侯 婧，劉 剛，方雪暉，包訓(xùn)迪，夏 青，張 艷

0 引言

結(jié)核病是一種由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染性疾病，由于其具有較強(qiáng)的傳染性，嚴(yán)重危害了人類健康。WHO全球結(jié)核病報(bào)告顯示，我國2017年新發(fā)肺結(jié)核患者89.5萬人，達(dá)到了全球總數(shù)的8.6%[1]，顯然，我國目前結(jié)核病疫情相當(dāng)嚴(yán)峻。耐藥結(jié)核分枝桿菌的出現(xiàn)，使得結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家的結(jié)核病控制工作更加艱難而復(fù)雜[2]。我國肺結(jié)核患病率呈現(xiàn)隨年齡的增長而增高的趨勢，75～80歲達(dá)到高峰(1 541/10萬)，且老年肺結(jié)核患者的任一耐藥率達(dá)到了39.7%[3]。老年結(jié)核病特別是耐藥結(jié)核病患者應(yīng)當(dāng)引起重視，早期發(fā)現(xiàn)老年耐藥患者并給以合理的抗結(jié)核藥物治療，對預(yù)防耐藥結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展和蔓延具有重要意義。本研究對我院2016年1-12月確診的71例痰抗酸染色陽性的老年肺結(jié)核患者進(jìn)行耐藥性檢測，從而對其耐藥情況進(jìn)行分析總結(jié)，以期為制定合理的臨床診療方案提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1-12月安徽省胸科醫(yī)院收治的71例痰抗酸染色陽性的老年結(jié)核患者，平均年齡(69.73±6.78)歲。男60例，平均年齡(69.30±6.42)歲，女11例，平均年齡(72.09±8.49)歲。初治患者40例(56.34%)，復(fù)治患者31例(43.66%)。初治肺結(jié)核患者指從未應(yīng)用抗結(jié)核藥物者、進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療方案而未滿療程者或不規(guī)則抗結(jié)核治療不足1個月者；復(fù)治肺結(jié)核患者包括不合理或不規(guī)則應(yīng)用抗結(jié)核藥物≥1個月者以及初治失敗和復(fù)發(fā)患者[4]。

1.2 方法

1.2.1 培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)方法 患者晨起清水漱口后深咳出的膿樣、干酪或黏液痰標(biāo)本，經(jīng)4%氫氧化鈉(約為標(biāo)本量的2倍)前處理后接種至酸性羅氏培養(yǎng)基培養(yǎng)。藥敏試驗(yàn)采用直接比例法，檢測菌株對于異煙肼(Isoniazid，H)、利福平(Rifampicin，R)、鏈霉素(Streptomycin，S)、乙胺丁醇(Ethambutol，E)、左氧氟沙星(Levofloxacin，Lfx)、阿米卡星(Amikacin，Am)、卷曲霉素(Capreomycin，Cm)、丙硫異煙胺(Prothionamide，Pto)、對氨基水楊酸(Sodium aminosalicylate，PAS)共9種抗結(jié)核藥物的敏感性。

1.2.2 耐藥評定與評價標(biāo)準(zhǔn) 耐藥百分比=(含藥培養(yǎng)基上生長的菌落數(shù)/對照培養(yǎng)基上生長的菌落數(shù))×100%，當(dāng)耐藥百分比>1%為對該抗結(jié)核藥耐藥[5]。

1.2.3 定義 ①單耐藥：結(jié)核菌對1種一線抗結(jié)核藥物耐藥。②多耐藥：結(jié)核菌對1種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥，但不包括同時耐異煙肼和利福平。③耐多藥(MDR-TB)至少同時對H、R耐藥。④廣泛耐藥(Extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)至少同時對H、R耐藥外，同時對至少1種氟喹諾酮類，以及1種二線抗結(jié)核注射藥物耐藥[4]。⑤對一線藥品耐藥：對檢測的任何1種或1種以上的一線抗結(jié)核藥品耐藥。⑥對二線藥品耐藥：對檢測的任何1種或1種以上的二線抗結(jié)核藥品耐藥[3]。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本實(shí)驗(yàn)采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，耐藥情況比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對一線藥物耐藥情況 71例老年肺結(jié)核病例中，耐藥率由高到低依次為異煙肼(13例，18.31%)=鏈霉素(13例，18.31%)>利福平(9例，12.68%)>乙胺丁醇(1例，1.41%)。具體耐藥情況見表1。

