金 燦， 羅 俊， 武英彪， 崔 麗， 叢欣鵬， 寧忠平

(上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 201318)

非瓣膜性心房顫動(dòng)(房顫)是臨床最常見的心律失常。血栓栓塞是房顫的主要危害，其中缺血性卒中是最常見的表現(xiàn)形式。房顫患者發(fā)生缺血性卒中的總體風(fēng)險(xiǎn)為20%～30%，且卒中風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長而增加，房顫所致卒中占所有腦卒中的20%[1]。全球慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)的平均發(fā)病率約為13.4%，女性比男性更普遍[2]。房顫與CKD有密切的關(guān)系其經(jīng)常并存，CKD患者易發(fā)生房顫，而房顫常常加快腎功能不全的進(jìn)展[3]。慢性腎臟病同時(shí)也是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此強(qiáng)烈建議抗凝治療[4]。另一方面，CKD大大增加了房顫患者大出血的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。目前新型口服抗凝劑(new oral anticoagulants, NOACs)被批準(zhǔn)用于房顫患者預(yù)防腦卒中，但它們?cè)贑KD患者中的使用仍然存在爭(zhēng)議，特別是對(duì)于終末期腎衰竭患者[7]。因此經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)(left atrial appendage closure, LAAC)作為非藥物治療方法，對(duì)房顫合并CKD患者中預(yù)防卒中是一種潛在的替代方案。

目前國內(nèi)尚無房顫合并CKD患者行經(jīng)皮LAAC有效性及安全性的相關(guān)研究報(bào)道。本研究是一個(gè)單中心、回顧性隊(duì)列研究，目前正在申請(qǐng)上海市多中心臨床研究項(xiàng)目。研究目的旨在評(píng)估LAAC在房顫合并CKD患者中應(yīng)用的安全性及對(duì)血栓栓塞和出血預(yù)防的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究入選2018年1月—2019年2月在上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院心內(nèi)科接受LAAC的178例患者。入選標(biāo)準(zhǔn): CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的非瓣膜性房顫患者，同時(shí)具有以下情況之一。(1) 不適合長期規(guī)范抗凝治療；(2) 長期規(guī)范抗凝治療的基礎(chǔ)上仍發(fā)生卒中或栓塞；(3) HAS-BLED評(píng)分≥3分；(4) 需要合并應(yīng)用抗血小板藥物治療；(5) 不愿意長期抗凝治療。排除標(biāo)準(zhǔn): (1) 瓣膜性房顫患者；(2) 癥狀性頸動(dòng)脈疾?。?3) 妊娠；(4) 心內(nèi)血栓；(5) 除房顫外有口服抗凝(oral anticoagulation, OAC)治療適應(yīng)證。

1.2 術(shù)前準(zhǔn)備

每位患者術(shù)前均完善實(shí)驗(yàn)室血生化檢查和心電圖、超聲心動(dòng)圖等檢查。同時(shí)術(shù)前完成經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(transesophageal echocardiography, TEE)除外左心房血栓，并多角度測(cè)量左心耳口部的直徑與心耳的深度。

1.3 器械和植入術(shù)

術(shù)中使用的封堵器有兩種，一種為進(jìn)口WatchmanTM封堵器(美國波士頓科學(xué)公司)，另一種為國產(chǎn)LAmbreTM封堵器(中國深圳先健公司)。

術(shù)前患者均需簽訂手術(shù)知情同意書，在全身麻醉下行LAAC，經(jīng)右側(cè)股靜脈穿刺置入LAAC專用鞘管，行房間隔穿刺，沿6F豬尾導(dǎo)管將輸送鞘管送至左心耳遠(yuǎn)端，實(shí)施左心耳造影，測(cè)量左心耳開口及深度。應(yīng)用TEE和左心耳造影明確左心耳形態(tài)和大小，置入合適封堵器，TEE和左心耳造影明確封堵器封堵良好后，同時(shí)對(duì)周圍結(jié)構(gòu)物影響，釋放左心耳封堵器。封堵手術(shù)成功定義為封堵器成功釋放，同時(shí)釋放后封堵器周圍殘余漏≤3mm。TEE確認(rèn)無新產(chǎn)生的心包積液后，撤出輸送鞘，壓迫止血，麻醉蘇醒，結(jié)束手術(shù)。

