楊薏帆 馮 藝

（北京大學(xué)人民醫(yī)院疼痛醫(yī)學(xué)科，北京100044）

癌癥相關(guān)疼痛（簡(jiǎn)稱(chēng)癌痛）是腫瘤病人最恐懼的癥狀之一，不僅嚴(yán)重降低病人的生活質(zhì)量，也可能影響抗腫瘤治療效果，因此癌痛的治療是抗腫瘤治療中不容忽視的環(huán)節(jié)。相關(guān)薈萃分析表明，59%的癌癥病人在治療中會(huì)出現(xiàn)疼痛，64%在病程進(jìn)展中飽受癌痛困擾，而33%在療程結(jié)束后仍有疼痛存在[1]。臨床上主要根據(jù)WHO 的“三階梯鎮(zhèn)痛原則”，依照癌痛程度進(jìn)行規(guī)范化治療：第一階梯主要針對(duì)輕度癌痛，首選非阿片解熱鎮(zhèn)痛藥（代表藥物為非甾體抗炎藥和對(duì)乙酰氨基酚）；二、三階梯分別針對(duì)中、重度病人，在非阿片解熱鎮(zhèn)痛藥基礎(chǔ)上加用弱阿片和強(qiáng)阿片藥物[2]。然而，弱阿片在中度癌痛中的治療作用可能并不理想，歐洲姑息治療學(xué)會(huì)(European Association of Palliative Care, EAPC)指南指出：對(duì)于中度疼痛，建議采用低劑量強(qiáng)阿片藥物聯(lián)合非阿片鎮(zhèn)痛藥替代弱阿片藥物治療[3]。

非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)作為貫穿“三階梯鎮(zhèn)痛”的基礎(chǔ)藥物，其在癌痛控制中的作用毋庸置疑。隨著NSAIDs 使用的不斷深入，臨床對(duì)傳統(tǒng)三階梯鎮(zhèn)痛的許多觀點(diǎn)也產(chǎn)生了爭(zhēng)議和反思。首先，弱阿片針對(duì)中度癌痛的療效受到質(zhì)疑，新觀點(diǎn)認(rèn)為單用NSAIDs 或降級(jí)使用強(qiáng)阿片的療效至少不劣于弱阿片。其次，NSAIDs 在癌痛中長(zhǎng)期使用的安全性也存在爭(zhēng)議，有觀點(diǎn)認(rèn)為現(xiàn)有證據(jù)并不能支持NSAIDs 在癌痛中長(zhǎng)期安全的使用，尤其是在與阿片藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其風(fēng)險(xiǎn)和收益仍然有待評(píng)估。同時(shí)，新型NSAIDs 的出現(xiàn)也為臨床治療提供了新的選擇和思路。本文對(duì)近年來(lái)NSAIDs 在癌痛治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納與總結(jié)，著重論述臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)與傳統(tǒng)指南的不同點(diǎn)，希望可以引發(fā)人們對(duì)于這一問(wèn)題的重新思考。

一、藥物作用機(jī)制

NSAIDs 作用的經(jīng)典機(jī)制是通過(guò)抑制環(huán)氧化酶(COX)，阻止花生四烯酸(AA)轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎?PGs)和血栓素(TXA2)起到解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用。COX 有3 種同工酶COX-1-3：①COX-1 作為“生理性酶”多存在血管、胃腸、腎臟中，對(duì)于調(diào)節(jié)血小板功能、保護(hù)胃黏膜及維持腎臟灌注有重要作用；②COX-2 是物理、化學(xué)、生物傷害后產(chǎn)生的“病理性”酶，造成炎性相關(guān)PGs 釋放、促進(jìn)炎性反應(yīng)損傷；③COX-3 則主要在心臟和大腦皮層表達(dá)，抑制COX-3 可減少腦內(nèi)前列腺素E 的生成[4]。

