強(qiáng)光療法在帕金森患者睡眠障礙的應(yīng)用研究進(jìn)展

宋慧敏，張琪，曹睿，孫雪，金奕

（天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 天津市環(huán)湖醫(yī)院 護(hù)理部，天津300300）

帕金森?。╬arkinson’s disease，PD）是一種以運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀并存為特征的第二大漸進(jìn)性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。 盡管運(yùn)動(dòng)癥狀在帕金森病臨床診斷中居于首位，但非運(yùn)動(dòng)癥狀(nonmotor symptoms，NMS)，如睡眠障礙、認(rèn)知障礙、焦慮、抑郁等也廣泛存在，而且往往比運(yùn)動(dòng)癥狀更能致殘，并且隨著疾病進(jìn)展而惡化， 最終主導(dǎo)帕金森病患者晚期的臨床表現(xiàn)[1-2]。 約98%的帕金森病患者報(bào)告至少有一種非運(yùn)動(dòng)癥狀，其中睡眠障礙是最常見的，可發(fā)生于疾病的任何階段，且產(chǎn)生多種不良后果，除了長(zhǎng)時(shí)間與失眠相關(guān)的抑郁焦慮情緒外，還會(huì)導(dǎo)致日間疲勞、注意力和執(zhí)行功能障礙， 嚴(yán)重影響患者白天日常活動(dòng)和生活質(zhì)量。失眠、日間極度嗜睡、睡眠呼吸障礙、不寧腿綜合征、晝夜節(jié)律紊亂和REM 睡眠行為障礙等是帕金森睡眠障礙患者中的主要問題[3-4]。 目前臨床常規(guī)治療方法為藥物治療及非藥物治療。 由于藥物本身不良反應(yīng)及長(zhǎng)期服藥產(chǎn)生依賴性等， 因此非藥物治療是理想選擇[5]。 其中強(qiáng)光療法（bright light therapy，BLT） 應(yīng)用于治療帕金森病患者睡眠障礙的有效性已在多項(xiàng)研究中得以證實(shí)， 國(guó)內(nèi)還沒有文獻(xiàn)對(duì)此進(jìn)行綜述，筆者對(duì)強(qiáng)光療法的發(fā)展過程及作用機(jī)制、治療方式、先進(jìn)性以及局限性綜述如下。

1 強(qiáng)光療法治療帕金森睡眠障礙的發(fā)展歷程及機(jī)制

1.1 發(fā)展歷程 強(qiáng)光療法最早應(yīng)用于治療季節(jié)性情感障礙[6]，并逐步應(yīng)用于睡眠障礙、情緒障礙、認(rèn)知障礙等的治療[7-9]。 非運(yùn)動(dòng)癥狀可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量并給照顧者及護(hù)理人員造成較大壓力， 而帕金森病一線治療藥物多巴胺能類及外科深部腦刺激，均無法有效安全地緩解帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀，在改善睡眠狀況方面有潛在風(fēng)險(xiǎn)，可產(chǎn)生睡眠發(fā)作、耐藥性及依賴性等不良反應(yīng)[9-10]。因此，近年來，強(qiáng)光療法因其具有非侵入性、安全性及耐受性良好等特點(diǎn)，被作為藥物的替代療法用于治療帕金森非運(yùn)動(dòng)癥狀，可有效治療睡眠障礙，緩解藥物依賴性，可潛在地推遲癥狀發(fā)作，改善患者生命質(zhì)量[11-12]。

1.2 作用機(jī)制 越來越多的研究表明，帕金森睡眠障礙的原因之一為腦前部視交叉上核-即晝夜節(jié)律起搏器的紊亂[13-16]。 視交叉上核接收來自授時(shí)因子的信息， 將其轉(zhuǎn)化為光周期信息來促進(jìn)白天的清醒和夜間的睡眠， 為身體提供一種與晝夜循環(huán)相對(duì)應(yīng)的休息和活動(dòng)模式。 晝夜節(jié)律系統(tǒng)調(diào)節(jié)褪黑激素的分泌，正常情況下，松果體會(huì)在睡前2～3 h 分泌褪黑激素來促進(jìn)睡眠。 帕金森病患者多巴胺缺乏和視交叉上核紊亂， 導(dǎo)致帕金森病患者出現(xiàn)晝夜節(jié)律非同步化而出現(xiàn)睡眠障礙。 由于晝夜節(jié)律在整個(gè)機(jī)體中普遍存在的特性， 而光是晝夜節(jié)律中最有效的授時(shí)因子， 因此利用強(qiáng)光療法調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律已成為緩解帕金森病睡眠障礙的潛在治療靶點(diǎn)[17-18]。

