韓翠蘭 陳壽 林龔堅(jiān)

[摘要] 目的 探討他汀類藥物對(duì)奧氮平治療精神分裂癥患者所致血脂異常的療效及安全性。 方法 以兩精神?？漆t(yī)院門診及住院?jiǎn)斡脢W氮平治療、符合《國(guó)際疾病與健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)與分類-第10版》（International statistical classification of diseases and related health problems-10th revision，ICD-10）診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者120例為研究對(duì)象。在奧氮平治療前（基線時(shí)）、第4周末、第12周末分別測(cè)定患者總膽固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）濃度。治療第4周末將其中符合奧氮平所致血脂異?；颊?2例，按奇偶數(shù)抽簽法隨機(jī)分成兩組，各36例。研究組給予他汀類藥物治療血脂異常，對(duì)照組不用他汀類藥物治療?；€時(shí)及治療第4周、第12周末對(duì)所有患者用陽(yáng)性陰性癥狀量表（Positive and negative symptom scalez，PANSS）、不良反應(yīng)癥狀量表（Treatment emergent symptom scale，TESS）分別評(píng)定療效及安全性。并比較他汀類藥物治療血脂（TC、LDL-C）異常的療效與奧氮平治療精神癥狀的療效（PANSS減分率）的相關(guān)性。 結(jié)果 PANSS評(píng)分：12周末研究組低于對(duì)照組（P<0.05）;研究組、對(duì)照組12周末均低于4周末、低于基線時(shí)（F=4.82，P<0.05;F=8.75，P<0.05）。TESS評(píng)分：4周末兩組無(wú)差異;研究組12周末低于4周末;對(duì)照組12周末高于4周末;12周末研究組低于對(duì)照組（P<0.05）。TC、LDL-C濃度：基線時(shí)、4周末兩組無(wú)差異;12周末研究組均低于對(duì)照組;研究組12周末低于4周末，4周末高于基線時(shí)，12周末低于基線時(shí)（F=16.65，P<0.05）;對(duì)照組12周末高于4周末，4周末高于基線時(shí)，12周末高于基線時(shí)（F=24.42，P<0.05）。PANSS、TESS評(píng)分與TC、LDL-C濃度均呈正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論 他汀類藥物治療奧氮平所致血脂異常安全有效，并與奧氮平治療精神分裂癥的療效密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 奧氮平;精神分裂癥;他汀類藥物;血脂異常

[中圖分類號(hào)] R598.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）30-0005-05

Effect of statins on dyslipidemia in schizophrenic patients treated with olanzapine

HAN Cuilan1 ? CHEN Shoulin1 ? GONG Jian1 ? WU Xiangping1 ? BIAN Guolin1 ? QIN Wengang1 ? TAN Songtao2

CAO Jianwei2 ? HUANG Jinhuan2 ? SONG Laiyun2

1.Department of Psychiatry，Ningbo Kangning Hospital，Ningbo ? 315201，China; 2.Jiangmen Third Peoples Hospital in Guangdong Province，Jiangmen ? 529000，China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of statins on dyslipidemia in schizophrenic patients treated with olanzapine. Methods 120 patients with schizophrenia were included in the study，who were given olanzapine alone in the outpatient and inpatient departments of the two psychiatric hospitals and who were in accordance with the diagnosis standard of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems-10th Revision（ICD-10）. The concentrations of total cholesterol（TC） and low density lipoprotein cholesterol（LDL-C） were determined before olanzapine treatment（at baseline），at the end of week 4，and at the end of week 12. At the end of week 4，72 patients who were in accordance with the dyslipidemia induced by olanzapine were randomly divided into two groups according to the odd and even drawing method，with 36 cases in each group. The study group was given statins in the treatment of dyslipidemia，and the control group was not given statins. All patients were evaluated for efficacy and safety at baseline and at the end of week 4 and week 12 of treatment with positive and negative symptom scales（PANSS） and treatment emergent symptom scale（TESS） respectively. The correlation between the efficacy of statins in the treatment of abnormal blood lipids（TC，LDL-C） and the efficacy of olanzapine in the treatment of psychiatric symptoms （PANSS reduction rate） was compared. Results PANSS score：The study group was lower than the control group at the end of week 12（P<0.05）; the study group and the control group at the end of week 12 were lower than the end of week 4 and at baseline（F=4.82，P<0.05;F=8.75，P<0.05）. TESS score：there was no difference between the two groups at the end of week 4; the study group at the end of week 12 was lower than the end of week 4; the control group at the end of week 12 was higher than the end of week 4; The study group was lower than the control group at the end of week 12（P<0.05）. TC， LDL-C concentrations：There was no difference between the two groups at baseline and at the end of week 4; the study group was lower than the control group at the end of week 12;in the study group， the end of week 12 was lower than the end of week 4， the end of week 4 was higher than the baseline，and the end of week 12 was lower than the baseline（F=16.65，P<0.05）; in the control group，the end of week 12 was higher than the end of week 4， the end of week 4 was higher than the baseline， and the end of week 12 was higher than the baseline（F=24.42，P<0.05）. PANSS and TESS scores were positively correlated with TC and LDL-C concentrations（P<0.05）. Conclusion Statins are safe and effective in the treatment of dyslipidemia induced by olanzapine， and are closely related to the efficacy of olanzapine in the treatment of schizophrenia.

