周麗紅 孫亞萍 劉進(jìn)

(1 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，杭州 310000；2 杭州市紅十字會醫(yī)院，杭州 310000)

泛耐藥肺炎克雷伯菌(pan drug-resistantKlebsiella pneumoniae, PDR-KP)是指對常用抗菌藥物幾乎全部耐藥，僅對多黏菌素和/或替加環(huán)素敏感的肺炎克雷伯菌，其引起的顱內(nèi)感染雖然少見，但是治療棘手，病死率極高。本文回顧了2015年1月—2018年6月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房中，泛耐藥肺炎克雷伯菌顱內(nèi)感染的臨床資料，總結(jié)治療經(jīng)驗，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取神經(jīng)外科術(shù)后的成年患者(年齡＞18歲)，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科學(xué)分會[1]制定的顱內(nèi)感染確診標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦脊液培養(yǎng)多種微生物陽性；(2)考慮泛耐藥肺炎克雷伯菌定植或污染；(3)孕婦或者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的惡性腫瘤。如果患者無臨床癥狀，腦脊液生化及常規(guī)正常，僅腦脊液培養(yǎng)陽性，則考慮細(xì)菌定植或污染。本研究共納入34例PDR-KP顱內(nèi)感染病例，按照治療方案是否使用多黏菌素分為兩組，其中治療組21例，對照組13例。多黏菌素B使用方法為45萬單位，靜脈注射，每12h一次；同時每日鞘內(nèi)注射5萬單位。

1.2 數(shù)據(jù)收集

采用回顧性病例調(diào)查方法，收集兩組患者的臨床資料，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、其他合并癥、顱腦手術(shù)方式、術(shù)后引流管情況，并記錄顱內(nèi)感染前后腦脊液常規(guī)和生化指標(biāo)、腎功能指標(biāo)、抗菌藥物使用情況、臨床轉(zhuǎn)歸及腦脊液細(xì)菌清除情況。

1.3 細(xì)菌鑒定及藥敏試驗方法

采用法國生物梅里埃VITEK 2 Compact全自動微生物分析系統(tǒng)進(jìn)行菌株鑒定及藥敏試驗。參照美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(CLSI)標(biāo)準(zhǔn)M100-S25進(jìn)行藥敏結(jié)果解釋。多黏菌素藥敏標(biāo)準(zhǔn)參照美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 抗菌藥物

注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(舒普深)：規(guī)格1.0g(頭孢哌酮0.5g與舒巴坦0.5g)，輝瑞制藥有限公司，每6h給藥2.0g，靜脈滴注。利奈唑胺注射液(斯沃)：600mg/瓶，F(xiàn)resenius Kabi Norge AS，每12h給藥600mg，靜脈滴注。注射用美羅培南：按C17H25N3O5S計0.5g/支(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司)，每8h給藥2.0g，靜脈滴注，時間約2～3h。注射用替加環(huán)素(泰閣)：50mg/支，Pathe Italia S.P.A，每12h給藥100mg，靜脈滴注，時間約30～60min。注射用鹽酸萬古霉素(穩(wěn)可信)：500mg/瓶，VIANEX S.A.(PLANT C)，每12h給藥1.0g，靜脈滴注，時間＞60min。

1.5 統(tǒng)計分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布的數(shù)值采用(±s)表示，非正態(tài)分布的數(shù)值采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示。正態(tài)分布的連續(xù)變量組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗。分類變量采用Fisher's確切概率法，P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線情況

2.1.1 兩組患者基礎(chǔ)情況

兩組數(shù)據(jù)在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、手術(shù)方式、術(shù)后腦脊液引流等方面無統(tǒng)計學(xué)差異，詳見表1，數(shù)據(jù)有可比性。

2.1.2 細(xì)菌藥敏結(jié)果

表1 兩組患者基礎(chǔ)情況比較Tab.1 Baseline characteristics of patients enrolled in the study

XDR-KP的藥敏試驗結(jié)果如下：34例菌株對碳青霉烯類(亞胺培南和美羅培南)、頭孢類(頭孢唑林、頭孢曲松、頭孢西丁)、阿米卡星、哌拉西林/三唑巴坦均耐藥；2例菌株對替加環(huán)素中度敏感，32例菌株對替加環(huán)素耐藥；34例菌株對多黏菌素均敏感。