2 強(qiáng)光療法治療帕金森睡眠障礙的治療方式

2.1 治療方式 目前常用的治療設(shè)備有傳統(tǒng)燈箱式、頭戴眼鏡式。傳統(tǒng)燈箱式設(shè)備即使用裝有熒光燈管的燈箱，放置在距離患者20～100 cm 處進(jìn)行照射。其局限性為患者接受治療期間需固定在某處， 降低治療依從性[19-21]。 頭戴式設(shè)備已在多項(xiàng)研究中證明可提升幸福感和夜間警覺性[22-23]，通過集成LED 發(fā)出光源，距離眼睛1.5 cm。 Raymacker 等[24]首次使用頭戴式眼鏡設(shè)備治療帕金森睡眠障礙。 該設(shè)備的使用可不受空間地點(diǎn)限制， 可以在佩戴時(shí)走動(dòng)閱讀或執(zhí)行簡(jiǎn)單的日常任務(wù)，大大提高了治療依從性和便捷性，減輕護(hù)理人員工作壓力[25]。

2.2 參數(shù)設(shè)置 目前各項(xiàng)研究中使用強(qiáng)光療法的光線強(qiáng)度為1 000～10 000 lux；治療時(shí)間為每天清晨清醒后1 h 或睡前1 h 或某一固定時(shí)間； 持續(xù)時(shí)間為每次0.5～2 h；每日1～2 次；總干預(yù)時(shí)常為1 周到數(shù)月；光譜特性為傳統(tǒng)單一白光、多色光、紅光等并逐漸被調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律效果更好的460～480 nm 的藍(lán)光取代[26-27]。

3 強(qiáng)光療法治療帕金森睡眠障礙的先進(jìn)性

3.1 強(qiáng)光療法可以改善不同類型睡眠障礙問題 強(qiáng)光療法可以改善帕金森病睡眠障礙患者白天過度嗜睡程度。 Paus 等[20]對(duì)帕金森病患者的隨機(jī)雙盲安慰劑研究中，試驗(yàn)組（18 例患者）接受7 500 lux 強(qiáng)光照射，對(duì)照組（18 例患者）接受950 lux 的安慰劑光脈沖，每天2 次，每次30 min，持續(xù)2 周。 結(jié)果顯示：試驗(yàn)組患者白天過度嗜睡程度改善。 Raymackers等[24]在2 組帕金森病患者的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，觀察強(qiáng)光療法VS 安慰劑治療1 個(gè)月 （中間以2 周洗脫期為界），結(jié)果表明：觀察組白天過度嗜睡癥狀改善效果優(yōu)于對(duì)照組， 且對(duì)Epworth 嗜睡量表評(píng)分≥11分的患者改善更加明顯。

強(qiáng)光療法還可改善帕金森病患者失眠， 減少睡眠碎片化，改善睡眠習(xí)慣。Romenet 等[28]對(duì)18 例帕金森病患者應(yīng)用強(qiáng)光療法結(jié)合認(rèn)知行為療法或多塞平藥物治療效果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：該療法可改善患者的失眠狀況，提高夜間睡眠效率，與藥物改善水平相當(dāng)。Willis 等[29]將12 例患者在1～5 周內(nèi)，于每天就寢前60～90 min 內(nèi)接受光線強(qiáng)度為1 000～1 500 lux的強(qiáng)光治療。結(jié)果顯示：對(duì)患者的睡眠習(xí)慣有所改善，能保持睡眠的連續(xù)性， 改善入睡困難和夜間睡眠質(zhì)量。Rutten 等[21]將83 例患者隨機(jī)分為強(qiáng)度10 000 lux的強(qiáng)光療法試驗(yàn)組和強(qiáng)度為200 lux 的白光加昏暗光線的對(duì)照組。 每天進(jìn)行2 次，每次30 min，持續(xù)時(shí)間為3 個(gè)月。 并在試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行為期6 個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組的主觀睡眠質(zhì)量有顯著改善。3.2 強(qiáng)光療法可以早期、漸進(jìn)、持續(xù)改善帕金森睡眠障礙 1 項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)[30]，強(qiáng)光療法對(duì)于睡眠障礙的改善情況可在1 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)， 早于改善其他運(yùn)動(dòng)、非運(yùn)動(dòng)癥狀的時(shí)間。 且完全堅(jiān)持、半堅(jiān)持的患者受益遠(yuǎn)大于過早退出研究的患者。 Martino 等[31]進(jìn)行的1 項(xiàng)主要關(guān)注失眠和快速動(dòng)眼行為障礙改善情況的回顧性研究發(fā)現(xiàn)， 癥狀改善可在早期出現(xiàn)并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間（6 年）。 在Videnovic 等[19]進(jìn)行的1 項(xiàng)為期14 d，每天2 次、每次30min 的RCT 實(shí)驗(yàn)中，試驗(yàn)組16 例患者接受光照強(qiáng)度為10 000 lux 強(qiáng)光脈沖治療，對(duì)照組15 例患者接受光照強(qiáng)度＜300 lux 昏暗紅光治療。 結(jié)果顯示：在EDS 和失眠方面顯著改善，夜間醒來次數(shù)顯著減少，睡眠變得更加穩(wěn)固，提高了主觀睡眠質(zhì)量， 并且在2 周沖洗期后的隨訪檢查中有益效果仍然存在。

