溫 濤，方 珍，王 科，佘秋熳，鄭晶燕，黃凱明，施 勇

（溫州醫(yī)科大學附屬第六醫(yī)院 麗水學院第一附屬醫(yī)院 麗水市人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科乳腺疾病診治中心，浙江 麗水 323000）

乳腺癌前哨淋巴結活檢手術（sentinel lymph node biopsy,SLNB）日趨成熟。SLN陰性病人無需進一步行腋窩淋巴結清掃，已成共識[1-4]。但腋窩淋巴結存在“跳躍轉移”以及“轉移個體化”現象[5]，導致SLN陰性而腋窩淋巴結轉移情況的發(fā)生。臨床上低估病理分期，降低治療強度，影響此類病人的預后。本研究對腋窩低位淋巴結解剖區(qū)域進行邊界劃分，收集718例接受單純乳房切除同時SLN陰性的病人，術后均送檢腋窩低位淋巴脂肪組織，分析其臨床病理特征，探討腋窩低位淋巴結清掃的必要性和安全性。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2015年1月至2017年1月麗水市人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科乳腺疾病診治中心及上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院外科乳腺疾病診治中心行單純乳房切除同時SLN陰性的718例女性病人，均進一步行腋窩低位淋巴結清掃術。平均年齡（57.1±12.2）（27～91）歲。病人穿刺病理或活檢病理檢查均證實為浸潤性乳腺癌。不包括：初診T4或Ⅳ期乳腺癌；接受新輔助治療；術前穿刺證實腋窩淋巴結轉移。

二、研究方法

（一）腋窩SLNB

SLNB采用1%亞甲藍作為示蹤劑，注射用生理鹽水1∶1稀釋至0.5%。術前5～10 min將亞甲藍稀釋液4 mL注射于病人乳暈區(qū)3、6、9及12點位皮下，并行局部按摩。術中摘除藍染淋巴結、藍染淋巴管進入的淋巴結及局部觸診質硬可疑的淋巴結，作為SLN送快速冷凍病理檢查。SLN快速冷凍病理檢查結果陰性的病例，進一步行單純乳房切除后加腋窩低位淋巴結清掃術[6-8]。

（二）腋窩低位淋巴結清掃

內至前鋸肌外側緣，外至背闊肌前緣，自第2肋間臂神經起，由上而下分離解剖。仔細解剖腋窩低位淋巴結區(qū)域。注意區(qū)域的筋膜與層次，保護第2肋間臂神經，完整地剝離腋窩低位淋巴脂肪組織（見圖1）。切除標本送檢常規(guī)石蠟切片及HE染色檢查。

（三）數據收集

采集病人的年齡、體質量指數、初潮年齡、月經狀態(tài)、腫瘤部位、腋窩淋巴結觸及情況、腫瘤直徑、病理類型、組織學分級。記錄脈管癌栓、神經侵犯、雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）、HER2、Ki67表達、分子分型、SLNB數目、腋窩低位淋巴結數目、腋窩低位淋巴結轉移數目。采用2013年St Gallen國際乳腺癌專家共識分子分型標準。①Luminal A型：ER+、PR+、HER2-，Ki67低表達（＜14%）。②Luminal B型分為：a.HER2陰性型，ER+、PR+、HER2-，Ki67高表 達（≥14%）；b.HER2陽 性 型，ER+、PR+、HER2+，不論Ki67表達水平。③HER2過表達型：ER-、PR-、HER2+。④三陰型：ER-、PR-、HER2-[9]。腫瘤部位分為外上、外下、內下、內上、乳頭乳暈區(qū)5個區(qū)域。

圖1 腋窩低位淋巴結清掃邊界

三、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0進行數據統(tǒng)計分析。采用頻率和百分比描述計數資料。采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗行單因素分析。樣本量n＜40或理論頻數T＜1時采用Fisher精確檢驗。多因素Logistic模型行回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、SLN陰性病人的腋窩低位淋巴結轉移