2.1.3 兩組患者抗生素治療情況

在經(jīng)驗性治療中，常用方案選擇見表2。兩組顱內(nèi)感染明確前經(jīng)驗性抗生素使用無統(tǒng)計學(xué)差異。

腦脊液培養(yǎng)陽性后，治療組采用多黏菌素+美羅培南+替加環(huán)素的有10例，占47.62%；多黏菌素+美羅培南的有6例，占28.57%，多黏菌素+美羅培南+阿米卡星的有1例，占4.76%，多黏菌素+替加環(huán)素的有1例，占4.76%，多黏菌素+舒普深的有1例，占4.76%，多黏菌素+頭孢他啶/阿維巴坦的有1例，占4.76%。

對照組采用美羅培南+替加環(huán)素的有4例，占30.77%；單用美羅培南的有7例，占53.85%；美羅培南+阿米卡星的有2例，占15.38%。

2.2 腦脊液指標(biāo)恢復(fù)情況

腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性前，兩組數(shù)據(jù)的腦脊液細(xì)胞數(shù)、葡萄糖、氯化物、腺苷脫氨酶、蛋白含量無統(tǒng)計學(xué)差異，詳見表3。多黏菌素治療48h以后能顯著改善腦脊液指標(biāo)，見表4，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 兩組患者臨床轉(zhuǎn)歸

治療組腦脊液細(xì)菌清除人數(shù)1 0 人，清除率47.62%；對照組細(xì)菌清除1人，清除率7.69%，P=0.024，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，多黏菌素可以提高腦脊液細(xì)菌清除率。

多黏菌素治療后能降低7d死亡率，延長生存時間，詳見表5。

表2 兩組患者經(jīng)驗性抗生素使用情況比較Tab.2 The initially applied empirical antimicrobial therapies

表3 兩組患者多黏菌素治療前各項指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of cerebrospinal fluid indicators before polymyxin treatment

表4 多黏菌素治療前后腦脊液指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of CSF indexes before and after polymyxin treatment

表5 兩組患者死亡率比較Tab.5 Patient mortality between two groups

2.4 藥物安全性分析

監(jiān)測治療組多黏菌素使用前后腎功能肌酐變化，使用前(55.65±20.01)μmol/L，使用48h后為(57.55±40.88)μmol/L，P=0.764，腎功能無受損。

3 討論

肺炎克雷伯菌屬于條件性致病菌，在重癥監(jiān)護(hù)病房的檢出率遠(yuǎn)高于普通病房，且近年來，肺炎克雷伯菌獲得性耐藥問題日益突出，特別是對碳青霉烯類抗生素產(chǎn)生耐藥。本研究中，腦脊液分離到的肺炎克雷伯菌對常用抗生素均耐藥，僅2例對替加環(huán)素中度敏感，屬于泛耐藥革蘭陰性菌，菌株耐藥性極強，治療棘手，預(yù)后差。

雖然目前肺炎克雷伯菌對碳青霉烯的耐藥率持續(xù)上升[2]，但是作為初始經(jīng)驗性治療，碳青霉烯類藥物仍然是免疫力低下或者長期住院患者的一線治療藥物，且美國感染性疾病學(xué)會推薦美羅培南為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的重要藥物[3]，但需滿足大劑量(如美羅培南2g q8h)給藥和延長靜脈滴注時間至2～3h。在多重耐藥肺炎克雷伯菌的治療上，碳青霉烯聯(lián)合其他抗菌藥物的療效優(yōu)于單用碳青霉烯[4]，如碳青霉烯類藥物聯(lián)合替加環(huán)素、磷霉素或者兩種碳青霉烯類藥物聯(lián)合，動物試驗結(jié)果表明對難治性碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌(CRKP)感染具有較好療效。目前，我院臨床上多采用美羅培南/亞胺培南聯(lián)合利奈唑胺/萬古霉素/替加環(huán)素/舒普深作為初始經(jīng)驗性治療。

