430例住院腫瘤患者抗凝預(yù)防回顧性分析

吳玥，田柳，周本宏

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430060；2.武漢大學(xué)藥學(xué)院，武漢 430070)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)指包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)及肺栓塞(pulmonary embolism，PE)在內(nèi)的一類血管栓塞性疾病。目前循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，VTE是惡性腫瘤常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是腫瘤患者最重要的死亡原因之一。在 VTE 患者中，腫瘤患者占比約20%，且約13%為接受化療的惡性腫瘤患者[1]。鑒于VTE在腫瘤中的高發(fā)病率及對(duì)患者生活質(zhì)量的嚴(yán)重影響，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)及美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)早在十余年前就開(kāi)始建議對(duì)住院腫瘤患者進(jìn)行VTE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)防性抗凝治療。在我國(guó)，對(duì)腫瘤相關(guān)抗凝治療的關(guān)注起步較晚，臨床腫瘤醫(yī)師對(duì)腫瘤患者規(guī)范化VTE預(yù)防的認(rèn)識(shí)尚存在不足。筆者通過(guò)對(duì)2017年1—10月某院住院腫瘤患者靜脈血栓預(yù)防及治療的回顧性分析，總結(jié)該院腫瘤VTE抗凝治療的現(xiàn)狀，探討臨床藥師在腫瘤VTE預(yù)防及治療中應(yīng)發(fā)揮的積極作用。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：選取某院外科及腫瘤科住院治療的惡性腫瘤患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①后期確診為非腫瘤或良性腫瘤的患者；②妊娠狀態(tài)的患者；③近3個(gè)月內(nèi)曾罹患VTE的患者；④入院診斷合并其他抗凝適應(yīng)證的患者。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入患者430例。

1.2方法 采用回顧性研究的方法，查閱430例患者的病歷資料，2015版《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療中國(guó)專家指南》[2]及2015年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞疾病診療指南》[3]的相關(guān)建議，全面收集、統(tǒng)計(jì)抗凝預(yù)防及治療的相關(guān)信息：①Caprini評(píng)分；②Khorana評(píng)分；③是否給予抗凝治療；④是否合并VTE；⑤抗凝藥物的種類及檢測(cè)(凝血功能全套)；⑥是否合并抗凝禁忌證。根據(jù)患者抗凝用藥的相關(guān)信息，分析統(tǒng)計(jì)該院腫瘤患者預(yù)防VTE抗凝治療的情況，總結(jié)臨床藥師應(yīng)發(fā)揮的積極作用。

2 結(jié)果

2.1一般情況 430例腫瘤住院患者，年齡16～89歲，平均(60.7±12.1)歲，其中男253例，年齡(63.9±11.0)歲，女177例，年齡(56.0±12.1)歲；年齡<41歲24例(5.6%)，41～<60歲163例(37.9%)，60～75歲183例(42.6%)，>75歲60例(14.0%)；其中肺癌169例(39.3%)，胰腺腫瘤2例(0.5%)，胃/食管癌34例(8.0%)，膀胱腫瘤43例(10.0%)，前列腺惡性腫瘤39例(9.1%)，婦科癌癥82例(19.1%)，睪丸惡性腫瘤1例(0.2%)，肝/膽管腫瘤52例(12.1%)，惡性淋巴瘤7例(1.6%)，骨髓異常增生1例(0.2%)；有血栓病史36例(8.4%)，有抗凝禁忌證26例(6.0%)。

在納入本次調(diào)查研究的430例住院腫瘤患者中，Caprini≥3分患者426例，占99.1%，其中晚期和進(jìn)展期腫瘤患者327例，占76.0%，手術(shù)患者173例，占40.2%，中心靜脈置管患者154例，占35.8%，采用外源性激素療法的15例，占3.5%。 430例住院患者中接受化療共212例，其中Khorana評(píng)分≥3分患者共36例，占化療患者的17.0%，具有VTE高風(fēng)險(xiǎn)的活動(dòng)期腫瘤患者186例(87.7%)，白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白異常分別為58例(27.4%)，30例(14.2%)及55例(25.9%)，具體結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 住院腫瘤患者VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

①外源性雌激素復(fù)合物：指使用激素替代治療 、避孕藥、他莫昔芬、雷洛昔芬、己烯雌酚、抗血管生成抑制劑恩度等。

2.2抗凝用藥情況 在本次調(diào)查研究納入的430例住院患者中，18例患者接受了包括抗凝、抗血小板在內(nèi)的抗栓藥物，其中14例的用藥目的為腫瘤相關(guān)靜脈血栓的預(yù)防，其他4例為院內(nèi)VTE的治療。在抗栓藥物的選用上，4例院內(nèi)發(fā)生DVT的患者均選用LMWH橋接華法林的治療方案，住院期間2例國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比較(INR)達(dá)標(biāo)；14例抗凝預(yù)防治療中，11例選用了指南推薦的低分子肝素或活化Xa因子抑制藥，1例使用低分子肝素3 d后換為氯吡格雷，2例使用單抗或雙聯(lián)抗血小板治療，抗凝藥物選用總體較為合理，見(jiàn)表2。

