含鉑化療相關(guān)性呃逆的不良反應(yīng)臨床分析

黃榕彬，劉文輝，谷鐵波，周曉峰

0 引言

鉑類(lèi)藥物屬于烷化劑，具有廣泛的抗癌譜，是目前臨床上使用最廣的化療藥物之一，被廣泛用于肺癌、婦科腫瘤、消化道腫瘤和頭頸部腫瘤等常見(jiàn)惡性腫瘤的治療。鉑類(lèi)藥物化療所致的惡心嘔吐等消化道反應(yīng)、肝腎毒性、神經(jīng)毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)較為常見(jiàn)[1]，而化療引起呃逆的不良反應(yīng)往往未被重視。地塞米松常與高催吐化療藥物(順鉑、高劑量卡鉑等)聯(lián)合使用，用于預(yù)防和治療化療引起的惡心、嘔吐[2]和過(guò)敏反應(yīng)。頑固性呃逆可導(dǎo)致厭食、體重減輕、睡眠不足、焦慮和抑郁。因此，緩解頑固性呃逆對(duì)于晚期癌癥患者及其家屬尤為重要。本文對(duì)10例含鉑化療相關(guān)藥物引起呃逆患者的臨床資料以及相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料 收集我院腫瘤中心2018年1月1日至12月31日應(yīng)用含鉑化療相關(guān)藥物導(dǎo)致呃逆的臨床病例資料10例。

1.2 方法 應(yīng)用Excel 2013記錄入選患者的臨床資料，包括患者的一般資料、用藥情況、呃逆臨床表現(xiàn)及治療轉(zhuǎn)歸等信息；依據(jù)國(guó)家不良反應(yīng)(ADR)中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，判斷10例ADR與含鉑化療相關(guān)藥物的因果關(guān)系；結(jié)合化療相關(guān)藥物導(dǎo)致呃逆的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 10例腫瘤患者均為男性，年齡33～67歲，平均(54.70±9.66)歲；原患疾病中，肺癌6例，食管癌、胸腺癌、鼻咽癌、舌癌各1例?；颊吲R床資料見(jiàn)表1。

2.2 用藥情況 所有患者引起呃逆的化療方案均含鉑類(lèi)藥物，其中順鉑9例，卡鉑1例?；煼桨傅挠梅ň鶠殪o脈滴注，用量根據(jù)說(shuō)明書(shū)及體表面積計(jì)算所得，用法用量均合理；10例患者均合并靜脈或口服使用地塞米松用于預(yù)防化療嘔吐和過(guò)敏，其中靜脈3例，其余為口服。

2.3 ADR臨床表現(xiàn) 10例患者中，9例在給予地塞米松后48 h內(nèi)出現(xiàn)不同程度的呃逆癥狀，只有1例在用藥后第3天出現(xiàn)。呃逆輕者持續(xù)1 d后自行緩解，重者持續(xù)長(zhǎng)達(dá)20 d痊愈。

2.4 處理與轉(zhuǎn)歸 10例患者中，2例未行處理，停藥后癥狀較快消失，呃逆自行緩解；4例再次用藥癥狀再次發(fā)生，停藥后給予甲氧氯普胺，癥狀改善。1例停藥后改善不明顯，先后給予氯丙嗪、甲氧氯普胺肌注和氯丙嗪片、多潘立酮片口服處理，持續(xù)20 d后癥狀消失。

2.5 因果關(guān)系判定 10例患者用藥與呃逆的發(fā)生均有時(shí)間關(guān)聯(lián)性，去激發(fā)后給予甲氧氯普胺、氯丙嗪、VitB6穴位注射、按壓穴位等對(duì)癥治療，呃逆均有改善，4例再激發(fā)陽(yáng)性，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果均為可能以上等級(jí)，10例均為含鉑化療相關(guān)藥物引起的呃逆，其中1例可肯定為地塞米松引起的呃逆。

2.6 典型病例 病例1：患者，男，61歲，2018年6月1日診斷肺癌，于6月3日進(jìn)行首次化療，化療方案為培美曲塞聯(lián)合順鉑，化療前后給予地塞米松口服4 mg bid預(yù)防化療導(dǎo)致消化道反應(yīng)。于次日出現(xiàn)頻繁呃逆。囑患者大口吸氣，緩慢呼氣，并給予按壓眼眶后部等非藥物措施，癥狀均未能緩解。口服多潘立酮癥狀改善，持續(xù)7 d后癥狀消失。第2周期同一方案化療時(shí)再次出現(xiàn)呃逆，多次肌注甲氧氯普胺后緩解。查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，詢問(wèn)患者得知,患者首次出現(xiàn)呃逆的時(shí)間在靜滴化療藥物之前約1 h，臨床藥師懷疑地塞米松誘導(dǎo)的呃逆，建議第3周期化療時(shí)停用地塞米松，改用潑尼松、帕洛諾司瓊聯(lián)合阿瑞匹坦預(yù)防化療導(dǎo)致的惡心嘔吐，未再出現(xiàn)呃逆，也無(wú)惡心嘔吐發(fā)生。

