余 雯 綜述， 李 芳 審校

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200120)

近年來，隨著“二孩”政策的開放和輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，女性生育年齡推遲，孕產(chǎn)婦平均年齡增大，妊娠合并惡性腫瘤的發(fā)病率日趨上升。妊娠合并惡性腫瘤被定義為在妊娠期間或產(chǎn)后1年內(nèi)確診的惡性腫瘤。妊娠期惡性腫瘤的發(fā)病率為1∶1000～1∶ 1500[1]，其中約1/3為宮頸癌，1/3為乳腺癌，其余1/3主要是淋巴瘤、白血病和卵巢惡性腫瘤[2]。妊娠期由于雌孕激素變化、新陳代謝變化(合成代謝增強(qiáng))、血液動力學(xué)變化(高動力循環(huán))、免疫學(xué)變化(細(xì)胞介導(dǎo)和體液免疫)和血容量增加(子宮血流量增多)等特點(diǎn)，患者的臨床處理更為復(fù)雜。此外，其臨床決策還需建立在孕周、腫瘤的類型與分期、患者知情同意的基礎(chǔ)上，兼顧腫瘤、母兒和倫理等多種因素，因此妊娠合并惡性腫瘤的臨床管理非常困難。迄今國內(nèi)外回顧性研究的樣本數(shù)據(jù)有限，其最佳治療方法目前尚無統(tǒng)一意見。

1 妊娠合并宮頸癌

宮頸癌是最常見的妊娠合并婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率為1∶10000～50∶10000[3]。妊娠并不會加速宮頸癌的進(jìn)展，但根據(jù)腫瘤的大小和位置，宮頸癌可能影響分娩方式[4]。

1.1 妊娠合并宮頸癌的診斷

宮頸細(xì)胞學(xué)檢查和陰道鏡檢查應(yīng)作為其診斷的常規(guī)檢查手段[5]，陰道鏡檢查的適應(yīng)證與非妊娠期相同。由于妊娠期宮頸的正常生理變化，陰道鏡下可觀察到宮頸腺上皮肥大導(dǎo)致轉(zhuǎn)化區(qū)外移、宮頸充血水腫、血管網(wǎng)增多、腺體增生等變化，都給陰道鏡檢查和診斷增加了難度[6]。

妊娠合并宮頸癌的影像學(xué)檢查，包括胸部X線片檢查，當(dāng)肺部有可疑轉(zhuǎn)移灶時(shí)應(yīng)進(jìn)行胸部CT檢查[7-8]。對晚期患者，可以進(jìn)行泌尿道、腹部和盆腔的MRI成像檢查，以評估腫瘤大小及陰道、間質(zhì)、宮旁、淋巴結(jié)的受累情況，但孕期應(yīng)慎用造影劑[8]。此外，膀胱鏡檢查和直腸鏡檢查有助于以進(jìn)行完整的臨床分期。目前尚未發(fā)現(xiàn)宮頸癌轉(zhuǎn)移至胎盤或胎兒的證據(jù)。

1.2 妊娠合并宮頸癌的治療

臨床決策應(yīng)取決于患者保留生育能力的要求，臨床分期和惡性程度、孕周及胎兒發(fā)育情況，采取個(gè)體化管理方案。其中，患者意愿、腫瘤分期和淋巴結(jié)情況是指導(dǎo)處理的重要因素。一般來說，不考慮繼續(xù)妊娠，或已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腫瘤進(jìn)展的患者，應(yīng)及時(shí)終止妊娠，與非妊娠期的處理原則相同，盡早進(jìn)行宮頸癌的規(guī)范化治療?？紤]繼續(xù)妊娠，在診斷時(shí)不足妊娠22周的早期患者，建議在妊娠13～22周行腹腔鏡盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)以確定淋巴結(jié)狀態(tài)。雖報(bào)道的數(shù)據(jù)有限，但此法對胎兒的危害較小[9]。

