GnRH拮抗劑靈活方案與固定方案在卵巢正常反應(yīng)患者行IVF治療中的對比研究

張帆

輔助生殖技術(shù)中的促排卵方案，在保證一定數(shù)量卵泡同步發(fā)育的同時，需抑制體內(nèi)早發(fā)黃體生成素峰（LH峰），GnRH拮抗劑能與垂體的GnRH受體相結(jié)合，快速抑制Gn（FSH，LH）的釋放，無需垂體降調(diào)節(jié)，作用時間短，停藥后能迅速解除對垂體的抑制，目前已在臨床廣泛應(yīng)用。與GnRH激動劑方案相比，GnRH拮抗劑方案能減少Gn的使用時間及用量，且降低OHSS的發(fā)生率。但GnRH拮抗劑何時開始使用，無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前有固定方案和靈活方案兩種：固定方案是在使用Gn第5～6天開始添加GnRH拮抗劑；靈活方案：即在優(yōu)勢卵泡直徑≥14mm或優(yōu)勢卵泡直徑≥12mm且雌二醇＞300pg/ml時添加[1]。本研究對比了120例行GnRH拮抗劑方案的患者，比較固定方案與靈活方案的治療效果，以期為臨床材料方案的選擇提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象將2019年1～4月在本中心行IVF/ICSI治療的卵巢正常反應(yīng)患者共120例隨機(jī)分為固定方案組和靈活方案組，每組60例，均采用GnRH拮抗劑方案。入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡＜40歲；②卵巢儲備功能正常 bFSH＜10mIu/ml，AMH＞2ng/ml，竇卵泡＞5個；③移植1～2個胚胎（至少包含1個優(yōu)胚）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有輸卵管積液未處理；②有子宮內(nèi)膜異位癥；③合并子宮肌瘤；④有宮腔粘連病史；⑤患者不愿行GnRH拮抗劑方案。

1.2 治療方案

1.2.1 固定方案 在月經(jīng)周期第3天開始用Gn促排卵（Gn劑量112.5～300U/d），在用 Gn第 6天開始添加GnRH拮抗劑（0.25mg/d）至HCG日，HCG日標(biāo)準(zhǔn)為2個卵泡直徑≥18mm或3個卵泡直徑≥17mm，注射HCG后36h取卵，取卵后3～5天移植1～2個胚胎（至少包括1個優(yōu)質(zhì)胚胎）。

1.2.2 靈活方案 在月經(jīng)周期第3天開始用Gn促排卵（Gn劑量112.5～300U/d），在主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)14mm時或LH＞10IU/L時加用GnRH拮抗劑（0.25mg/d）至HCG日，HCG日標(biāo)準(zhǔn)同固定方案組，注射HCG后36h取卵，取卵后3～5天移植1～2個胚胎（至少包括1個優(yōu)質(zhì)胚胎）。

1.3 妊娠標(biāo)準(zhǔn)胚胎移植后12～14天查血HCG＞25mIU/ml為生化妊娠，移植后35天行B超檢查見孕囊為臨床妊娠。種植率為孕囊數(shù)除以移植胚胎數(shù)。

1.4 研究方法比較兩組患者的一般資料，促排卵效果，兩組患者的獲卵數(shù)，受精率，優(yōu)胚率，種植率，臨床妊娠率，流產(chǎn)率，宮外孕率等指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計量資料采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組患者年齡，不孕年限，體質(zhì)指數(shù)，bFSH、LH、E2，竇卵泡數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組促排卵及治療結(jié)局比較靈活方案組Gn用量和Gn時間均少于固定方案組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者獲卵數(shù)，受精率，卵裂率，優(yōu)胚率，種植率，臨床妊娠率，流產(chǎn)率，宮外孕率，OHSS發(fā)生率等均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療情況比較

3 討論

在卵泡自然發(fā)育過程中，排卵前LH峰可促進(jìn)卵泡最后成熟；在輔助生殖技術(shù)中，一般有多個卵泡同時發(fā)育，產(chǎn)生高水平的雌激素，易誘發(fā)過早LH峰的出現(xiàn)，早發(fā)LH峰可使卵泡閉鎖及過早黃素化，且影響子宮內(nèi)膜容受性，導(dǎo)致妊娠率降低及周期取消率增加。在20世紀(jì)90年代，GnRH拮抗劑開始在輔助生殖領(lǐng)域用于抑制早發(fā)LH峰的產(chǎn)生，GnRH拮抗劑能與垂體GnRH受體相結(jié)合，迅速降低血中Gn水平，抑制早發(fā)LH峰的出現(xiàn)，能達(dá)到與GnRH激動劑長方案相似的妊娠結(jié)局，且減少Gn用量，降低OHSS的發(fā)生率[2]，目前已作為IVF治療的常規(guī)方案，在臨床廣泛應(yīng)用。