在本研究中，腦脊液感染的PDR-KP菌株對多黏菌素的敏感性達(dá)到100%，因此多黏菌素可作為治療PDR-KP的一種選擇，其作為一種老藥在治療重癥感染領(lǐng)域得到重新使用。以往研究發(fā)現(xiàn)，單獨使用多黏菌素治療CRKP療效較差(14%)[5]，多黏菌素單藥治療滿24h后不再具有殺菌效應(yīng)[6]，若聯(lián)合其他藥物使用療效可明顯增強(73%)[5,7]，并且可降低死亡率[8]。吳正海等[9]研究顯示，以多黏菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，既對CRKP產(chǎn)生一定的抑菌效果，又可以降低用藥劑量，甚至可以預(yù)防耐多黏菌素革蘭陰性菌的產(chǎn)生。故本研究中腦脊液培養(yǎng)證實泛耐藥肺炎克雷伯菌感染后，治療組選擇多黏菌素聯(lián)合其他藥物治療。

在本研究中，多黏菌素選擇與美羅培南、替加環(huán)素、萬古霉素或氨基糖苷藥物聯(lián)合。其中，治療組多黏菌素B平均使用天數(shù)為8.10d，治療組7d死亡率為23.81%，對照組61.54%(P＜0.05)，為后續(xù)的治療贏得寶貴時間。但是兩組之間28d存活率相比無明顯差異，這與Kuriyama等[10]的研究結(jié)果一致，可能原因在于多黏菌素B＜15000U/(kg·d)對于治療革蘭陰性菌感染的危重患者劑量略顯不足[11]。本研究中，多黏菌素使用劑量均為每12h450000U靜脈滴注，對于體重＞70kg的重癥患者，仍可能導(dǎo)致治療失敗。故在給藥劑量的選擇上需要根據(jù)實際體重計算，而不是參考腎功能指標(biāo)。

在本研究中，多黏菌素B在靜脈給藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合每日一次腦室/鞘內(nèi)注射給藥，原因在于單純靜脈注射給藥時，藥物難以穿透血腦屏障，腦脊液中藥物濃度僅為血液中的5%～10%[12]，不能達(dá)到臨床有效濃度[13]，直接鞘內(nèi)/腦室內(nèi)注射可以彌補這一缺陷。Falagas等[14]發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)或者鞘內(nèi)注射多黏菌素，對革蘭陰性菌的患者均有效，其藥物毒性在停藥后均可逆轉(zhuǎn)。Macedo等[15]研究了廣泛耐藥肺炎克雷伯菌引起的腦膜炎，經(jīng)多黏菌素B注射后好轉(zhuǎn)，并且無藥物所致的神經(jīng)毒性及腎毒性出現(xiàn)。因此，以上研究結(jié)果均表明，腦室/鞘內(nèi)注射多黏菌素B用于治療PDR革蘭陰性菌感染安全有效。

多黏菌素是治療細(xì)菌對其他抗生素耐藥后的最后一道防線，具有潛在的腎毒性、神經(jīng)毒性和神經(jīng)肌肉阻滯，最新研究顯示，腎功能不全的患者使用多黏菌素，無需調(diào)整藥物劑量[16]。另有研究顯示，多黏菌素每日一次給藥，或者每12h一次給藥，與是否發(fā)生急性腎功能損傷無直接相關(guān)性[17]。本研究治療組亦未出現(xiàn)急性腎損傷病例[18]。

據(jù)我們所知，在多重耐藥菌導(dǎo)致顱內(nèi)感染領(lǐng)域，對于多黏菌素治療XDR-KP大多是零星報道或者個案分析，雖然本研究的樣本數(shù)量很小，但是已是迄今為止規(guī)模最大的臨床回顧性分析。本研究還存在以下的局限性，(1)研究對象均為重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)患者，基礎(chǔ)疾病較多，存在影響預(yù)后的干擾因素。(2)多黏菌素存在神經(jīng)毒性，本研究中沒有對意識變化進(jìn)行回顧分析；(3)目前對多黏菌素的抗菌活性、藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)、最佳劑量和治療療程等特點的研究仍不夠全面。

綜上所述，多黏菌素B聯(lián)合其他藥物用于治療泛耐藥肺炎克雷伯菌顱內(nèi)感染能提高細(xì)菌清除率，延長存活時間、且不良反應(yīng)可控，但不能改善28d臨床轉(zhuǎn)歸，可根據(jù)臨床具體情況選擇用藥。