隨著對(duì)COX 認(rèn)識(shí)的深入，發(fā)現(xiàn)COX-1 也參與炎癥部位的PGs 生成，可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和痛覺(jué)敏化。而COX-2 也在腦、腎、胃腸道等系統(tǒng)有結(jié)構(gòu)表達(dá)，對(duì)腎臟功能維持有重要作用。通過(guò)維持二者平衡，發(fā)揮各自生理功能可以起到更好的協(xié)同作用。針對(duì)COX-3 的研究表明：對(duì)乙酰氨基酚(acetamino- phen, ACAP) 可能的作用位點(diǎn)為腦內(nèi)COX-3，其通過(guò)對(duì)中樞COX-3抑制達(dá)到鎮(zhèn)痛作用[4]，其機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

二、NSAIDs 與癌痛治療

1. NSAIDs/ACAP 單獨(dú)應(yīng)用

NSAIDs 是治療輕度癌痛的首選藥物，由于具備無(wú)處方限制、價(jià)格低廉且不易引發(fā)耐藥和依賴(lài)等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床應(yīng)用最多的鎮(zhèn)痛藥物。而ACAP 與NSAIDs 相比缺少抗炎作用，但其解熱鎮(zhèn)痛效果確切，在各種指南中常與NSAIDs 一起被共同探討，被推薦應(yīng)用于輕度癌痛，也可以制成復(fù)方制劑用于中重度癌痛。在傳統(tǒng)的三階梯鎮(zhèn)痛中，NSAIDs 和ACAP 均被推薦單獨(dú)用于輕度癌痛，臨床上有多種藥物可供選擇。在對(duì)3084 名病人共42 項(xiàng)研究的回顧中，提示萘普生、尼美舒利、阿司匹林、雙氯芬酸、酮咯酸、酪洛芬、賴(lài)氨酸乙酰水楊酸、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、舒洛芬、舒林酸、對(duì)乙酰氨基酚、安乃近、二氟苯水楊酸等各項(xiàng)非甾體藥物在癌痛治療中療效并無(wú)明顯差異[5]。雖然藥物鎮(zhèn)痛效果之間沒(méi)有區(qū)別，但COX抑制劑在不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)成本上的不同也會(huì)影響藥物選擇。雖然NSAIDs 應(yīng)用最為廣泛，目前對(duì)于少年兒童而言仍缺少NSAIDs 在腫瘤相關(guān)疼痛中使用的高質(zhì)量文獻(xiàn)，現(xiàn)有研究不能支持其使用[6]。

尤其值得注意的是NSAIDs 和ACAP 均具有“天花板效應(yīng)”，即達(dá)到極量之后再增加劑量并不能提升藥效反而會(huì)增加不良反應(yīng)，因此每種藥物的最大用量限制了效果。在使用時(shí)，應(yīng)盡量采用最低劑量最短療程，如需長(zhǎng)期服用要盡量使用選擇性NSAIDs。由于多種NSAIDs 聯(lián)合并不增強(qiáng)療效而增加了不良反應(yīng)，因此也不推薦同時(shí)聯(lián)用兩種NSAIDs。

