周存才 張小芳 魏小勇 羅慶豐

肝細(xì)胞肝癌合并門靜脈癌栓為臨床常見情況[1-2]，目前人們對其認(rèn)識(shí)尚存不足，現(xiàn)結(jié)合筆者實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，從門靜脈癌栓的形成機(jī)制、門靜脈癌栓的可見度分型以及肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移的原因和機(jī)制等方面提出了新的認(rèn)識(shí)，并提出“門靜脈優(yōu)先”“門靜脈探查”等理念，旨在對門靜脈癌栓的新認(rèn)識(shí)、新實(shí)踐進(jìn)行探討。

1 對門靜脈癌栓形成機(jī)制的認(rèn)識(shí)

1.1 文獻(xiàn)對門靜脈癌栓形成機(jī)制的闡述

門靜脈癌栓的形成機(jī)制尚未明確，查閱現(xiàn)有文獻(xiàn)可概括為3點(diǎn)：1）肝癌主要接受肝動(dòng)脈血液供應(yīng)，門靜脈是回流血管，癌細(xì)胞在肝內(nèi)脫落，進(jìn)入血液循環(huán)，被肝動(dòng)脈血流沖到引流的門靜脈分支中，在門靜脈分支中逆流一段距離后被順流的門靜脈血沖到鄰近的門靜脈分支中，形成門靜脈癌栓；2）癌周主要是門靜脈供血，靜脈豐富壁薄，易被癌組織侵犯、突破，癌細(xì)胞群破入門靜脈腔內(nèi)，最初漂浮于門靜脈2～3級分支內(nèi)，隨著脫落細(xì)胞的增多，因受血流沖擊，揉合成栓，或按血管腔形態(tài)“鑄”成條狀或塊狀[3-4]；3）腫瘤侵犯導(dǎo)致肝動(dòng)脈-門靜脈瘺，門靜脈從腫瘤供應(yīng)血管變?yōu)槌隽鲅?，癌?xì)胞進(jìn)入門靜脈，從而形成門靜脈癌栓[5-7]。

1.2 通過標(biāo)本解剖從宏觀方面揭示門靜脈癌栓的形成機(jī)制

筆者對肝癌切除標(biāo)本常規(guī)進(jìn)行解剖觀察發(fā)現(xiàn)：1）部分癌栓是由腫瘤直接侵犯、破壞門靜脈壁向門靜脈腔內(nèi)生長而成，可稱之為“長入成栓”，同一腫瘤甚至可以在多處侵入門靜脈形成多處癌栓（圖1）。此種癌栓為腫瘤侵犯、生長的一部分，因而癌栓較硬，進(jìn)展也較慢，行影像學(xué)檢查時(shí)可隨腫瘤的強(qiáng)化而強(qiáng)化，行介入治療時(shí)隨著碘油在腫瘤內(nèi)沉積也可在癌栓中沉積。2）部分癌栓則是在腫瘤侵犯、破壞門靜脈壁之后，由于腫瘤生長較快，瘤內(nèi)壓力較高，因而腫瘤組織不斷向門靜脈腔內(nèi)充填，從而形成癌栓，可稱為“充填成栓”（圖2）。此種癌栓較軟，進(jìn)展也較快，甚至可以將區(qū)域內(nèi)的門靜脈充填成“癌栓樹”（圖3）。由于是癌組織向門靜脈腔內(nèi)充填成栓，因而在行影像學(xué)檢查時(shí)很少見強(qiáng)化，在行介入治療時(shí)碘油也較難在癌栓中沉積。

1.3 通過鏡下觀察從微觀方面揭示門靜脈癌栓的形成機(jī)制

筆者在解剖肝癌標(biāo)本時(shí)，凡腫瘤緊貼、壓迫、侵犯門靜脈壁的部分常規(guī)切取，制成切片，然后在顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)：1）腫瘤侵犯門靜脈壁，在門靜脈壁上形成破口，腫瘤經(jīng)此破口進(jìn)入門靜脈腔內(nèi)形成鏡下實(shí)體癌栓（圖4），進(jìn)一步證實(shí)“長入成栓”機(jī)制與“充填成栓”機(jī)制；2）腫瘤侵犯門靜脈壁形成破口，腫瘤細(xì)胞沿門靜脈破口遠(yuǎn)、近的血管內(nèi)膜爬行（圖5），未在局部形成癌栓，提示腫瘤侵犯、破壞門靜脈壁之后未必在局部形成實(shí)體癌栓，這也可以解釋肝癌患者為何在影像學(xué)上表現(xiàn)為肝內(nèi)廣泛播散轉(zhuǎn)移而門靜脈內(nèi)卻觀察不到癌栓這一現(xiàn)象。