病例2：患者，男，56歲，診斷肺癌合并肺氣腫、肺大泡。首次化療使用吉西他濱d1、d8聯(lián)合順鉑化療方案，化療前靜推地塞米松10 mg。d1化療晚上出現(xiàn)頻繁呃逆，影響睡眠。肌注山莨菪堿后稍好轉(zhuǎn)，夜間再次出現(xiàn)呃逆、噯氣明顯。足三里穴位注射氯丙嗪，出現(xiàn)嗜睡后改用胃復(fù)安緩解。d8使用地塞米松和吉西他濱化療未見(jiàn)呃逆的發(fā)生。第2周期再行同一方案化療時(shí)，再次出現(xiàn)呃逆，多次肌注甲氧氯普胺、足三里穴位注射VitB6后10 d完全緩解。

病例3：患者，男，59歲，診斷晚期肺癌合并左側(cè)小腦轉(zhuǎn)移？肺部CT提示上腔靜脈阻塞。于6月28日首次化療，紫杉醇聯(lián)合順鉑化療，化療前給予地塞米松10 mg iv。6月30日出現(xiàn)反復(fù)頻繁呃逆，考慮化療藥物所致，合并頸胸部明顯紅腫的上腔靜脈綜合征表現(xiàn)。使用甲潑尼龍琥珀酸鈉改善炎癥反應(yīng)，甲氧氯普胺肌注、氯丙嗪針劑25 mg肌注急性處理，口服氯丙嗪片12.5 mg q12 h，多潘立酮片10 mg tid維持治療8 d，呃逆稍改善，15 d后呃逆好轉(zhuǎn)出院，隨訪患者出院1周仍有呃逆的發(fā)生，持續(xù)20 d癥狀完全消失。第2周期化療時(shí)再刺激后再次出現(xiàn)頑固性呃逆伴惡心嘔吐，停用地塞米松改用甲潑尼龍，呃逆未見(jiàn)緩解，考慮含鉑化療導(dǎo)致的呃逆，不排除疾病腦轉(zhuǎn)移引起，加強(qiáng)止嘔的同時(shí)對(duì)癥支持，癥狀緩解。

表1 10例含鉑化療相關(guān)藥物導(dǎo)致呃逆的病例資料

注：*從患者開(kāi)始口服(po.)或靜脈滴注(iv.)地塞米松起計(jì)算

3 討論

根據(jù)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心體系分類(lèi)，對(duì)10例ADR與含鉑化療相關(guān)藥物因果關(guān)系進(jìn)行判定，結(jié)果大部分介于可能和很可能之間，且再激發(fā)陽(yáng)性病例比例達(dá)40%，表明含鉑化療相關(guān)藥物導(dǎo)致呃逆的因果關(guān)聯(lián)性基本明確。10例患者含鉑(順鉑、高劑量卡鉑)化療時(shí)均聯(lián)合使用地塞米松和阿瑞匹坦、5-HT3受體抑制劑預(yù)防化療相關(guān)性惡心嘔吐。非腫瘤化療患者地塞米松[3]誘導(dǎo)呃逆的報(bào)道較多，但腫瘤患者化療時(shí)出現(xiàn)呃逆可能無(wú)法單獨(dú)用地塞米松解釋。Hosoya等[4]認(rèn)為，順鉑和依托泊苷是化療誘導(dǎo)性呃逆的危險(xiǎn)因素，即使未應(yīng)用地塞米松，抗癌藥物也會(huì)引起呃逆，且順鉑導(dǎo)致呃逆已有報(bào)道[5]。一項(xiàng)對(duì)照研究顯示，接受化療的癌癥患者中地塞米松誘導(dǎo)的呃逆與男性、年齡、超重/肥胖及烷化劑(如鉑類(lèi)化療藥物)的使用等有顯著相關(guān)性，表明腫瘤患者含鉑化療時(shí)使用地塞米松可增加呃逆的風(fēng)險(xiǎn)，因而導(dǎo)致呃逆ADR發(fā)生的具體藥物判斷較為困難[6]。