[Key words] Olanzapine; Schizophrenia; Statins; Blood lipids

奧氮平治療精神分裂癥有良好的療效及安全性[1]，但近年漸漸發(fā)現(xiàn)奧氮平可能引起包括血糖升高、血脂異常、泌乳素升高等內(nèi)分泌代謝障礙[2-4]，很大程度上影響了奧氮平的臨床應(yīng)用。雖然高血糖、高泌乳素血癥[4-6]已經(jīng)引起精神科臨床醫(yī)生的高度重視，并達(dá)成共識(shí)，且已有相應(yīng)成熟的處理措施，然而，血脂異常通常因缺乏臨床癥狀，體檢或因心腦血管疾病就診時(shí)才被發(fā)現(xiàn);故血脂異常很難引起精神科醫(yī)生的注意，甚至基層精神科醫(yī)院沒(méi)有測(cè)血脂的相應(yīng)檢查項(xiàng)目。血脂異常屬于代謝性疾病，容易引起肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、腦卒中等心腦血管疾病，嚴(yán)重影響患者的心身健康[5-6]，如何處理血脂異常對(duì)奧氮平的臨床應(yīng)用至關(guān)重要。他汀類藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成酶HMG-CoA還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面LDL受體數(shù)量和活性增加，使血清膽固醇降低尤其降低LDL-C，治療動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死、腦卒中，是治療血脂異常的有效藥物[7-9]。本研究通過(guò)觀察他汀類藥物治療奧氮平所致血脂異常的療效，并比較血脂濃度的變化與奧氮平治療精神癥狀療效的相關(guān)性，以尋求處理奧氮平所致血脂異常的有效途徑，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ?選擇2018年6月～2019年6月期間寧波市康寧醫(yī)院、江門市第三人民醫(yī)院門診及住院?jiǎn)斡脢W氮平治療的符合ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者120例作為研究對(duì)象。在奧氮平治療前（基線時(shí)）與治療第4周、第12周末分別測(cè)定患者總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平。治療第4周末將其中符合奧氮平所致血脂異?；颊?2例再按奇偶數(shù)抽簽法隨機(jī)分為兩組，各36例。研究組給予他汀類藥物治療血脂異常，對(duì)照組不用他汀類藥物治療。血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：TC臨界值200～239 mg/dL，異常值≥240 mg/dL;LDL-C臨界值130～159 mg/dL，異常值≥160 mg/dL。研究組中，男19例，女17例，年齡16～65歲，平均（25.0±12.5）歲，體質(zhì)量35～60 kg，平均（35.0±10.5）kg。對(duì)照組中，男18例，女18例，年齡16～65歲，平均（35.0±11.5）歲，體質(zhì)量35～60 kg，平均（45.0±12.5）kg。兩組患者的性別、年齡、平均體重的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)寧波市康寧醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)論證批準(zhǔn);開(kāi)展前及進(jìn)行過(guò)程中均獲得患者本人或其法律監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ?（1）伴有嚴(yán)重或不穩(wěn)定的心、肝、腎、內(nèi)分泌、血液等軀體疾病者;有癲癇病史者;（2）既往及入組前有代謝指標(biāo)異常，高血壓、高血糖及血脂異常（包括臨界異常值）;（3）有肝功能結(jié)果異常（ALT、AST超過(guò)正常值上限1.5倍），且具有臨床意義者;（4）入選前4周內(nèi)曾服用過(guò)奧氮平或降脂藥物治療者;（5）無(wú)監(jiān)護(hù)人或不能按醫(yī)囑服藥者。