表1 對一線抗結(jié)核藥物不同耐藥類型的統(tǒng)計(jì)分析[例(%)]

2.2 對二線藥物的耐藥情況 71例老年肺結(jié)核患者對各藥的耐藥情況由高到低為：丙硫異煙胺(9例，12.68%)>左氧氟沙星(8例，11.27%)>阿米卡星(3例，4.23%)>對氨基水楊酸鈉(2例，2.82%)>卷曲美素(1例，1.41%)。具體耐藥情況如表2所示。

表2 對二線抗結(jié)核藥物不同耐藥類型的統(tǒng)計(jì)分析[例(%)]

2.3 初、復(fù)治患者耐藥情況比較 初治患者與復(fù)治患者比較，對異煙肼、利福平、鏈霉素、耐藥以及多耐藥情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 初、復(fù)治患者耐藥情況比較(例)

注：“—”理論數(shù)過小，采用確切概率法

2.4 不同年齡組患者耐藥情況 對不同年齡組的老年患者耐藥情況進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)65～69歲老年患者耐藥情況最為嚴(yán)重，75～79歲年齡段共3例耐藥患者，分別為72歲2例，73歲1例。見表4、圖1。

圖1 不同年齡組對一線、二線藥物耐藥情況

3 討論

中國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，同時也是人口老齡化大國。第6次人口普查顯示，我國60歲及以上人口為177 648 705 人，占總?cè)丝诘?3.26%，人口老齡化問題嚴(yán)重[6]。而我國肺結(jié)核的發(fā)病率、涂陽率、菌陽率均隨年齡的增長而增高，在75～80歲達(dá)到高峰[3]。老年肺結(jié)核患者已成為我國結(jié)核病的重要傳染源。

結(jié)核分枝桿菌的耐藥性可由菌群內(nèi)的先天耐藥型菌株引起，也可能是患者單獨(dú)使用某種抗結(jié)核藥而對該藥產(chǎn)生耐藥性，稱為獲得性耐藥[7]。目前，全球的耐多藥結(jié)核病治療成功率僅為54%，已成為世界范圍內(nèi)最重要的公共衛(wèi)生危機(jī)[8]。而不規(guī)范的抗結(jié)核治療以及依從性差是結(jié)核病患者產(chǎn)生耐藥性的主要危險(xiǎn)因素[9]。耐藥性的產(chǎn)生使得抗結(jié)核治療效果大大降低，治療難度加大。我國涂陽結(jié)核病患者總耐藥率為37.79%，總耐多藥率8.32%[10]。而老年肺結(jié)核患者的任一耐藥率高達(dá)39.7%，其耐藥問題應(yīng)當(dāng)引起社會各界的關(guān)注。

表4 不同年齡組患者耐藥情況[例(%)]

本研究中，老年患者對一線抗結(jié)核藥物耐藥率最高的為異煙肼、鏈霉素，與2010年的結(jié)核病流調(diào)結(jié)果一致。異煙肼、鏈霉素的成人標(biāo)準(zhǔn)劑量分別為0.3、0.75 g/d。耐藥性的產(chǎn)生可能與初治時低劑量應(yīng)用抗結(jié)核藥物而誘發(fā)有關(guān)[11]，故考慮是否因患者年齡較大，以及為減輕對肝、腎等器官的損害而使異煙肼、鏈霉素的應(yīng)用劑量不足相關(guān)。單耐異煙肼一線藥物耐藥是最常見的情況[12]。我國學(xué)者關(guān)于復(fù)治肺結(jié)核的研究顯示，適當(dāng)提高異煙肼的劑量可提高療效[13]。并有研究認(rèn)為，當(dāng)患者體重變化時會導(dǎo)致劑量不足，臨床中需根據(jù)患者的體重適當(dāng)調(diào)整異煙肼的劑量(異煙肼的標(biāo)準(zhǔn)治療劑量為0.3 g/d)，從而提高療效[14]。