2.藥物的聯(lián)合應(yīng)用

（1）NSAIDs 與阿片類(lèi)藥物聯(lián)合使用：NSAIDs與阿片藥物長(zhǎng)期被應(yīng)用于中重度癌痛的治療。二者聯(lián)用被認(rèn)為可以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果、減輕藥物各自用量從而減輕不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)846 名病人的研究發(fā)現(xiàn)單用阿片藥物而不聯(lián)合NSAIDs 會(huì)成為癌痛控制不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。但近年來(lái)，人們對(duì)于NSAIDs 聯(lián)合用藥的合理性也提出了疑問(wèn)，對(duì)其在二三階梯中的作用也重新審視。首先，NSAIDs 在聯(lián)合弱阿片時(shí)，效果可能并不優(yōu)于單獨(dú)用藥[8]。在癌痛動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，也有研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs 聯(lián)合曲馬多鎮(zhèn)痛效果沒(méi)有增強(qiáng)但不良反應(yīng)增多[9]。在其中爭(zhēng)議的焦點(diǎn)并不在于NSAIDs，而是對(duì)弱阿片的效果提出了質(zhì)疑，這也與近年來(lái)提倡強(qiáng)阿片的降級(jí)使用觀點(diǎn)趨于一致。其次與強(qiáng)阿片共同作用時(shí)，NSAIDs 是否“錦上添花”也尚未得知。在最近的回顧性綜述中認(rèn)為現(xiàn)有的聯(lián)合用藥研究質(zhì)量較低，因此不能支持或反對(duì)口服NSAIDs 在三階梯中單獨(dú)或者聯(lián)合阿片藥物使用。但即使文獻(xiàn)質(zhì)量低，仍提示中重度癌痛病人可以通過(guò)1～2周的用藥獲益[10]。而McNicol 等對(duì)42 項(xiàng)癌痛中應(yīng)用NSAIDs 的研究進(jìn)行了系統(tǒng)分析，其中14 項(xiàng)阿片類(lèi)+ NSAIDs 的研究中，聯(lián)合用藥僅有1 項(xiàng)在鎮(zhèn)痛效果上獲得明顯優(yōu)勢(shì)，9 項(xiàng)有微弱優(yōu)勢(shì)，其余4 項(xiàng)沒(méi)有差異[11]。有綜述回顧了7 項(xiàng)研究，其中5 項(xiàng)顯示NSAIDs +阿片類(lèi)具有增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果或者減少阿片類(lèi)用量的作用，但總體上優(yōu)勢(shì)并不明顯且證據(jù)等級(jí)較低，而且短期研究并不足以反映NSAIDs 在重度癌痛中長(zhǎng)期使用NSAIDs 的安全性及有效性[12,13]。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)兩類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用相較于單獨(dú)使用，病人可能無(wú)明顯受益，甚至不優(yōu)于單用NSAIDs[14,15]。

雖然既往鮮有針對(duì)具體癌痛的研究，但由于其抗炎作用，NSAIDs對(duì)骨轉(zhuǎn)移具有較好的鎮(zhèn)痛效果，其與阿片藥物聯(lián)合能更有效的控制中重度癌痛，雙氯芬酸還可以促進(jìn)軟骨合成，修復(fù)損壞的軟骨組織。國(guó)內(nèi)研究表明，雙氯芬酸、塞來(lái)昔布聯(lián)合阿片藥物控制轉(zhuǎn)移性骨癌痛效果顯著[16]；短期皮下注射帕瑞昔布鈉聯(lián)合阿片藥物治療惡性骨癌痛也有著良好效果[17]。

由于現(xiàn)階段藥物聯(lián)合實(shí)驗(yàn)周期均較短，而重度癌痛需要長(zhǎng)期鎮(zhèn)痛，因此不能全面評(píng)估長(zhǎng)期或者大劑量使用時(shí)的不良反應(yīng)；此外由于樣本量小、納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性大，也鮮有研究區(qū)分特異性COX 抑制作用及癌癥病種，并不能為第三階梯用藥提供有力的證據(jù)。所以對(duì)于重度癌痛是否加用NSAIDs 尤其需慎重，并權(quán)衡利弊做到個(gè)體化用藥。

（2）ACAP 與阿片類(lèi)藥物聯(lián)合使用：ACAP 對(duì)癌痛有很好的療效，但加用阿片藥物后是否仍需應(yīng)用ACAP 存在爭(zhēng)議。在歐洲、澳洲會(huì)選擇聯(lián)合應(yīng)用ACAP，但北美一般在使用阿片藥物后會(huì)停藥，在2018 版NCCN 癌痛指南中明確提出不建議ACAP聯(lián)用阿片藥物，或者謹(jǐn)慎使用。一項(xiàng)納入了5 個(gè)RCT 將近200 名病人的Meta 分析中，其中4 項(xiàng)研究均顯示聯(lián)用無(wú)收益[5]，而在聯(lián)合強(qiáng)阿片的實(shí)驗(yàn)中則提示對(duì)鎮(zhèn)痛效果無(wú)明顯增強(qiáng)[18]。由于ACAP 用量小于每日4 g 可能并沒(méi)有臨床獲益，而長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)增加不良反應(yīng)，所以ACAP 與強(qiáng)阿片聯(lián)用不被推薦。我國(guó)衛(wèi)生部頒布的癌癥疼痛診療規(guī)范（2017 年），建議國(guó)人使用ACAP 應(yīng)酌情減量為每日2000 mg，同時(shí)避免長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，對(duì)于已知肝功能損害或肝儲(chǔ)備較差的病人則不推薦使用。