呃逆是一個(gè)由膈肌不自主的陣發(fā)性痙攣收縮引起，并伴有其他呼吸肌的收縮及聲門(mén)突然關(guān)閉的綜合過(guò)程。藥物引起的呃逆通常為外周性呃逆，其在男性中更為常見(jiàn)[7]。10例ADR均為男性，提示呃逆可能具有性別差異。Liaw等[8]報(bào)道，男性患者呃逆的發(fā)生率顯著高于女性，認(rèn)為性別差異的原因可能與不同性別之間腦和垂體皮質(zhì)類(lèi)固醇受體及其共同激活因子不同有關(guān)。呃逆通常在順鉑給藥后24 h內(nèi)開(kāi)始出現(xiàn)，地塞米松誘導(dǎo)的呃逆可在靜脈輸注時(shí)出現(xiàn)，最遲在最后一次給藥后12 h出現(xiàn)，持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天。10例ADR呃逆大部分出現(xiàn)在給藥2 d內(nèi)(從患者開(kāi)始口服或靜脈滴注地塞米松預(yù)處理起計(jì)算)，與文獻(xiàn)報(bào)道的時(shí)間基本一致。大多數(shù)為頑固性呃逆(持續(xù)時(shí)間>48 h)，甚至持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20 d，嚴(yán)重影響患者及家屬的生活質(zhì)量，呃逆的治療非常重要。

抗腫瘤藥物誘發(fā)的呃逆可能與順鉑刺激腸嗜鉻細(xì)胞上5-HT3受體后興奮迷走神經(jīng)有關(guān)，被歸因于周?chē)窠?jīng)病變和直接刺激器官，而且順鉑和地塞米松對(duì)呃逆反射弧有協(xié)同刺激作用[8-9]。地塞米松導(dǎo)致呃逆的發(fā)生機(jī)制目前仍未十分明確。有研究顯示，呃逆是癌癥患者化療相關(guān)嘔吐的前驅(qū)癥狀(呃逆、惡心、食欲減退等)，與化療相關(guān)性嘔吐存在密切關(guān)系[10]。大部分患者停用地塞米松后呃逆停止，但是惡心/嘔吐率增加。患者出現(xiàn)化療相關(guān)性呃逆，除非目前化療方案無(wú)效，合并化療禁忌(嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能障礙等)以及嚴(yán)重化療不良反應(yīng)，否則不隨意更換化療方案。地塞米松是國(guó)內(nèi)外止吐指南唯一推薦用于預(yù)防化療相關(guān)性惡心嘔吐的激素。一項(xiàng)隨機(jī)單盲交叉Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究腫瘤患者地塞米松誘導(dǎo)的呃逆，通過(guò)激素的轉(zhuǎn)換把地塞米松改為甲潑尼龍，可以有效緩解呃逆以及預(yù)防化療藥物引起的惡心嘔吐[11]。因此，明確是由地塞米松誘導(dǎo)的呃逆，可把地塞米松調(diào)整為甲潑尼龍或潑尼松，以有效緩解呃逆。呃逆的治療有一般療法(深吸氣后屏氣法、按壓雙眼球法、按壓眶上神經(jīng)法等)、封閉療法(穴位注射、膈神經(jīng)阻滯療法、頸部硬膜外阻滯)[12-13]、藥物治療。臨床在非藥物治療干預(yù)無(wú)效的情況下，治療藥物的選擇尤為重要。不同類(lèi)型的呃逆對(duì)藥物的治療反應(yīng)不同，有報(bào)道，巴氯芬、甲氧氯普胺、加巴噴丁、咪達(dá)唑侖、氟哌啶醇、奧美拉唑、氯丙嗪可有效用于頑固性呃逆的治療[14]。中樞神經(jīng)性呃逆建議選用巴氯芬5～15 mg tid，外周神經(jīng)性呃逆的治療首選甲氧氯普胺10 mg tid。本研究中，大部分患者使用甲氧氯普胺治療，呃逆得到改善，其中1例呃逆改善不明顯，考慮與腫瘤腦轉(zhuǎn)移、原發(fā)疾病控制欠佳有關(guān)。甲氧氯普胺治療呃逆效果尚可，但其所致錐體外系反應(yīng)臨床最多見(jiàn)，臨床使用過(guò)程中需警惕甲氧氯普胺本身導(dǎo)致的不良反應(yīng)[15]。

綜上所述，含鉑化療相關(guān)藥物可能導(dǎo)致呃逆的發(fā)生，不排除地塞米松誘導(dǎo)引起，甲氧氯普胺可有效緩解化療相關(guān)性呃逆。如果能明確含鉑化療相關(guān)性藥物與呃逆之間的關(guān)系，以及掌握治療呃逆的有效措施，可避免頑固性呃逆對(duì)正常治療的干擾，也可以減輕患者的痛苦。