1.4 術(shù)后管理及抗凝方案

所有患者術(shù)后12～72h復(fù)查血常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能等生化指標(biāo)。術(shù)后服用華法林維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)2.0～3.0，45～60d后復(fù)查TEE，如無器械相關(guān)血栓(device-related thrombus, DRT)形成或明顯殘余漏改為阿司匹林腸溶片100mg+硫酸氫氯吡格雷片75mg，每天1次至術(shù)后6個(gè)月；后長期口服阿司匹林腸溶片100mg或硫酸氫氯吡格雷片75mg，每天1次。

1.5 分組方案

根據(jù)指南[8]，慢性腎臟病定義為估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<60mL/(min·1.73m2)。根據(jù)腎臟疾病飲食改變計(jì)算方程(MDRD)，eGFR[mL/(min·1.73m2)]=186× 血清肌酐(serum creatinine, Scr)-1.154×年齡-0.203×0.742(如果是女性)[9]。術(shù)前依據(jù)Scr計(jì)算eGFR，根據(jù)是否合并CKD將患者分為2組，A組為非CKD患者，B組為CKD患者。

1.6 隨訪及終點(diǎn)事件

圍手術(shù)期記錄造影劑腎病(contrast induced nephropathy, CIN)發(fā)生率。CIN定義為血管內(nèi)注射碘造影劑后3d內(nèi)血清肌酐升高44.2μmol/L或比基礎(chǔ)值升高≥25%,并排除其他導(dǎo)致腎損傷的病因[10]。術(shù)后45～60d臨床隨訪，復(fù)查TEE評(píng)估封堵器位置、殘余分流以及封堵器表面血栓。術(shù)后3、6、12個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行電話或門診隨訪，如患者另有就診或住院，審核相關(guān)病歷。隨訪不良事件包括DRT形成、新發(fā)血栓栓塞事件、心包填塞、其他大出血事件和死亡事件。DRT定義為附著于封堵器左心房血栓。血栓栓塞事件包括短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemia attack, TIA)、缺血性卒中和動(dòng)脈系統(tǒng)栓塞。其他大出血事件包括除心包填塞外顱內(nèi)出血、臨床可見出血伴血紅蛋白濃度下降≥50g/L。死亡事件包括心血管死亡和全因死亡。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較

共對(duì)178例房顫患者進(jìn)行了LAAC。按是否合并CKD將患者分為A、B組: A組為非CKD患者共102例；B組為CKD患者共76例。兩組患者性別、糖尿病、既往卒中史、冠心病史，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。B組患者年齡[(77.04±6.37)vs(72.26±7.57)歲，P<0.001)]、高血壓比例(86.8%vs65.7%，P=0.001)、心力衰竭比例(34.2%vs13.7%，P=0.001)、CHA2DS2-VASc評(píng)分[(5.04±1.31)vs(4.42±1.57)分，P=0.005]和HAS-BLED評(píng)分[(3.53±0.95)vs(2.75±0.85)分，P<0.001]均高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者臨床資料基線比較

2.2 兩組患者術(shù)中及圍手術(shù)期情況比較

在本研究中，共178例房顫患者接受了LAAC，其中148例植入WatchmanTM封堵器，30例植入LAmbreTM封堵器。A組中84例患者植入Watch-manTM封堵器，B組中60例患者植入WatchmanTM封堵器，兩組患者植入封堵器的類別，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)中A組有1例患者因LAmbreTM封堵器位置欠理想，回收后重新調(diào)整封堵成功。A組有1例植入WatchmanTM封堵器患者，術(shù)后心超提示封堵器脫落，后行封堵器抓捕術(shù)取出。比較兩組術(shù)后CIN發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)兩組無明顯差異(P=0.397)。分析兩組患者圍手術(shù)期7d內(nèi)不良事件發(fā)生率，A組中有1例發(fā)生消化道出血，B組中有1例發(fā)生TIA，有1例發(fā)生心包填塞。兩組患者大出血及血栓栓塞事件發(fā)生率，均無顯著差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者術(shù)中及圍手術(shù)期情況比較

2.3 兩組患者術(shù)后45～60d隨訪數(shù)據(jù)比較

術(shù)后45～60d隨訪結(jié)果顯示，兩組患者DRT形成、心包填塞、其他大出血事件、新發(fā)血栓栓塞事件和死亡事件發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。B組患者出現(xiàn)1例腦出血事件。A組及B組患者各出現(xiàn)1例腦卒中事件。B組患者有1例死亡，死亡原因?yàn)楦腥拘孕菘?，與器械無關(guān)，見表3。