三、抑癌及協(xié)同抗癌作用

腫瘤病人使用NSAIDs 還有協(xié)同抗癌的收益，可表現(xiàn)為以下幾方面：

1.降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

既往觀點(diǎn)認(rèn)為阿片藥物會(huì)增加腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，而NSAIDs 則正好相反。一項(xiàng)包含了137 項(xiàng)動(dòng)物研究的Meta 分析提示NSAIDs 明顯降低了腫瘤轉(zhuǎn)移可能，同時(shí)沒(méi)有證據(jù)表明增加了相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[19]。也有研究顯示小劑量芬太尼聯(lián)合氟比洛芬酯用于乳腺癌術(shù)后鎮(zhèn)痛相較于單獨(dú)使用芬太尼能減少VEGF-C、TNF-α和IL-1β的表達(dá)從而降低術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[20]。

2.化療增敏

NSAIDs 能增強(qiáng)腫瘤對(duì)化療的敏感性。吲哚美辛可以抑制細(xì)胞蛋白、增強(qiáng)腫瘤對(duì)順鉑的敏感性，在結(jié)腸癌中吲哚美辛能抑制雙氫嘧啶脫氫酶的活性，從而增加5-氟尿嘧啶濃度，增強(qiáng)細(xì)胞毒性[21]。

3.緩解化療相關(guān)疼痛

化療會(huì)導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)性病變引起神經(jīng)病理性疼痛，其中COX-2 和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt可能會(huì)起到介導(dǎo)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑能增加L4-5背根神經(jīng)節(jié)中COX-2 和Akt2 的表達(dá)，而塞來(lái)昔布可以通過(guò)抑制其表達(dá)減輕神經(jīng)超敏，并增加奧沙利鉑誘導(dǎo)的人結(jié)腸癌HCT-116 凋亡，因此塞來(lái)昔布在緩解奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛的同時(shí)也增強(qiáng)了抗腫瘤作用[22,23]。

4.抗抑郁

NSAIDs 對(duì)腫瘤病人的抑郁起到積極作用。乳腺癌病人中雙氯芬酸和塞來(lái)昔布對(duì)疼痛的療效并無(wú)差異，但塞來(lái)昔布組抑郁HDRS 評(píng)分卻明顯降低，顯示出更強(qiáng)的抗抑郁作用。機(jī)制可能是由于塞來(lái)昔布對(duì)COX2 的抑制可降低PGE2 和IL-6 的水平，從而緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥造成的抑郁[24]。

四、新型NSAIDs

不良反應(yīng)限制了NSAIDs 的使用，因此研制高效低毒的藥物成為了新方向。近年來(lái)對(duì)NSAIDs 的研究集中在新藥的開(kāi)發(fā)及劑型的改變上。

1.新型釋放藥物

NSAIDs 添加可釋放基團(tuán)一氧化氮(NO-NSAIDs)和硫化氫(H2S-NSAIDs)均為新型釋放藥物。NO 和H2S 作為氣體信使分子可以擴(kuò)張血管、抑制白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的附著，促進(jìn)炎癥消退、修復(fù)黏膜、增強(qiáng)胃腸道黏膜耐受性。關(guān)于NO-NSAIDs 合成物NCX-4016[化學(xué)名：2-（乙酰氧基）苯甲酸3-（硝氧甲基）苯酯]有許多相關(guān)研究，而NO-萘普生（萘普西諾）用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良已經(jīng)上市。HCT1026（NO-氟比洛芬衍生物）可以抑制IL-1 誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成及骨再吸收，有望成為抑制破骨細(xì)胞生成的潛在藥物。H2S-NSAIDs 及雙基團(tuán)的NOSH-NSAIDs 仍處于臨床前研究階段，研究最多的化合物為H2S-阿司匹林(ACS14)、H2S-雙氯芬酸(ACS15)和H2S-萘普生(ATB-346)，這類(lèi)藥物相較于傳統(tǒng)藥物的優(yōu)越性仍需長(zhǎng)期驗(yàn)證[25]。