2 門靜脈癌栓的可見度分型

程樹群團(tuán)隊(duì)[8]根據(jù)門靜脈癌栓的累及范圍將其分成Ⅰ～Ⅳ型，筆者根據(jù)癌栓的可見程度將其分成3型。

Ⅰ型：影像可見型，即在超聲、CT、MRI圖像上可以觀察到門靜脈癌栓。2020年11月至2021年11月于江西省腫瘤醫(yī)院行CT及MRI檢查的3 618例肝癌患者中有328例（9.1%）合并門靜脈癌栓。癌栓與腫瘤相連，也可發(fā)生斷裂，脫落至鄰近或?qū)?cè)門靜脈分支內(nèi)。對于影像學(xué)上顯示的條形癌栓往往易于識(shí)別和診斷，如掃描的層面與癌栓呈垂直關(guān)系，癌栓被“切成”一個(gè)個(gè)圓形病灶，此時(shí)往往誤認(rèn)為是子灶，認(rèn)識(shí)不到這其實(shí)也是門靜脈癌栓，此點(diǎn)需予以注意，如加行冠狀位及矢狀位掃描或重建，則易于識(shí)別和診斷。

Ⅱ型：肉眼可見型，即影像學(xué)上觀察不到門靜脈癌栓，但術(shù)中離斷肝臟或術(shù)后解剖標(biāo)本時(shí)才發(fā)現(xiàn)門靜脈癌栓。筆者每年施行肝癌切除手術(shù)約120例，每年可見約10例（8.3%）此種情況，尚可發(fā)現(xiàn)肝靜脈癌栓及膽管癌栓。判斷癌栓位于門靜脈內(nèi)還是肝靜脈內(nèi)，前者有肝動(dòng)脈、膽管伴行，三者為Glisson纖維鞘所包裹，后者為一根單獨(dú)的管道。

Ⅲ型：鏡下可見型，即在顯微鏡下才能觀察到門靜脈癌栓，也稱為微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）。2020年11月至2021年11月于江西省腫瘤醫(yī)院施行手術(shù)切除的192例肝細(xì)胞肝癌患者中95例（49.5%）發(fā)現(xiàn)微血管癌栓，其中Ⅰ型69例（35.9%），Ⅱ型26例（13.6%）。由于不可能對全部癌旁肝組織進(jìn)行取材，即使是已經(jīng)取材的癌旁肝組織也不可能每3～5 μm一層全部制成切片，因此，鏡下癌栓的實(shí)際發(fā)生率及實(shí)際存在的數(shù)量被低估[9-10]。

門靜脈癌栓的可見度分型具有一定的臨床意義：1）一個(gè)肝癌可以同時(shí)存在上述一種或多種形態(tài)的癌栓；2）影像學(xué)檢查觀察不到癌栓并不代表沒有癌栓，即使影像學(xué)檢查未見癌栓，或是各種術(shù)前預(yù)測MVI的方法[11-12]未提示癌栓，同樣需要考慮其存在癌栓的可能性，術(shù)中仍需輕柔操作，減少、減輕對肝臟及腫瘤的翻轉(zhuǎn)、擠壓，從而減少醫(yī)源性肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移；3）從鏡下可見型至肉眼可見型至影像可見型多提示癌栓累及的程度逐漸加重。

