居艷娟 李榮平 郭迪斌

[摘要] 目的 研究白芍總苷膠囊的佐治效果及對甲氨蝶呤、來氟米特聯(lián)合治療的類風濕關節(jié)炎患者的肝功能保護作用。 方法 選擇2018年8～11月來我院就診的120例類風濕關節(jié)炎患者作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，各60例。對照組采用甲氨蝶呤、來氟米特聯(lián)合治療，觀察組在對照組治療方法的基礎上加用白芍總苷膠囊治療。治療24周后，觀察比較兩組治療前后超敏C反應蛋白、類風濕因子和DAS28評分結果，肝功能異常發(fā)生率和治療后總有效率。 結果 觀察組治療后肝功能異常發(fā)生率10.00%、超敏C反應蛋白（6.12±1.66）mg/L、類風濕因子（101.82±2.36）U/mL、DAS28評分（2.18±0.71）分;對照組肝功能異常發(fā)生率36.67%、超敏C反應蛋白（9.65±2.07）mg/L、類風濕因子（145.74±2.69）U/mL、DAS28評分（3.98±0.84）分，觀察組各項評價指標明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 白芍總苷膠囊可以降低甲氨蝶呤、來氟米特聯(lián)合治療類風濕關節(jié)炎患者時肝功能異常的發(fā)生率，并有輔助治療的作用，能提高治療后的總有效率，值得臨床廣泛使用。

[關鍵詞] 白芍總苷膠囊;甲氨蝶呤;來氟米特;類風濕關節(jié)炎;肝功能

[中圖分類號] R593.22 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）30-0034-04

Study on the protective effect and therapeutic effect of total glucosides of paeony on liver function in rheumatoid arthritis

JU Yanjuan LI Rongping GUO Dibin ? FENG Xueqin

Department of Rheumatology and Immunology， the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College in Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

[Abstract] Objective To study the curative effect of total glucosides of paeony and its protective effect on liver function on rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate and leflunomide. Methods 120 patients with rheumatoid arthritis admitted to our hospital from August to November 2018 were selected as subjects. They were randomly divided into control group and observation group， with 60 patients in each group. The control group was treated with methotrexate and leflunomide. The observation group was treated with total glucosides of paeony based on the treatment of the control group. After 24 weeks of treatment， the results of high-sensitivity C-reactive protein， rheumatoid factor and DAS28 scores， the incidence of liver dysfunction and the total effective rate after treatment were observed and compared between the two groups. Results The rate of liver function abnormalities（10.00%）， high-sensitivity C-reactive protein （6.12±1.66）mg/L， rheumatoid factor （101.82±2.36）U/mL， and DAS28 score （2.18±0.71） in the observation group. The rate of liver function abnormalities（36.67%）， high-sensitivity C-reactive protein （9.65±2.07）mg/L， rheumatoid factor （145.74±2.69）U/mL， and DAS28 score （3.98±0.84） in the control group. The evaluation indexes of the observation group were significantly lower than those of the control group （P<0.05）. Conclusion Baizhi total glycoside capsule can reduce the incidence of liver dysfunction in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate and leflunomide， and has the effect of adjuvant therapy， which can improve the total effective rate after treatment and is widely used clinically.

[Key words] Total glucosides of paeony; Methotrexate; Leflunomide; Rheumatoid arthritis; Liver function