NSAIDs 還可以添加其他基團(tuán)：添加羧基的抗膽堿能NSAIDs 能減少胃酸分泌；添加氨基酸和糖類(lèi)能使水溶性升高增加生物利用度以減少胃腸道反應(yīng)；添加磷脂酰膽堿可減弱膽汁膽酸對(duì)腸道的損傷；添加抗氧化基團(tuán)可消除與消化性潰瘍形成有關(guān)的活性氧和氧自由基等[26]。

2.環(huán)氧化酶(COX)和脂肪氧化酶(LOX)雙重抑制

炎癥發(fā)展中AA 不僅能通過(guò)COX 轉(zhuǎn)變?yōu)镻Gs，還可以通過(guò)脂肪氧化酶(LOX)轉(zhuǎn)變?yōu)榘兹?LTs)，白三烯作為炎性物質(zhì)會(huì)增加胃腸道損傷。傳統(tǒng)NSAIDs 在抑制COX 的同時(shí)會(huì)促進(jìn)PGs 向LTs 轉(zhuǎn)化，因此COX/LOX 的雙重抑制劑能增強(qiáng)抗炎效果并減低胃腸道不良反應(yīng)。目前，替尼達(dá)普(Tenidap)作為第一個(gè)雙重抑制劑已被批準(zhǔn)上市，同類(lèi)藥物尚有Licofelon 和替美加定(Timegadine)，仍有其他藥物正在研發(fā)[27]。

3.新劑型

近年來(lái)越來(lái)越多的NSAIDs 新劑型被開(kāi)發(fā)利用，在提高生物利用度減少不良反應(yīng)方面起到了積極作用。布洛芬、吡羅昔康、對(duì)乙酰氨基酚等藥物的分散片遇水可迅速崩解形成混懸液，只需唾液在口腔溶解并借助吞咽入胃，適合吞咽困難的病人。經(jīng)皮及粘膜給藥能避開(kāi)肝臟首過(guò)效應(yīng)、減少胃腸道刺激，因此也愈多應(yīng)用于臨床。在NSAIDs 的制備中微球、脂質(zhì)體和其他高分子材料可作為載體，不同的材料賦予了NSAIDs 不同特性；而滲透泵技術(shù)能使藥物恒定釋放以增加控釋及緩釋的可控性，在吲哚美辛、洛索洛芬鈉、雙氯芬酸中均有使用[28]。

五、總結(jié)

癌痛治療需要貫穿癌癥的全程。NSAIDs 作為癌痛的基礎(chǔ)用藥在三階梯治療中發(fā)揮了重要作用。對(duì)于輕度癌痛NSAIDs 效果確切，尤其對(duì)于炎性相關(guān)疼痛、骨轉(zhuǎn)移及軟組織腫瘤疼痛有著良好的鎮(zhèn)痛作用；在中度癌痛中效果可能不劣于弱阿片；而與強(qiáng)阿片聯(lián)合治療重度癌痛時(shí)，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為NSAIDs 可以減少阿片藥物用量，降低不良反應(yīng)，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。但隨著對(duì)于藥物使用認(rèn)識(shí)的逐漸深入，對(duì)聯(lián)合用藥的風(fēng)險(xiǎn)和收益也有了新觀點(diǎn)?，F(xiàn)階段關(guān)于NSAIDs 聯(lián)合阿片藥物應(yīng)用這一經(jīng)典用法可能仍需高質(zhì)量的研究進(jìn)一步支持。新型NSAIDs 也正處于研發(fā)階段，功能基團(tuán)的添加可以起到增效減毒、老藥新用的效果。這提示我們?cè)诎┩磁R床診療中應(yīng)充分重視 NSAIDs 的重要作用，也期待有更多長(zhǎng)時(shí)程高質(zhì)量的研究關(guān)注這一經(jīng)典藥物，為藥物的選擇提供指導(dǎo)和依據(jù)。