表3 兩組患者術(shù)后45～60d隨訪情況比較

2.4 兩組患者術(shù)后1年隨訪數(shù)據(jù)比較

術(shù)后1年隨訪結(jié)果顯示兩組患者血栓栓塞事件、大出血事件和死亡事件發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。A組出現(xiàn)2例死亡，死亡原因1例為肺部感染，1例為新發(fā)消化道腫瘤，均與器械無關(guān)。B組新增2例死亡，死亡原因1例為多臟器功能衰竭，1例為新發(fā)肺癌，均與器械無關(guān)。

表4 兩組患者術(shù)后1年隨訪情況比較

3 討 論

在本研究中，共對(duì)178例房顫患者進(jìn)行LAAC治療，包括102例無CKD患者及76例有CKD的患者中心。對(duì)比兩組患者臨床資料，結(jié)果表明CKD組患者年齡較大，合并高血壓及心力衰竭并發(fā)癥的比例高。同時(shí)，CKD組與非CKD組相比，CHA2DS2-VASc評(píng)分及HAS-BLED評(píng)分均較高，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Kefer等[11]研究共納入1014 例房顫患者行LAAC，其中非CKD組639例，CKD組共375例，同樣發(fā)現(xiàn)CKD組年齡、心力衰竭比例、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分均顯著高于非CKD組，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)CKD組與非CKD組相比患糖尿病比例高(39%vs24%，P<0.001)。但本研究沒有發(fā)現(xiàn)CKD組患者糖尿病比例高，可能與樣本量少及選擇性偏差有關(guān)。房顫合并CKD患者，通常為高齡患者且合并癥多，導(dǎo)致CHA2DS2-VASc評(píng)分及HAS-BLED評(píng)分高，故該類患者卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)高[12]。

房顫合并CKD患者均需抗凝治療，目前口服抗凝方案包括: 華法林、達(dá)比加群或利伐沙班等新型抗凝藥物。華法林抗凝治療存在諸多不足，如治療窗窄、治療劑量個(gè)體間差異大、需定期監(jiān)測(cè)INR、易與食物和其他藥物發(fā)生相互作用，且隨著年齡的增加，出血風(fēng)險(xiǎn)也隨之增高[13]。CKD患者通常維生素K缺乏，故INR與非CKD相比更加不穩(wěn)定[14]。近年來，一些NOACs，如Ⅹa因子抑制劑，以利伐沙班為代表，對(duì)于中度及重度腎功能損害患者均需減量使用，再比如直接凝血酶抑制劑，以達(dá)比加群為代表，80%經(jīng)腎臟排泄，對(duì)于重度腎功能受損的患者(即肌酐清除率<30mL/min)不推薦使用[15-17]。

目前，經(jīng)皮LAAC作為預(yù)防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞的治療手段在國內(nèi)外開展的越來越多。在歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南中，左心耳封堵已作為Ⅱb類適應(yīng)證被推薦應(yīng)用于高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)且合并長期口服抗凝藥禁忌的房顫患者。2019年12月，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)結(jié)構(gòu)性心臟病專業(yè)委員會(huì)發(fā)布《中國經(jīng)導(dǎo)管左心耳封堵術(shù)臨床路徑專家共識(shí)》指出LAAC適用于CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的非瓣膜性房顫患者，同時(shí)具有以下情況之一。(1) 不適合長期規(guī)范抗凝治療；(2) 長期規(guī)范抗凝治療的基礎(chǔ)上仍發(fā)生卒中或栓塞；(3) HAS-BLED評(píng)分≥3分；(4) 需要合并應(yīng)用抗血小板藥物治療；(5) 不愿意長期抗凝治療[18]。因此，LAAC對(duì)房顫合并CKD患者可能是一個(gè)有潛力的治療方案，但其手術(shù)的安全性及有效性有待評(píng)估。