GnRH拮抗劑方案中，GnRH拮抗劑添加的時機(jī)目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常用的方案有固定方案及靈活方案兩種。固定方案是在使用Gn促排卵第5～6天添加GnRH拮抗劑；靈活方案是在優(yōu)勢卵泡直徑≥14mm或優(yōu)勢卵泡直徑≥12mm且雌二醇＞300pg/ml時添加，但由于各項研究標(biāo)準(zhǔn)不一，入組患者條件各不相同，因此得出的結(jié)論并不完全相同。一項回顧性分析顯示：在促排卵第5天或第6天添加GnRH拮抗劑的妊娠率最高，即固定方案妊娠率高于靈活方案，當(dāng)雌激素水平過低或過高時添加GnRH拮抗劑，臨床妊娠率明顯降低[3]。另有一項薈萃分析顯示固定方案的妊娠率更高，但靈活方案組能明顯減少Gn及GnRH拮抗劑的使用時間及劑量，且均無過早內(nèi)源性LH峰的出現(xiàn)[4]。蔡麗思等[5]比較了GnRH拮抗劑固定方案及靈活方案在新鮮胚胎移植周期中的治療結(jié)局，結(jié)果顯示兩種方案有同等的妊娠結(jié)局，臨床妊娠率、胚胎種植率均無統(tǒng)計學(xué)差異，其研究結(jié)果亦表明患者年齡和移植胚胎數(shù)是影響妊娠率的因素，而與方案選擇無關(guān)。歐湘紅等[6]比較了GnRH拮抗劑固定方案和靈活方案在高齡患者中的治療結(jié)局，發(fā)現(xiàn)高齡患者卵泡生長速度偏慢，固定方案中過早添加GnRH拮抗劑會導(dǎo)致卵泡中期LH水平低下，影響卵泡的生長及卵子的質(zhì)量，而靈活方案組GnRH拮抗劑的用量更少，但可獲得更多優(yōu)質(zhì)胚胎，降低了治療費(fèi)用，且妊娠率相對于固定方案組更高。蘇靜等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在PCOS患者中，GnRH拮抗劑靈活方案的妊娠率與固定方案相似，且靈活方案可明顯減少GnRH拮抗劑及Gn的使用時間及劑量，在保證治療效果的前提下，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更有利于患者。本研究亦表明GnRH拮抗劑靈活方案與固定方案有同等的妊娠結(jié)局，且Gn的使用時間和用量減少，與大多數(shù)研究結(jié)果一致。

雖然兩種方案的對比研究較多，但對于卵巢正常反應(yīng)人群，相關(guān)研究并不多見，楊碩等[8]進(jìn)行了一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，早期研究均認(rèn)為，在卵巢正常反應(yīng)患者中，固定方案的臨床妊娠率高于靈活方案，可能與固定方案中及時添加了GnRH拮抗劑，使LH及雌激素水平更低，而靈活方案中GnRH拮抗劑的添加時間相對于固定方案偏晚，過高的雌激素水平易誘發(fā)隱匿性早發(fā)LH峰且影響子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)；但隨著人們對GnRH拮抗劑方案使用經(jīng)驗(yàn)的積累，后期研究中均認(rèn)為兩種方案的臨床妊娠率已相當(dāng)，但臨床工作中固定方案應(yīng)用更廣，因?yàn)楣潭ǚ桨钢刑砑覩nRH拮抗劑的時間固定，可簡化就醫(yī)流程，患者依從性好，且GnRH拮抗劑的添加時間相對早，可充分抑制內(nèi)源性LH峰及雌激素水平，能降低OHSS發(fā)生率，可獲得滿意的妊娠結(jié)局；靈活方案的優(yōu)勢在于減少了Gn及GnRH拮抗劑的使用時間及用量，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在妊娠結(jié)局相似的條件下，使患者利益更大化，有報道顯示靈活方案組HCG日LH水平、早發(fā)LH峰發(fā)生率和周期取消率略高于固定方案[5]，但本研究中靈活方案組均未出現(xiàn)早發(fā)LH峰，無周期取消，可能與B超監(jiān)測時機(jī)及樣本量偏少有關(guān)，仍需要大樣本、前瞻性的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步論證兩種方案的治療效果。