1.2.1 治療原則 對妊娠20周及以上的Ⅰ期患者，多可經(jīng)保守治療，繼續(xù)妊娠直至胎兒肺成熟。ⅠA1期患者首選宮頸錐切術(shù)，無須額外治療(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為1.2%)[10]。對于ⅠA2期～ⅠB1期患者，因?qū)m旁轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)<1%[11]，可選擇進(jìn)行宮頸大錐切術(shù)+宮頸環(huán)扎術(shù)。有學(xué)者建議同時(shí)行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，并在分娩后行根治性宮頸切除術(shù)[12]。宮頸錐切術(shù)推薦在妊娠14～20周實(shí)施，術(shù)后并發(fā)癥包括流產(chǎn)(5%)和出血(9%)，風(fēng)險(xiǎn)隨孕齡增加而增加[13]。

對于ⅠB2期及ⅡA期，要求繼續(xù)妊娠的患者，可選擇新輔助化療，促胎肺成熟后行剖宮產(chǎn)分娩，并同時(shí)行根治性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)[14]。建議術(shù)中將卵巢懸吊于腹腔，位于放療照射范圍之外，以保護(hù)卵巢功能[15]。

ⅡB期及以上的晚期患者，為改善預(yù)后均建議盡快終止妊娠，并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療。首選治療方法為放療[15]。對于妊娠晚期強(qiáng)烈要求繼續(xù)妊娠者，充分知情同意后，也可同ⅡA期方案處理，但因妊娠34周后發(fā)生早產(chǎn)的可能性大，故不推薦在妊娠33周后進(jìn)行新輔助化療[16]。

1.2.2 化療 化療首選順鉑為主的鉑類藥物(50～100mg/m2)[12]，可單藥化療或與紫杉醇(175mg/m2)、博來霉素、長春新堿、5-氟尿嘧啶或長春新堿和博來霉素聯(lián)用。另一種常用方案卡鉑與紫杉醇聯(lián)合化療[17]。上述方案均應(yīng)每隔3周給藥，并在末次化療后間隔3周分娩，以盡量減少圍產(chǎn)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。因考慮到流產(chǎn)和胎兒畸形等風(fēng)險(xiǎn)，不推薦在孕早期進(jìn)行化療[20]。采用單藥化療發(fā)生宮內(nèi)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)為7.5%～17%，而聯(lián)合化療的風(fēng)險(xiǎn)則升至25%[21]。

妊娠期化療患者的新生兒結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)較少[22-23]。Amant等[24]對70名妊娠中晚期化療的患者進(jìn)行了隨訪，隨訪時(shí)間中位數(shù)為22.3個(gè)月，均未發(fā)現(xiàn)有嬰兒認(rèn)知功能的不良事件報(bào)告。

1.2.3 分娩時(shí)機(jī)和方式 研究認(rèn)為，考慮到早產(chǎn)等產(chǎn)科不良結(jié)局導(dǎo)致的胎兒發(fā)病率和病死率較高，推薦妊娠合并宮頸癌患者的分娩時(shí)間可推遲至妊娠37～39周[25-26]。但出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或需放療時(shí)，應(yīng)盡早終止妊娠，以便及早進(jìn)行初始化治療[12]。

分娩方式的選擇也具有爭議。部分學(xué)者認(rèn)為早期患者(尤其是ⅠA1期)，陰道分娩的產(chǎn)科結(jié)局不變[27-28]，故可優(yōu)先選擇陰道分娩，但應(yīng)避免會陰切開術(shù)，因?yàn)橛袀?cè)切部位局部復(fù)發(fā)的相關(guān)病例報(bào)道[29]。對于晚期或巨塊型腫塊的患者，應(yīng)進(jìn)行剖宮產(chǎn)以避免出血風(fēng)險(xiǎn)，改善產(chǎn)科結(jié)局[30]。

也有學(xué)者建議選擇剖宮產(chǎn)為首選的分娩方式。如在Bigelow等[31]的一項(xiàng)隊(duì)列研究中，行陰道分娩的宮頸微小浸潤癌患者，并無證據(jù)顯示會影響疾病進(jìn)展、存活率或?qū)е聡a(chǎn)期并發(fā)癥，但仍有潛在的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能[32]。