1.1.3 終止標(biāo)準(zhǔn) ?不遵守試驗(yàn)方案服藥（依從性<80%）;失訪者;撤回知情同意書，不愿繼續(xù)接受試驗(yàn)治療者（注明原因）;患者因奧氮平療效不佳或產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，不適宜繼續(xù)應(yīng)用該藥治療者。

1.2 方法

1.2.1 量表測(cè)量 ?對(duì)所有受試者在基線時(shí)、4周末、12周末均采用PANSS評(píng)定療效;4周末、12周末用TESS評(píng)定治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，TESS包括奧氮平的不良反應(yīng)和他汀類藥物的不良反應(yīng)。其中他汀類藥物不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肌痛、肌炎、橫紋肌溶解、肝酶（ALT、AST）一過(guò)性升高[10]，本研究未發(fā)現(xiàn)類似不良反應(yīng)。兩單位醫(yī)療組間量表評(píng)分一致性Kappa值0.83～0.91（P>0.05）。

1.2.2 血脂濃度測(cè)定 ?所有入組對(duì)象在應(yīng)用奧氮平（治療劑量為5～25 mg/d）治療前及治療4周、12周末，分3次采集其晨起空腹外周血樣本（采血前1 d 20∶00開(kāi)始禁食，于次日早上8∶00采靜脈血）送檢驗(yàn)科。應(yīng)用日本奧林巴斯2700全自動(dòng)生化分析儀，酶法測(cè)血清TC，勻相測(cè)定法測(cè)血清LDL-C水平（相關(guān)試劑盒由奧林巴斯公司提供）。

1.2.3 體質(zhì)量測(cè)量 ?對(duì)所有受試者在基線時(shí)、4周末、12周末測(cè)量體質(zhì)量和身高，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），同時(shí)進(jìn)行相同內(nèi)容的健康飲食宣教。

1.2.4 治療干預(yù) ?奧氮平治療：所有精神分裂癥患者均單用國(guó)產(chǎn)奧氮平治療，開(kāi)始劑量5 mg/d，根據(jù)療效和反應(yīng)調(diào)整劑量5～25 mg/d。血脂異常治療：針對(duì)奧氮平治療4周后出現(xiàn)血脂異常（TC≥240 mg/dL、LDL-C≥160 mg/dL）患者，采用阿托伐他汀，瑞舒伐他汀治療，起始劑量10 mg/d，根據(jù)療效和反應(yīng)調(diào)整劑量10～40 mg/d。

1.2.5 量表評(píng)分與血脂濃度之間的相關(guān)性分析 ?4周、12周末將兩組量表（PANSS、TESS）減分與血脂（TC、LDL-C）濃度的變化進(jìn)行相關(guān)性檢驗(yàn)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t或F檢驗(yàn)，指標(biāo)間的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組量表評(píng)分比較

基線時(shí)兩組PANSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;4周末兩組PANSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;12周末PANSS評(píng)分研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。組內(nèi)比較，研究組12周末低于4周末，4周末低于基線時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.82，P<0.05）;對(duì)照組12周末低于4周末，4周末低于基線時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=8.75，P<0.05）。

TESS評(píng)分比較，4周末兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組12周末低于4周末，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組12周末高于4周末，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;12周末研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組體質(zhì)量指數(shù)（BMI）比較

組間比較，基線時(shí)，研究組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;4周末，研究組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;12周末研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。組內(nèi)比較，研究組12周末低于4周末，4周末高于基線時(shí)，12周末低于基線時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=20.76，P<0.05）;對(duì)照組12周末高于4周末，4周末高于基線時(shí)，12周末高于基線時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=18.68，P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組血脂濃度比較

TC、LDL-C濃度：組間比較，治療前兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;4周末兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;12周末研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。組內(nèi)比較，研究組12周末低于4周末，4周末高于基線時(shí)，12周末高于基線時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=16.65，P<0.05）;對(duì)照組12周末高于4周末，4周末高于基線時(shí)，12周末高于基線時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=24.42，P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.4 兩組量表評(píng)分與血脂濃度之間相關(guān)性分析比較

PANSS評(píng)分與TC、LDL-C濃度呈正相關(guān)，TESS評(píng)分與TC、LDL-C濃度呈正相關(guān)。見(jiàn)圖1、表2。