3 癌栓、癌細(xì)胞脫落的原因及肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移的機(jī)制

肝癌通過門靜脈發(fā)生肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移致肝功能衰竭為肝癌患者的主要死亡原因，肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移的前提條件包括：1）肝癌侵入門靜脈形成門靜脈癌栓；2）癌栓及其癌細(xì)胞脫落離開原來的癌組織。癌栓、癌細(xì)胞脫落的原因包括：1）癌栓及癌細(xì)胞在生長過程中自發(fā)斷裂、脫落；2）患者彎腰、下蹲、手術(shù)等原因持續(xù)或短暫擠壓肝臟、腫瘤及癌栓，造成癌栓及癌細(xì)胞斷裂、脫落；3）門靜脈血流沖擊癌栓致癌栓及癌細(xì)胞脫落。脫落的癌栓及癌細(xì)胞可以順門靜脈血流方向流動(dòng)，導(dǎo)致腫瘤所在肝段、肝葉的播散轉(zhuǎn)移，包括在腫瘤周圍出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)，此為“順流轉(zhuǎn)移”機(jī)制；也可以逆門靜脈血流方向移動(dòng)，從而出現(xiàn)超越腫瘤所在肝段、肝葉的播散轉(zhuǎn)移，包括大跨度轉(zhuǎn)移、全肝廣泛播散轉(zhuǎn)移（圖6），此為“逆流轉(zhuǎn)移”機(jī)制?！澳媪鬓D(zhuǎn)移”的發(fā)生可能存在下述機(jī)制（圖7）：1）門靜脈血流沖擊癌栓正面所致返流；2）正常情況下門靜脈血流為層流，腫瘤壓迫門靜脈、侵入門靜脈致局部門靜脈狹窄、梗阻，局部形成湍流，從而導(dǎo)致逆流轉(zhuǎn)移；3）患者彎腰、下蹲、手術(shù)等原因擠壓肝臟、腫瘤及癌栓，直接造成門靜脈血液返流，從而導(dǎo)致逆流轉(zhuǎn)移；4）肝癌侵犯破壞局部血管可繼發(fā)肝動(dòng)脈-門靜脈瘺，高壓的肝動(dòng)脈血進(jìn)入門靜脈，從而導(dǎo)致逆流轉(zhuǎn)移；5）肝癌患者常合并肝硬化、門靜脈高壓癥，門靜脈可出現(xiàn)雙向血流，從而導(dǎo)致逆流轉(zhuǎn)移。筆者常規(guī)要求肝癌患者特別是腫瘤較大的患者，需減少彎腰、下蹲等擠壓肝臟及腫瘤的情況，這樣既可以減少肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)，也可以減少腫瘤破裂出血的機(jī)會(huì)；對肝癌患者施行手術(shù)，術(shù)中需輕柔操作，以減少醫(yī)源性肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。

4 基于上述認(rèn)識(shí)提出“門靜脈優(yōu)先”的理念

肝癌術(shù)后早期便可出現(xiàn)肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移[13-14]，其原因包括：1）術(shù)前就已存在，只是由于病灶較小，影像學(xué)檢查未能提示；2）術(shù)中擠壓造成癌栓及癌細(xì)胞脫落轉(zhuǎn)移。為此，筆者提出“門靜脈優(yōu)先”的理念，即在游離肝臟、切除肝癌之前，先將腫瘤所在肝段、肝葉或半肝的門靜脈分支或肝蒂分離出來，進(jìn)行阻斷或結(jié)扎，然后再游離肝臟、切除腫瘤及相應(yīng)的肝組織，從而防止癌栓、癌細(xì)胞通過門靜脈發(fā)生播散轉(zhuǎn)移。并非所有患者均能做到門靜脈優(yōu)先，有的患者需要劈開肝臟才能分離出相應(yīng)的肝蒂或門靜脈分支，這也在一定程度上增加了手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)與復(fù)雜性，因此筆者將其作為一種“理念”提出，而非“原則”。有時(shí)采用無損傷血管鉗鉗夾相應(yīng)的肝蒂可避免游離肝蒂或門靜脈所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

5 基于上述認(rèn)識(shí)提出“門靜脈探查”的理念

5.1 斷面門靜脈探查

離斷肝臟時(shí)習(xí)慣的做法是鉗夾、剪斷、結(jié)扎肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)，這些管道結(jié)構(gòu)包括門靜脈、膽管及肝靜脈，如含有癌栓，癌栓又較細(xì)，加上斷面滲血、出血的影響，則很有可能殘留在管腔內(nèi)而致術(shù)后局部復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。為此，筆者提出“斷面門靜脈探查”的理念，即在離斷肝臟時(shí)對斷面較粗的管道如直徑＞3 mm的管道可直接將其剪斷或部分剪開，觀察其內(nèi)有無癌栓，如有則將其取出，然后再行結(jié)扎處理。標(biāo)本切下來之后宜盡早檢查標(biāo)本斷面是否存在癌栓，如有癌栓則需尋及肝臟斷面對應(yīng)的保留端用手術(shù)刀輕輕割斷結(jié)扎線行相應(yīng)處理，甚至擴(kuò)大切除范圍。實(shí)際上部分患者尚存在肉眼觀察不到的癌栓，這類癌栓有可能隨著門靜脈剪開時(shí)的出血而被吸除。肝臟血流分級阻斷可使多數(shù)患者做到清晰肝切除，從而更好地顯示和處理斷面管道結(jié)構(gòu)[15-16]。

5.2 門靜脈主要分支的探查

通過對門靜脈癌栓進(jìn)展速度的觀察，發(fā)現(xiàn)不同的個(gè)體進(jìn)展速度各不相同，最快的1周時(shí)間可進(jìn)展7 cm。因此，對需行手術(shù)治療的門靜脈癌栓患者，由于術(shù)前抗病毒治療或糾正肝功能等原因，手術(shù)距影像學(xué)檢查常隔數(shù)日甚至更長時(shí)間，在此期間門靜脈癌栓有可能進(jìn)展，按影像學(xué)所見制定的手術(shù)方案可能已不適合患者，故術(shù)中需用B超仔細(xì)探查癌栓的確切位置及有無進(jìn)展，也可在阻斷門靜脈血流的情況下切開癌栓近側(cè)的門靜脈進(jìn)行探查，了解癌栓有無進(jìn)展，從而采取恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)方式。