類風濕關節(jié)炎是臨床常見的以慢性、炎性滑膜炎為主的自身免疫性疾病，多發(fā)于手、足小關節(jié)，具有多發(fā)性、對稱性、侵襲性等特點，嚴重時可導致關節(jié)畸形、功能喪失[1]。目前該病的病因尚未明確，有研究表明[2]其發(fā)病可能與遺傳、感染或性激素有關。近年來，類風濕關節(jié)炎的診斷、治療和評價方法均有較大的進展，尤其是甲氨蝶呤、來氟米特聯(lián)合使用是治療中、重度類風濕關節(jié)炎的方案之一，臨床療效比較可靠，但是藥物引起的不良反應也比較大，特別是肝功能異常的發(fā)生率比單用其中一種藥物時有明顯的增高。白芍總苷膠囊是一種新型的植物類抗風濕藥[3]，該藥同時具有抗炎、免疫調節(jié)和保護肝臟的作用。本文針對白芍總苷膠囊的佐治效果及對甲氨蝶呤、來氟米特聯(lián)合治療的類風濕關節(jié)炎患者的肝功能保護作用進行研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年8～11月來我院就診的120例類風濕關節(jié)炎患者作為研究對象，分為觀察組和對照組，每組60例。觀察組中男21例，女39例;年齡20～66歲，平均（40.12±4.37）歲;病程1～10年，平均（4.59±0.53）年。對照組中男23例，女37例;年齡21～65歲，平均（39.81±4.42）歲;病程0.8～10年，平均（4.63±0.46）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

對照組給予甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規(guī)格：2.5 mg×100片）、來氟米特片（大連美羅制藥有限公司，國藥準字H20080047，規(guī)格：10 mg×12片）聯(lián)合治療，口服甲氨蝶呤片，1次/周，10 mg/次;來氟米特，1次/d，10 mg/次。觀察組在對照組的基礎上加服白芍總苷膠囊（寧波立華制藥有限公司，國藥準字H20055058，規(guī)格：0.3 g×36粒），2次/d，0.6 g/次。允許疼痛較重的患者使用非甾體抗炎藥，如果患者研究前已使用除尼美舒利外的該類藥物，可以繼續(xù)使用;如果患者沒有使用過，統(tǒng)一使用雙氯芬酸類藥物;糖皮質激素類藥物的使用由醫(yī)生根據(jù)患者的病情決定，必要時選擇潑尼松（≤10 mg/d），研究前已經使用過激素的患者，激素的劑量應≤10 mg/d，且劑量沒有改變超過30 d。兩組均持續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標

1.3.1 肝功能異常發(fā)生率 ?在治療的第0、2、6、8、12、24周分別檢查肝功能指標，主要檢查項目有天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT），如果上述兩項指標超出正常上限值的1.5倍，則判定為肝功能異常。兩組患者均于抽血前8 h開始禁食、禁水，第2天清晨按照實驗室檢驗流程，由同一檢測小組的護理人員采集血液樣本，然后送至檢驗室，使用同一臺全自動生化分析儀測定血清AST和ALT。

1.3.2實驗室各項檢查指標 ?在開始治療前和治療24周后，分別記錄兩組患者的超敏C反應蛋白（hs-CRP）、類風濕因子（RF）的實驗室檢查指標。兩組均于抽血前8 h開始禁食、禁水，第2天清晨按照實驗室檢驗流程由同一檢測小組的護理人員采集血液樣本，然后送至檢驗室，采取干式免疫熒光法對超敏C反應蛋白進行檢測;使用速率散射比濁法檢測類風濕因子。在治療前和治療24周后，根據(jù)DAS28評分法[4]對患者病情進行評分。根據(jù)患者關節(jié)腫痛數(shù)和實驗室指標客觀評價疾病的活動性。DAS28<2.6分提示病情緩解，DAS28>3.2分提示疾病活動，DAS28>5.1分提示疾病高度活動。

1.3.3 治療后總有效率 ?根據(jù)《中藥新藥治療類風濕性關節(jié)炎的臨床研究指導原則》[5-6]評定兩組患者治療12周時的總有效情況，分為臨床治愈、顯效、有效和無效四個等級，總有效率=臨床治愈率+顯效率+有效率。治療后關節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等主要癥狀和體征消失或基本消失，實驗室檢查指標正常或者接近正常，為臨床治愈;治療后關節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等主要癥狀和體征的好轉幅度以及實驗室檢查指標的改善幅度均大于50%，為顯效;治療后關節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等主要癥狀和體征的好轉幅度以及實驗室檢查指標的改善幅度為30%～50%，為有效;治療后關節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等主要癥狀和體征以及實驗室檢查指標均沒有變化，甚至加重，為無效。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS23.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后肝功能異常發(fā)生情況比較