1.3 妊娠合并宮頸癌的預(yù)后

宮頸癌的預(yù)后不受妊娠的影響，與非妊娠患者相比無明顯差異[33]，總體生存率高達(dá)95%[12]。在產(chǎn)后進(jìn)行手術(shù)干預(yù)的早期患者，其預(yù)后并不受影響，有文獻(xiàn)報(bào)告的5年生存率與普通人群研究結(jié)果相當(dāng)[33]。但晚期患者則相反，Xia等[32]的一項(xiàng)研究顯示，延遲治療可能會導(dǎo)致生存率下降，該研究組中多為腫瘤直徑>4cm和病理分級較差的病例。

2 妊娠合并卵巢惡性腫瘤

妊娠合并附件包塊的總體發(fā)生率約為1∶500，而妊娠合并卵巢惡性腫瘤的發(fā)病率是1∶10000～1∶50000[34-35]。有0.25%～0.5%的附件包塊是在剖宮產(chǎn)術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)的[36]。其中，33%為非腫瘤性(黃體囊腫)，63%為良性(皮樣囊腫36%、漿液性囊腺瘤17%、黏液性囊腺瘤8%)，3%為惡性、低度惡性潛能腫瘤和腺癌，1%為間質(zhì)或性索間質(zhì)腫瘤[37]。但近年來隨著孕婦年齡的增加，上皮性卵巢癌的發(fā)病率也隨之增加。

2.1 妊娠合并卵巢惡性腫瘤的診斷

經(jīng)腹或經(jīng)陰道超聲檢查是發(fā)現(xiàn)妊娠合并卵巢腫瘤首選的影像學(xué)檢查，對早期診斷有重要意義。其他輔助檢查還包括盆腹部MRI、胸部X線檢查、腫瘤標(biāo)志物。后者如糖類抗原125(CA-125)(孕早期生理性升高，孕12周后恢復(fù)正常)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)、人絨毛膜促性腺激素(chorionic gonadotropin, HCG)、乳糖酶脫氫酶(lactate dehy-drogenase, LDH)分別對卵巢上皮癌、內(nèi)胚竇瘤、卵巢原發(fā)性絨癌和無性細(xì)胞瘤的診斷和監(jiān)測有一定意義。

2.2 妊娠合并卵巢惡性腫瘤的治療

治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行全面的臨床評估，綜合考慮腫瘤組織學(xué)類型、惡性程度及分期、有無合并急性并發(fā)癥、患者自身意愿、孕周等情況，制訂個(gè)性化的治療方案。

2.2.1 低惡性潛能腫瘤和非上皮性腫瘤 低惡性潛能腫瘤和非上皮性腫瘤(例如性索間質(zhì)腫瘤)確診時(shí)多為早期(Ⅰ期)[38]，建議在妊娠16～18周行雙側(cè)附件切除+大網(wǎng)膜切除+腹腔細(xì)胞學(xué)檢查術(shù)。

2.2.2 上皮性卵巢癌 早期患者(ⅠA期、病理G1～G2級、非透明細(xì)胞癌)，希望繼續(xù)妊娠者，可考慮行保留生育功能的保守手術(shù)，建議在妊娠16～18周行患側(cè)附件切除+大網(wǎng)膜切除+腹腔細(xì)胞學(xué)檢查術(shù)(包括可疑部位活檢)，必要時(shí)可行闌尾切除術(shù)、腹膜活檢以及盆腔和主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，繼續(xù)妊娠是安全的，可待胎兒肺成熟后或分娩后再進(jìn)行化療[39]。

ⅠC～Ⅱ期患者，若在妊娠早期即確診，則建議終止妊娠后進(jìn)行治療。若在妊娠中期或晚期確診者，可在妊娠12～16周后進(jìn)行新輔助化療(鉑類+紫杉醇)，待胎兒肺成熟后，選擇剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，同時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療[36]。