6 提出“門靜脈原位切開直視下取栓術(shù)”

對于累及門靜脈右支或左支的程氏分型Ⅱ型癌栓（圖8A），傳統(tǒng)手術(shù)方式[3]是先切除腫瘤或半肝，然后經(jīng)門靜脈斷端鉗取或吸取癌栓（圖8B），此法簡單易行，無需解剖肝門，但也存在下述不足：1）分離門靜脈右支或左支的時(shí)候有可能造成癌栓、癌細(xì)胞脫落，結(jié)扎門靜脈右支或左支的時(shí)候有可能勒斷癌栓造成癌栓、癌細(xì)胞脫落；2）經(jīng)門靜脈斷端取栓觀察不到門靜脈腔內(nèi)的情況，具有一定的盲目性，有可能出現(xiàn)癌栓殘留；3）鉗取或吸取癌栓時(shí)必然會(huì)搗碎癌栓，松開門靜脈血流雖然可以將癌栓碎塊沖出，但也可以將癌栓碎塊沖入對側(cè)門靜脈分支，從而導(dǎo)致醫(yī)源性肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移，這種“捅馬蜂窩式”的取栓方式具有引發(fā)肝內(nèi)“天女散花式”播散轉(zhuǎn)移的必然性（圖9）?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》推薦的方法與傳統(tǒng)方式相似，只是在取栓的時(shí)候暫時(shí)阻斷健側(cè)門靜脈血流[17]，此法同樣存在上述第1點(diǎn)與第2點(diǎn)的不足?！陡渭?xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(shí)（2018年版）》推薦將門靜脈癌栓與受累門靜脈一并切除[18]，此術(shù)式增加了局部切除的徹底性，但切除之后門靜脈殘端無論是縱縫還是橫縫均會(huì)出現(xiàn)不同程度的門靜脈狹窄，如術(shù)后局部再形成血栓，則可導(dǎo)致嚴(yán)重后果，因而需要用自體腹膜修補(bǔ)門靜脈殘端[19]，此法效果雖好，但也增加了手術(shù)的復(fù)雜性與風(fēng)險(xiǎn)。為此，筆者提出“門靜脈原位切開直視下取栓術(shù)”[20]，即先將門靜脈主干及對側(cè)分支解剖出來進(jìn)行阻斷，然后縱行切開癌栓所在部位的門靜脈直視下取出癌栓（圖10），再結(jié)扎荷瘤一側(cè)的門靜脈分支，縫合門靜脈切口，最后游離肝臟切除半肝或腫瘤。此手術(shù)方式可有效控制并清楚顯露癌栓，體現(xiàn)的同樣是“門靜脈優(yōu)先”的理念，無需用自體腹膜修補(bǔ)門靜脈殘端，因而簡化了手術(shù)，便于推廣。此法也適用于癌栓累及門靜脈分叉部但尚未進(jìn)入對側(cè)分支及癌栓累及門靜脈主干上段的程氏Ⅲ型癌栓患者。

7 結(jié)語與展望

通過對肝癌大體標(biāo)本的細(xì)致解剖以及在顯微鏡下尋找、觀察肝癌侵犯、破壞門靜脈壁的過程可以揭示門靜脈癌栓的形成機(jī)制。依據(jù)肉眼可見程度將門靜脈癌栓分為3型，提醒外科醫(yī)生不僅要重視影像學(xué)上觀察到的癌栓，還要重視可能存在但觀察不到的癌栓。門靜脈癌栓既可以順門靜脈血流在相應(yīng)的流域播散轉(zhuǎn)移，也可以逆門靜脈血流出現(xiàn)大跨度轉(zhuǎn)移、全肝轉(zhuǎn)移，了解上述情況有助于制定合理的治療方案，而問題的關(guān)鍵是如何才能在治療前就能準(zhǔn)確地評估癌栓的情況?！伴T靜脈優(yōu)先”“門靜脈探查”“門靜脈原位切開直視下取栓術(shù)”是基于對門靜脈癌栓的上述認(rèn)識(shí)從外科學(xué)角度所采取的降害措施，由于肝癌肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移主要通過門靜脈途徑，而系統(tǒng)化療、靶向治療、免疫治療的效果又是有限的，未來是否可以通過門靜脈置管采取更直接的措施來降低肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移的可能性及其危害，有待深入探討。

致謝：文中圖8由陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院高級插畫師馬鳳溪老師根據(jù)筆者構(gòu)思繪制而成，特此致謝。