觀察組治療后發(fā)生肝功能異?？倲?shù)為6例，發(fā)生率為10.00%;對照組治療后發(fā)生肝功能異常總數(shù)為22例，發(fā)生率為36.67%;觀察組肝功能異常發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.2兩組治療后肝功能異常發(fā)生時間比較

治療2周、6周、12周和24周時，兩組患者的肝功能異常情況比較，24周兩組均無肝功能異常病例，可見兩組患者的肝功能異常均在治療12周內出現(xiàn)，見表3。

2.3兩組治療前后各項指標結果比較

治療前兩組各項指標差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后兩組各項指標均有所好轉，觀察組類風濕因子（101.82±2.36）U/mL、超敏C反應蛋白（6.12±1.66）mg/L、DAS28評分（2.18±0.71）分，與對照組比較有明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表4。

2.4 兩組治療后總有效情況比較

治療12周后觀察組治療后總有效例數(shù)為52例，總有效率為86.67%;對照組治療后總有效例數(shù)為44例，總有效率為66.67%;觀察組治療后總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表5。

3討論

類風濕關節(jié)炎是以手、足小關節(jié)多發(fā)性、慢性滑膜炎為主要表現(xiàn)的全身免疫性疾病，患者發(fā)病時體內免疫活性細胞異常激活，因此該病的治療原則為早期治療、聯(lián)合治療和強化治療，主要治療方法為抗炎和免疫抑制[7-8]。聯(lián)合治療是指同時使用兩種或者兩種以上的抗風濕藥物治療類風濕關節(jié)炎，其中甲氨蝶呤、來氟米特聯(lián)合治療是現(xiàn)階段比較受推崇的治療方案之一[9-11]，對類風濕關節(jié)炎的療效比較可靠。但是由于這兩種藥物的代謝主要在肝臟，聯(lián)合應用時可能導致肝毒性的增加，長期使用還可能加重肝臟的負擔，從而引起肝纖維化，副作用較大，需與其他藥物配合服用[12-13]。

口服甲氨蝶呤的吸收比較快，肝臟內藥物濃度為血漿內藥物濃度的1～8倍，一次性大劑量使用或小劑量持久應用可以導致血清丙氨酸氨基轉移酶升高，引起藥物性肝炎，進而造成肝硬變[14]。來氟米特口服后吸收也比較快，該藥可以很快的在胃腸黏膜和肝臟內轉變?yōu)榘胨テ谳^長的活性代謝產物，引起氨基轉移酶升高，并停留在肝、腎和皮膚中長達15～18 d，引起肝細胞持續(xù)受損。白芍總苷屬于一種糖苷類成分，提取自白芍，為抗炎、免疫調節(jié)藥物中一種，主要成分有芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥內酯苷等。研究發(fā)現(xiàn)[15]白芍總苷具有抗炎鎮(zhèn)痛、免疫調節(jié)作用，可以改善類風濕性關節(jié)炎患者的病情，對減輕患者的癥狀和體征有輔助作用。該藥物還有明顯的保肝作用，保肝作用強弱和劑量有密切關系。還有研究表明[16]，白芍總苷可以對抗肝組織中的氧自由基的產生，誘發(fā)氧自由基的消除，從而達到對肝臟的保護作用。

本研究顯示，加服白芍總苷觀察組中，患者的肝功能異常發(fā)生的例數(shù)為6例，比沒有加服白芍總苷的對照組有明顯減少;兩組患者肝功能發(fā)生異常的時間均為治療12周以內，12周后無新增肝功能異常病例;上述兩項結果說明白芍總苷可以有效保護患者的肝臟功能免受甲氨蝶呤、來氟米特的侵害。治療后類風濕因子（101.82±2.36）U/mL、超敏C反應蛋白（6.12±1.66）mg/L、DAS28評分（2.18±0.71）分，與對照組比較有明顯好轉;治療后總有效率為86.67%，比對照組有明顯提高;上述兩項提示白芍總苷對類風濕關節(jié)炎具有佐治作用，可以改善類風濕關節(jié)炎患者的實驗室檢查指標，提高治療后的總有效率。