Ⅲ 期或 Ⅳ 期的晚期患者，治療方法也因孕周而異。在妊娠早期，由于化療的風(fēng)險(xiǎn)，建議盡早終止妊娠并行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。在妊娠中期，最佳治療方案是行單側(cè)或雙側(cè)附件切除+腹膜腫瘤切除+大網(wǎng)膜切除+盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣+闌尾切除術(shù)，盡早予化療，再行剖宮產(chǎn)和子宮切除術(shù)。在妊娠晚期，建議在促胎兒肺成熟后，行剖宮產(chǎn)+子宮切除+腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，并盡早予化療[39]。

許多研究表明，在懷孕期間聯(lián)合使用卡鉑和紫杉醇治療后，新生兒結(jié)局良好。如前文所述，考慮到化療引起的產(chǎn)科相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，在妊娠早期不宜進(jìn)行化療。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約25%的卡鉑治療病例可能在妊娠早期發(fā)生胎兒畸形，如果在妊娠中期或晚期接受化療，此風(fēng)險(xiǎn)可能降至1.3%[40]。卵巢癌的預(yù)后不受妊娠影響。

3 妊娠合并外陰癌

妊娠合并外陰癌的診斷尤為罕見，因?yàn)橥怅幇┰诮^經(jīng)后婦女中更常見，發(fā)病年齡為60～70歲。有研究報(bào)道了37例妊娠合并外陰癌[41]，患者平均年齡為30.7歲，其中有3/4的患者被初診為外陰腫塊或腫脹，超過半數(shù)者發(fā)生在孕中期。建議在妊娠中期或晚期進(jìn)行手術(shù)切除治療，最好選擇妊娠36周前實(shí)施手術(shù)，以便傷口能在分娩前愈合，手術(shù)方式可行單側(cè)或雙側(cè)外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，當(dāng)病變侵襲深度>1mm時(shí)，應(yīng)行根治性外陰切除+腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)。值得注意的是，由于妊娠期血管增生，為術(shù)中止血增加的難度。大多數(shù)病例的妊娠結(jié)局良好，若延遲診斷和治療會影響無病生存和總體生存率[41]。

4 妊娠合并子宮內(nèi)膜癌

40歲以下女性的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率非常低。妊娠是一種呈孕酮生理性增多的狀態(tài)，可對子宮內(nèi)膜起保護(hù)作用，故妊娠合并內(nèi)膜癌更為罕見。據(jù)推測，妊娠合并子宮內(nèi)膜癌可能是由未成熟的、孕激素抵抗的子宮內(nèi)膜引起的。癌細(xì)胞可能來源于未成熟的基底細(xì)胞，此類細(xì)胞對孕激素?zé)o反應(yīng)[42]。目前，相關(guān)臨床病例報(bào)告較少。自1972年第1次報(bào)道以來，僅有文獻(xiàn)描述了35例妊娠合并子宮內(nèi)膜癌，其中31例為Ⅰ期。20例在早孕流產(chǎn)時(shí)確診，15例在分娩時(shí)或產(chǎn)后確診[43]。對于妊娠合并子宮內(nèi)膜癌多在終止妊娠時(shí)確診，治療原則可參考非妊娠患者。對于腫瘤局灶、分化良好的Ⅰ期患者，標(biāo)準(zhǔn)治療是全子宮切除+和雙側(cè)附件切除術(shù)，但對渴望保留生育功能的年輕患者，可進(jìn)行孕激素的保守治療，治療過程中必須定期重復(fù)進(jìn)行子宮內(nèi)膜病理檢查。

5 結(jié) 語

總之，目前關(guān)于妊娠合并婦科惡性腫瘤的治療缺乏共識，其科學(xué)依據(jù)主要來自回顧性研究、病例報(bào)告或非妊娠人群的管理。為了達(dá)到最有效治療腫瘤和最大化保護(hù)胎兒，避免延遲治療影響預(yù)后和醫(yī)源性不良妊娠結(jié)局，必須在充分尊重患者知情選擇的基礎(chǔ)上，多學(xué)科協(xié)作、結(jié)合具體情況進(jìn)行個(gè)體化治療，并在治療期間加強(qiáng)對孕產(chǎn)婦病情和胎兒情況的監(jiān)測。另外，需要進(jìn)行更多的臨床前瞻性研究，并重視治療的長期隨訪，以獲得治療的安全性和有效性的長期數(shù)據(jù)。