3 討論

精神分裂癥是一種多因素導(dǎo)致的高致殘性重度精神疾病，社會(huì)功能明顯受損，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[8]。目前藥物治療仍是治療該病的主要途徑[1，8]。新型抗精神病藥奧氮平有較好的療效與安全性[1]，然而，眾多研究已經(jīng)證明奧氮平所引起的糖脂代謝障礙及激素內(nèi)分泌紊亂，極大地影響了患者的生活質(zhì)量和治療的依從性[7，16]。其中奧氮平治療所繼發(fā)性的血脂異?？蓪?dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、腦梗死等心腦血管疾病的發(fā)病率顯著升高[13-16]，給患者身心健康帶來(lái)嚴(yán)重影響[12，17]。探索合理有效的處理奧氮平治療精神分裂癥所致血脂異常的治療方案，成為當(dāng)務(wù)之急。本研究做了采用他汀類藥物治療奧氮平所致血脂異常的療效和安全性方面的嘗試。

研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平所致血脂異?；疾÷矢哌_(dá)60%，比正常人群血脂異常整體患病率40.4%[10]高20個(gè)百分點(diǎn)，與吳延海[2]研究結(jié)果接近。

研究發(fā)現(xiàn)采用他汀類藥物治療至12周末，血脂（TC、LDL-C濃度）降低到正常水平，同時(shí)不良反應(yīng)分最低;而對(duì)照組不用他汀類藥物治療，12周末血脂值高于4周時(shí)的最高值，同時(shí)不良反應(yīng)分最高。他汀類藥物的不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、肌痛、肌炎、橫紋肌溶解、肝酶（ALT、AST）一過(guò)性升高[10-13]，本研究未發(fā)現(xiàn)類似不良反應(yīng)。對(duì)照組的不良反應(yīng)分主要因肥胖等體象和體重改變、活動(dòng)量的減少及食欲增加而加分。故他汀類藥物治療奧氮平所致血脂異常療效肯定、安全有效[11-14]。

研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)的變化與血脂（TC、LDL-C濃度）值相平衡，呈正相關(guān);即不用他汀類藥物治療的奧氮平所致血脂異常的精神分裂癥患者出現(xiàn)明顯的體重增加與肥胖，與以往研究部分相同[15-17]。

量表評(píng)分發(fā)現(xiàn)，奧氮平治療開(kāi)始到4周末，兩組PANSS、TESS評(píng)分比較無(wú)差異。從4周末到12周末，研究組PANSS比對(duì)照組降低更明顯，TESS評(píng)分研究組降低而對(duì)照組反升高;表明他汀類藥物治療的奧氮平所致血脂異常的精神分裂癥患者，血脂降低，不良反應(yīng)減少，精神癥狀改善更明顯。

量表評(píng)分與血脂濃度相關(guān)性研究更進(jìn)一步證實(shí)，他汀類藥物治療的患者，血脂（TC、LDL-C濃度）降低，不良反應(yīng)（TESS）減少，精神癥狀改善（PANSS減分）更突出。此研究中他汀類藥物劑量不大，自身的不良反應(yīng)很少，對(duì)TESS評(píng)分沒(méi)有影響;而是因?yàn)閷?duì)照組沒(méi)有用他汀類藥物治療，患者的血脂值升高，出現(xiàn)明顯的體重增加與肥胖，出現(xiàn)體象和體重改變、活動(dòng)量的減少及食欲增加，使TESS評(píng)分增高，從而使患者的服藥依從性降低，導(dǎo)致奧氮平治療精神癥狀的療效降低。

綜上所述，奧氮平可使精神分裂癥患者血脂濃度升高，用他汀類藥物治療可使其血脂濃度恢復(fù)到正常水平，療效佳;他汀類藥物本身不良反應(yīng)很少，相對(duì)安全[18，19]。同時(shí)因其降低了因體重增加與肥胖、體象改變、活動(dòng)量減少及食欲增加等不良反應(yīng)，使患者的服藥依從性增加，導(dǎo)致奧氮平治療精神分裂癥的療效進(jìn)一步提高。

此研究并未將與之密切相關(guān)的血糖[20-22]、泌乳素等代謝內(nèi)分泌因素一起綜合比較，是為不足，將在以后的研究設(shè)計(jì)中進(jìn)一步完善。

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（收稿日期：2019-07-26）