(gòu)功能損傷，進(jìn)一步提升血糖控制難度。因此，早期良好血糖控制，正常平穩(wěn)的血糖環(huán)境對(duì)于潰瘍創(chuàng)面的替換和修復(fù)至關(guān)重要，對(duì)糖尿病足的治療意義重大。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2019-07-03 修回日期：2019-08-16）

（編輯：潘明志）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81660797）;廣西自然科學(xué)基金（2018GXNSFAA281124）

作者簡(jiǎn)介：劉賢彬，男，住院醫(yī)師，在讀碩士研究生，研究方向：內(nèi)分泌與代謝疾病。E-mail：412385209@qq.com

通信作者：吳標(biāo)良。E-mail：mucun889@163.com

[本文引用格式]劉賢彬，吳標(biāo)良.血糖控制與糖尿病足關(guān)系的研究進(jìn)展[J].右江醫(yī)學(xué)，2019，47（11）：801-805.