本研究718例乳腺癌病人行單純乳房切除+SLNB。病人均清掃腋窩低位淋巴脂肪組織和常規(guī)病理檢查。SLN檢出率95.7%（687/718），平均檢出（3.8±2.2）（0～15）枚，術中快速冷凍病理檢查結果均陰性。腋窩低位淋巴結檢出率95.5%（686/718），平均檢出腋窩低位淋巴結（9.4±5.7）（0～21）枚。其中腋窩低位淋巴結轉移40例（5.6%），陰性678例（94.4%）。腋窩低位淋巴結轉移病人中，1枚轉移22例（55%），2枚轉移11例（27.5%），≥3枚轉移7例（17.5）。

二、腋窩低位淋巴結轉移臨床病理特征的單因素分析

研究發(fā)現腋窩低位淋巴結轉移與腋窩淋巴結觸及情況、SLNB數目、脈管癌栓、神經侵犯、HER2、分子分型顯著相關。腋窩淋巴結不可觸及與可觸及的病人，腋窩低位淋巴結轉移率分別為4.3%、17.4%，P＜0.001。SLNB數目為≤2、3～4、≥5枚的病人，腋窩低位淋巴結轉移率分別為9.6%、3.8%、4.1%，P=0.011。脈管癌栓陰性與陽性的病人，腋窩低位淋巴結轉移率分別為4.7%、17.0%，P＜0.001。神經侵犯陰性和陽性的病人，腋窩低位淋巴結轉移率分別為5.1%、18.5%，P=0.003。HER2陰性和陽性的病人，腋窩低位淋巴結轉移率分別為4.3%、9.0%，P=0.016。分子分型為Luminal A、Luminal B（HER2陰性）、Luminal B（HER2陽性）、HER2過表達、三陰型的病人轉移率分別為6.6%、3.8%、11.3%、6.5%、2.3%，P=0.038。乳腺癌腋窩低位淋巴結轉移臨床病理特征的單因素分析見表1。

表1 乳腺癌腋窩低位淋巴結轉移臨床病理特征的單因素分析（n=718）

續(xù)表1 乳腺癌腋窩低位淋巴結轉移臨床病理特征的單因素分析（n=718）

三、腋窩低位淋巴結轉移臨床病理特征的多因素分析

選取單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的6個變量進行多因素Logistic分析，包括腋窩淋巴結觸及情況、SLNB數目、脈管癌栓、神經侵犯、HER2和分子分型。結果顯示，腋窩淋巴結觸及情況、SLNB數目、脈管癌栓、神經侵犯和分子分型具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。乳腺癌腋窩低位淋巴結轉移臨床病理特征的多因素分析見表2。

表2 乳腺癌腋窩低位淋巴結轉移臨床病理特征的多因素分析（n=718）

四、腋窩低位淋巴結清掃發(fā)生的并發(fā)癥與術后隨訪

腋窩低位淋巴結清掃病人術后恢復可，切口Ⅰ期愈合，均在術后1～2周拔出引流管。中位隨訪27.9個月，上肢淋巴水腫5例（0.7%）。無上肢功能障礙發(fā)生。上臂內側及腋部皮膚感覺正常，均未出現局部皮膚麻木、感覺障礙等情況。14例病人出現復發(fā)或轉移，其中胸壁復發(fā)4例，骨轉移4例，肝轉移2例，對側乳腺轉移4例，均未死亡。5例病人出現除乳腺癌外第二原發(fā)惡性腫瘤。3例病人死亡，死因均為心腦血管意外。

討 論

乳腺癌手術方式經歷了從傳統(tǒng)根治術到擴大根治術、改良根治術、單純切除及保乳術的轉變，目前已逐漸轉向微創(chuàng)精準醫(yī)療模式。腋窩淋巴結作為乳腺癌病人預后的重要因素之一[10]，其處理方式也隨之發(fā)生改變。SLNB目前已成為腋窩淋巴結陰性早期乳腺癌病人腋窩處理的金標準[4，11]。Z0011臨床試驗研究（ACOSOG）結果顯示，對于cT1-2N0、SLN 1～2枚轉移的乳腺癌病人，接受保乳手術和術后放療，SLNB組與腋窩淋巴結清掃組相比較，其局部復發(fā)率、無病生存率、總生存率差異無統(tǒng)計學意義[9，12-13]。SLN是原發(fā)腫瘤引流區(qū)域的特殊淋巴結，是原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結轉移必經的第一站淋巴結。SLN作為阻止腫瘤細胞從淋巴道擴散的屏障，其臨床意義已受到重視[10]。但腋窩淋巴結轉移仍存在“跳躍轉移”以及“轉移個體化”現象，導致SLN假陰性的發(fā)生。本研究SLN陰性而腋窩低位淋巴結轉移的病人40例，轉移率5.6%（40/718），與國內、外報道的平均水平（5%～7%）[14-15]一致。