在本研究178例房顫患者中，僅非CKD組有1例植入WatchmanTM封堵器患者，術(shù)后出現(xiàn)封堵器脫落，故封堵器總植入成功率達(dá)99.4%，CKD組植入成功率為100%。分析CKD組CIN發(fā)生率，與非CKD組相比無顯著差異(P=0.397)，提示LAAC并未明顯影響CKD患者腎臟功能。分析兩組患者圍手術(shù)期7d內(nèi)不良事件發(fā)生率，非CKD組有1例發(fā)生消化道出血，CKD組有1例發(fā)生TIA，有1例發(fā)生心包填塞，該例心包填塞患者通過心包穿刺引流后預(yù)后佳。兩組患者大出血及血栓栓塞事件發(fā)生率，均無顯著差異(P>0.05)，兩組總不良事件發(fā)生率(1%vs2.6%，P=0.397)也無顯著差異。Xue等[19]研究納入300例房顫患者行LAAC，其中非CKD組149例，CKD組共151例，其中非CKD組與CKD組封堵器植入成功率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(97.3%vs98.7%，P=0.446)，同時(shí)兩組圍手術(shù)期不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.4%vs3.3%，P=1.00)。在Kefer等[11]的研究中，非CKD組與CKD組封堵器植入成功率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(97%vs98%，P=0.23)，同時(shí)兩組圍手術(shù)期不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.4%vs6.6%，P=0.49)。以上研究證實(shí)房顫合并CKD患者行LAAC術(shù)，封堵器植入成功率不低于非CKD患者，圍手術(shù)期不良事件發(fā)生率于非CKD患者無差異，提示房顫合并CKD患者行LAAC術(shù)是安全的。

LAAC術(shù)后DRT形成及其相關(guān)血栓栓塞事件目前也備受關(guān)注。近年來國外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)封堵術(shù)后器械表面血栓形成的發(fā)生率為2.4%～7.2%[20-21]。本研究患者術(shù)后45～60d均行TEE，共發(fā)現(xiàn)DRT 6例(3.4%)，其中非CKD組3例(2.9%)，CKD組3例(3.9%)，兩組間DRT發(fā)生率無顯著差異(P=0.713)。通過加強(qiáng)抗凝，6例患者器械表面血栓均消失，無血栓栓塞事件發(fā)生。本研究的DRT發(fā)生率與既往研究結(jié)果相似，且提示房顫合并CKD患者并未明顯增加DRT發(fā)生率。同時(shí)隨訪45～60d不良事件發(fā)生率，CKD組患者出現(xiàn)1例腦出血事件，因該患者LAAC術(shù)前合并急性冠脈綜合征行支架植入術(shù)，故LAAC術(shù)后服用華法林加替格瑞洛，出血吸收后改為拜阿司匹林加氯吡格雷隨訪未再有出血事件發(fā)生。比較CKD組與非CKD組血栓栓塞(2.6%vs2.0%，P=0.765)、大出血(2.6%vs1.0%，P=0.397)、死亡事件發(fā)生率(1.3%vs0%，P=0.245)均無顯著差異。隨訪1年，CKD組共發(fā)生1例TIA和3例腦卒中事件；非CKD組共發(fā)生2例腦卒中和1例下肢動(dòng)脈栓塞事件，比較CKD組與非CKD組血栓栓塞(5.3%vs2.9%，P=0.430)、大出血(2.6%vs1.0%，P=0.397)、死亡事件發(fā)生率(3.9%vs2.0%，P=0.428)均無顯著差異。Xue等[19]的研究平均隨訪637d，同樣發(fā)現(xiàn)CKD組與非CKD組相比血栓栓塞(2.0%vs5.4%，P=0.137)及大出血事件發(fā)生率(6.6%vs6.0%，P=1.00)均無顯著差異，同時(shí)發(fā)現(xiàn)與預(yù)期血栓栓塞事件發(fā)生率相比，CKD組年發(fā)生率降了68.8%，非CKD組下降了48.6%，與預(yù)期出血事件發(fā)生率相比，CKD組和非CKD年發(fā)生率分別降低57.5%和11.4%。因此，CKD并沒有降低LAAC的療效和安全性，CKD患者可能從LAAC預(yù)防血栓中獲益更多。

綜上所述，房顫合并CKD患者行經(jīng)皮LAAC，圍手術(shù)期安全性與非CKD患者相似。長期隨訪發(fā)現(xiàn)CKD患者行LAAC術(shù)與非CKD相比，不增加DRT、血栓栓塞及出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。但基于本研究的局限性，目前正在啟動(dòng)上海市多中心、大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，以進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論。