綜上所述，采用甲氨蝶呤、來氟米特聯(lián)合用藥治療類風濕關節(jié)炎有一定療效，同時在其方案中使用白芍總苷膠囊，可以明顯降低肝功能異常發(fā)生率，從而提高其治療的耐受性、依從性，而且白芍總苷膠囊對類風濕關節(jié)炎還具有輔助治療作用，可以改善患者癥狀，提高治療后的總有效率，值得臨床廣泛使用。

[參考文獻]

[1] 巫婷婷，何榮，劉江南，等. 來氟米特片聯(lián)合白芍總苷膠囊治療類風濕關節(jié)炎的療效觀察[J]. 臨床醫(yī)藥實踐，2015，42（5）：342-345.

[2] 王淼，楊盼. 異甘草酸鎂聯(lián)合白芍總苷治療類風濕關節(jié)炎并肝功能異常的療效及對免疫功能和肝功能的影響[J]. 世界中醫(yī)藥，2017，12（5）：1081-1084.

[3] 劉岳，王芳，黃慈波，等. 嗜酸性粒細胞增多癥并高滴度類風濕因子的類風濕關節(jié)炎一例[J]. 中華風濕病學雜志，2015，19（7）：483-484.

[4] 陳慶平，史雅峰，沈斯瑤，等. 類風濕關節(jié)炎實驗室診斷指標與DAS28評分相關性的研究[J]. 陜西醫(yī)學雜志，2012，41（11）：1469-1470.

[5] 韓丹. 雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤和來氟米特治療老年人類風濕關節(jié)炎的療效分析[J]. 中華老年醫(yī)學雜志，2014， 33（7）：775-778.

[6] 龔媛. 來氟米特與甲氨蝶呤聯(lián)合小劑量激素治療類風濕關節(jié)炎的臨床療效及不良反應分析[J]. 當代醫(yī)學，2016， 22（27）：133-134.

[7] 王紅權，詹杰. 白芍總苷治療類風濕關節(jié)炎藥理作用及機制[J]. 醫(yī)藥導報，2015，34（2）：199-201.

[8] 余海燕，彭劍虹，葉雪英，等. 來氟米特和白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎的療效及安全性[J]. 中國醫(yī)學創(chuàng)新，2018，15（27）：8-12.

[9] 周聰聰，孟云蛟，顧志峰，等. 中老年類風濕關節(jié)炎患者應對方式與生活質量、疾病狀態(tài)的相關性[J]. 中國老年學雜志，2018，38（8）：1998-2000.

[10] 陳趙玲，劉岐煥，劉婧依，等. 白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風濕關節(jié)炎效果觀察[J]. 中華實用診斷與治療雜志，2017，31（7）：700-702.

[11] 張虹，范宏濤. 白芍總苷對類風濕關節(jié)炎患者的血脂影響[J]. 中國臨床藥理學雜志，2016，32（7）：597-599.

[12] 魏志萍，洪芬芳，楊樹龍，等. 中藥治療類風濕關節(jié)炎的機制研究進展[J]. 中國老年學雜志，2017，37（7）：1808-1812.

[13] 岑筱敏，梁燕，謝其冰，等. 類風濕關節(jié)炎疾病活動度四種評價方法的比較研究[J]. 四川大學學報（醫(yī)學版），2015，46（2）：280-284.

[14] 孟彪，高立珍. 趙和平教授對類風濕關節(jié)炎西藥不良反應的中藥治療經驗[J]. 風濕病與關節(jié)炎，2016，5（7）：37-39.

[15] 李善敬. 來氟米特與甲氨蝶呤聯(lián)合治療類風濕關節(jié)炎的療效分析[J]. 齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2015，32（28）：4250-4251.

[16] 葉華，蘇茵，李茹，等. 早期類風濕關節(jié)炎分類標準的全國多中心臨床驗證[J]. 中華風濕病學雜志，2014，18（12）：802-805.

（收稿日期：2019-06-10）