3.3 強(qiáng)光療法治療帕金森睡眠障礙安全性和依從性均較好 在上述的全部研究中， 一致證明非侵入性的強(qiáng)光療法耐受性好、不良反應(yīng)較輕，僅有較少數(shù)患者主訴頭痛、眼睛疲勞、輕度躁狂、胃腸不適等不良反應(yīng)，但均可在較短時(shí)間內(nèi)自行恢復(fù)[19-20，32]。 1 項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)8 年的回顧性研究也證明了該結(jié)論[30]，參與患者均表示不良反應(yīng)為短暫的并可在幾天內(nèi)緩解。Smilowska 等[25]對(duì)58 例帕金森睡眠障礙患者進(jìn)行調(diào)查， 并評(píng)估參與者對(duì)使用藍(lán)光眼鏡進(jìn)行強(qiáng)光治療的體驗(yàn)和態(tài)度，81%患者認(rèn)為藍(lán)光眼鏡使用方便，74%患者對(duì)強(qiáng)光治療持積極的態(tài)度， 并表示會(huì)長(zhǎng)期堅(jiān)持使用。

4 局限性及展望

4.1 缺乏客觀評(píng)價(jià)的研究指標(biāo) 目前進(jìn)行的臨床研究常用包括帕金森病睡眠量表、Epworth 嗜睡量表、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表、日間嗜睡視覺模擬量表、主觀睡眠質(zhì)量等主觀指標(biāo)來評(píng)估帕金森睡眠障礙的改善結(jié)局[10，19，33]，缺乏客觀性。 因此在日后的研究中，應(yīng)開展設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行膶?shí)驗(yàn)、并使用生理標(biāo)記或多導(dǎo)動(dòng)態(tài)腦電圖等客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)來反映睡眠障礙改善情況， 更加精細(xì)化對(duì)癥治療，推動(dòng)強(qiáng)光療法進(jìn)一步完善發(fā)展[34]。

4.2 發(fā)揮臨床護(hù)理人員針對(duì)患者異質(zhì)性制定個(gè)性化強(qiáng)光治療 許多研究表明， 在一天的不同時(shí)間暴露在光線下會(huì)產(chǎn)生不同的臨床效果[19-20，30]。如晨光療法會(huì)提高內(nèi)源性時(shí)鐘，而夜間光照會(huì)延遲晝夜節(jié)律，這也提示帕金森病患者在晝夜節(jié)律系統(tǒng)的改變程度上存在一定的異質(zhì)性[35-37]。 護(hù)理人員在日常工作中是接觸患者最多的人群，最了解患者睡眠習(xí)慣、睡眠質(zhì)量、睡眠障礙問題，更能及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者生理動(dòng)態(tài)變化。 因此臨床護(hù)理人員需個(gè)性化觀察及監(jiān)測(cè)帕金森患者時(shí)型。 例如使用可靠的生理指標(biāo)如與內(nèi)源性時(shí)鐘高度相關(guān)的褪黑素水平， 或使用早晚調(diào)查表來確定患者時(shí)型并制定相應(yīng)的個(gè)性化強(qiáng)光治療方案[38]。

4.3 制定強(qiáng)光療法治療睡眠障礙的治療規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)光療法的療效也受持續(xù)時(shí)間、頻率、光譜特性及強(qiáng)度等影響[39-40]。 由于研究的數(shù)量有限，且存在一定的局限性， 目前還不能得出可靠的結(jié)論來確定帕金森病患者強(qiáng)光療法的最佳參數(shù)。 因此必須像其他藥理學(xué)和非藥理學(xué)治療方法一樣進(jìn)行定義和優(yōu)化其劑量參數(shù)。對(duì)于任何正在開發(fā)用于臨床的藥物，都要進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究，同樣，也應(yīng)該對(duì)強(qiáng)光療法進(jìn)行光動(dòng)力學(xué)研究，進(jìn)一步了解BLT 的治療作用機(jī)制以確保在任何臨床應(yīng)用中對(duì)光的最佳利用。