若根據術中SLN結果決定是否施行腋窩淋巴結清掃，則可能低估了腋窩分期，降低治療強度，勢必影響此類病人的預后。腋窩淋巴結清掃雖能準確評估腋窩淋巴結狀態(tài)，但術后并發(fā)癥發(fā)生較多，如上肢淋巴水腫、局部疼痛、肩關節(jié)活動受限等[16-17]。腋窩清掃范圍越大，并發(fā)癥發(fā)生率越高[18]。腋窩低位淋巴結清掃既能彌補SLN假陰性帶來的低估后果，又能有效避免因不必要腋窩清掃而出現的相關并發(fā)癥。然而腋窩低位淋巴結的解剖區(qū)域目前尚未明確劃分，且腋窩低位淋巴結清掃的安全性和必要性目前也無明確證據。

由于腋窩淋巴結轉移存在“跳躍轉移”以及“轉移個體化”現象[5]，SLN必然存在假陰性的可能。本研究納入718例女性病人，SLN假陰性率為5.6%（40/718）。若根據術中SLN陰性結果而未進一步行腋窩淋巴結清掃，則由于未準確評估腋窩淋巴結狀態(tài)，可能導致臨床治療決策偏差。本研究單因素分析發(fā)現腋窩低位淋巴結轉移與腋窩淋巴結觸及情況、SLNB數目、脈管癌栓、神經侵犯、HER2、分子分型顯著相關。術前腋窩淋巴結可觸及時，腋窩低位淋巴結轉移率顯著增加（P＜0.001）。存在脈管癌栓，明顯增加腋窩低位淋巴結轉移率（P＜0.001）。神經侵犯亦明顯增加腋窩低位淋巴結轉移率（P=0.003）。HER2陽性病人的腋窩低位淋巴結轉移率明顯增加（P=0.016）。分子分型為HER2過表達型病人的腋窩低位淋巴結轉移率明顯增加（P=0.038）。多因素分析發(fā)現，腋窩淋巴結觸及情況、SLNB數目、脈管癌栓、神經侵犯、分子分型為HER2過表達型是腋窩低位淋巴結轉移的獨立危險因素。對于有以上5類高危因素的病人，在SLN陰性的情況下進一步行腋窩低位淋巴結清掃完全必要。

上肢淋巴水腫的發(fā)生跟手術時逆向腋窩淋巴結示蹤劑（axillary reverse mapping,ARM）顯示的引流上肢淋巴液的淋巴結清掃相關[19]，而ARM淋巴結位置基本位于腋靜脈下方、第2肋間臂神經上方[20]。本研究將腋窩低位淋巴結解剖區(qū)域邊界定義為：上緣為第2肋間臂神經，內側為前鋸肌外側緣，外側至背闊肌前緣。本研究術后中位隨訪27.9個月，上肢淋巴水腫5例，發(fā)生率0.7%（5/718），有效地保留ARM淋巴結，顯著降低上肢淋巴水腫發(fā)生率。由于術中有效地保留第2肋間臂神經，病人術后上肢內側皮膚感覺功能正常，無局部皮膚麻木和感覺障礙等。術后切口均Ⅰ期愈合，均在術后1～2周拔除引流管。拔管時間未明顯延長。所以，對SLN陰性的病人進行腋窩低位淋巴結清掃是安全的。

行單純乳房切除且SLN陰性的病人，5.6%存在腋窩低位淋巴結轉移。對于術前腋窩淋巴結可觸及、SLNB數目≤2枚、存在脈管癌栓、神經侵犯或分子分型為HER2過表達型的病人，在SLN陰性時建議進一步行腋窩低位淋巴結清掃術。本研究為回顧性，尚需前瞻性多中心臨床研究，驗證腋窩低位淋巴結轉移的高危因素與遠期復發(fā)及生存之間的關系。

部分數據來源：上海交通大學乳腺癌數據庫（Shanghai Jiaotong University Breast Cancer Database,SJTUBCDB）。