本組老年患者對二線藥物的耐藥前2位分別為丙硫異煙胺(12.68%)，左氧氟沙星(11.27%)。可能由于老年患者往往無法耐受一線藥物吡嗪酰胺的肝毒性，以及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，在治療中對于反復(fù)肝損及胃腸反應(yīng)較大不能耐受的患者，我院結(jié)核科多采用丙硫異煙胺或左氧氟沙星進(jìn)行替代，從而引起對這2種藥物的耐藥增多。本研究中，一線藥物乙胺丁醇以及二線注射藥物卷曲霉素、阿米卡星的耐藥率較低，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。且二線注射藥物是WHO耐藥指南中耐多藥方案的核心藥物，同時乙胺丁醇也是推薦使用藥物[15]。因此，當(dāng)考慮耐藥結(jié)核而尚未得到藥敏結(jié)果時可考慮應(yīng)用。

本實(shí)驗(yàn)中，復(fù)治患者的耐藥情況較初治患者嚴(yán)重，對異煙肼、利福平、鏈霉素以及多耐藥患者均有差異?？紤]主要原因?yàn)椋孩購?fù)治患者的常規(guī)治療時間為8個月，且治療所需藥物費(fèi)用明顯高于初治抗結(jié)核治療用藥，有部分老年患者因經(jīng)濟(jì)原因未滿療程而停用藥物；②因利福平、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)較大，有的老年患者因不能耐受而自行停用部分藥物，僅使用乙胺丁醇等單種抗結(jié)核藥物，聯(lián)合部分中成藥抗結(jié)核，從而引起了耐藥；③老年肺結(jié)核患者的合并癥較多，往往有糖尿病、肝腎功能不全等情況的存在，為了減輕肝腎等的毒副作用，減少了藥物用量，從而導(dǎo)致耐藥；④由于藥敏檢測所需時間較長，患者病灶增多、病情進(jìn)展時，無藥敏結(jié)果的參考，在原抗結(jié)核方案中加入另一種藥物，如果原方案中藥物均已耐藥，則新加入的單一藥物往往很快產(chǎn)生耐藥。在日常診療老年肺結(jié)核患者時，應(yīng)盡量避免以上情況的發(fā)生。

對不同年齡組的老年患者耐藥情況進(jìn)行比較，65～69歲老年患者耐藥情況最為嚴(yán)重，72～73歲年齡段出現(xiàn)一次小高峰。因此，在臨床工作中，對于以上年齡段的老年患者更應(yīng)提高警惕，根據(jù)患者治療復(fù)查情況，對于病灶吸收較慢或病情仍進(jìn)展而疑似耐藥的患者，及時調(diào)整治療藥物，盡量應(yīng)用耐藥率較低的抗結(jié)核藥物，合理制定抗結(jié)核方案，并盡早進(jìn)行藥敏檢測。

老年患者的耐藥情況堪憂，在結(jié)核病防控工作中，應(yīng)給予足夠的關(guān)注。對老年患者應(yīng)注意早期進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌的耐藥性檢測。目前Hain、Gene-xport等成熟技術(shù)已在我省的結(jié)核病臨床工作中取得較好的應(yīng)用效果，Hain技術(shù)可在24 h判斷耐藥情況，Gene-xport可在2 h判斷耐藥情況。有報(bào)道，核糖體蛋白S1(RPSA)被鑒定為吡嗪酸(POA)的一個新靶點(diǎn)，是吡嗪酰胺(PZA)的活性形式，目前，相關(guān)學(xué)者正積極研究抗PZA結(jié)核病的新化學(xué)實(shí)體[16]。隨著世界范圍內(nèi)對耐藥結(jié)核病的重視，期待更多的耐藥檢測手段不斷問世并應(yīng)用于臨床。

老年肺結(jié)核患者由于用藥依從性差、吸煙以及合并糖尿病等原因較易出現(xiàn)耐藥[17]。故對于初治的老年肺結(jié)核患者一定要堅(jiān)持“早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程”的治療原則。一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡快前往?？漆t(yī)院進(jìn)行診治，根據(jù)藥敏情況并結(jié)合臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，采取合理、規(guī)范的治療方案，并注意合理膳食，提高免疫力。在遵從用藥規(guī)范的前提下，根據(jù)個體情況，制定涵蓋外科手術(shù)、介入以及免疫、中醫(yī)和營養(yǎng)支持等手段的個性化綜合診療方案，從而達(dá)到治愈的目的。