高危患者抗凝預(yù)防情況的統(tǒng)計(jì)分析顯示，根據(jù)Khorana評(píng)分，約17.0%(Khorana≥3分，36例)的化療患者為栓塞高危人群，應(yīng)接受抗凝預(yù)防，但統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，僅 4例接受抗栓治療，其中2例為院內(nèi)發(fā)生靜脈栓塞的治療用藥，僅2例為抗凝預(yù)防用藥(院內(nèi)及出院后繼續(xù)抗凝治療)，高危患者抗凝預(yù)防使用率僅為5.6%(2/36)。而根據(jù)Caprini評(píng)分，99.1%(Caprini≥3分，426例) 的患者為高危人群，有抗凝治療的適應(yīng)證，但給予VTE預(yù)防治療的僅有14例，高危患者總體抗凝預(yù)防使用率為3.3%(14/430)，見(jiàn)表3。本次回顧性研究中，共發(fā)生4例院內(nèi)VTE，4例患者入院后均未接受預(yù)防抗凝治療，僅在VTE發(fā)生后開(kāi)始給予治療劑量的抗凝藥物，4例患者的Caprini評(píng)分分別為8分2例，9分1例，11分1例，均為高危患者。

3 討論

VTE是惡性腫瘤常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，目前國(guó)外的調(diào)查研究顯示，在所有VTE患者中，惡性腫瘤患者的占比高達(dá)20%，其中化療患者首年內(nèi)VTE發(fā)病率高達(dá)12.6%。VTE已經(jīng)超過(guò)腫瘤疾病本身，成為了腫瘤患者手術(shù)后30 d內(nèi)的首要死亡因素，使惡性腫瘤患者死亡率升高2～6倍[4]。鑒于惡性腫瘤VTE的高發(fā)病率及對(duì)患者生活質(zhì)量的嚴(yán)重影響，目前包括我國(guó)、歐美等西方國(guó)家在內(nèi)發(fā)布的相關(guān)抗凝指南中，均推薦基于VTE危險(xiǎn)因素，對(duì)住院腫瘤患者進(jìn)行栓塞危險(xiǎn)評(píng)分，同時(shí)建議對(duì)栓塞高危住院腫瘤患者，采取積極的預(yù)防抗凝治療策略。

目前，對(duì)于VTE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估國(guó)外已經(jīng)建立了多種評(píng)估工具，如Wells、Padua、Geneva、Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型等。這些評(píng)估方法的臨床應(yīng)用顯示，各評(píng)分工具在VTE風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估上，尤其是在其適用的某些人群中，有較好的表現(xiàn)[5]。本研究中，筆者選用Caprini及Khorana栓塞評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)該院430例住院腫瘤患者VTE預(yù)防及抗凝治療的現(xiàn)狀進(jìn)行了回顧性分析。結(jié)果顯示，采用Caprini評(píng)分時(shí)，評(píng)分≥3分的患者占比高達(dá)99.1%，其中晚期和進(jìn)展期腫瘤占比76.0%，手術(shù)占比40.2%，中心靜脈置管占比35.8%。這些結(jié)果均顯示住院腫瘤患者普遍具有VTE高危因素。雖然Caprini評(píng)分的結(jié)果提示該院超過(guò)99%的住院患者有VTE預(yù)防抗凝的用藥指征，但抗凝預(yù)防率統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，僅有3.3%的高危患者使用了抗凝或抗血小板藥物。此外，本次調(diào)查分析中共發(fā)生4例院內(nèi)VTE，均為高危患者，表明腫瘤相關(guān)VTE預(yù)防尚存在較大不足。

表2 住院患者抗栓治療藥物 例

表3 住院患者栓塞危險(xiǎn)分層及抗栓治療例

項(xiàng)目VTE栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分/分總例數(shù)抗栓例數(shù)腫瘤抗凝預(yù)防VTEKhorana評(píng)分0291101～2147422≥336422Caprini評(píng)分≤240003～41091105～8177532>814012102

2015年NCCN指南中指出，由于出院患者較住院患者更易發(fā)生化療相關(guān)的VTE(78%和22%；P<0.000 1)，出院30 d內(nèi)因VTE導(dǎo)致的再住院率高達(dá)21%[6]，因此建議Khorana評(píng)分≥3分的高?；颊咴诔鲈汉罂紤]接受長(zhǎng)程的抗凝治療。雖然目前Khorana評(píng)分主要用于門診化療患者栓塞風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，但考慮到中外國(guó)情及國(guó)家醫(yī)療體系存在的差異，即我國(guó)目前絕大部分化療仍以住院的方式進(jìn)行，且最新的研究結(jié)果也顯示Khorana評(píng)分在住院腫瘤患者VTE的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中也有較好的應(yīng)用前景[7-8]，因此，除Caprini評(píng)分以外，本項(xiàng)研究中還采用Khorana評(píng)分對(duì)腫瘤患者化療相關(guān)的栓塞風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，我國(guó)化療患者長(zhǎng)程抗凝管理的現(xiàn)狀不容樂(lè)觀。

雖然目前較多的臨床研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)均提示，給予合理的預(yù)防性抗凝治療可顯著降低癌癥患者的深靜脈血栓并發(fā)癥的發(fā)生率，明顯延長(zhǎng)患者生存年限及生活質(zhì)量，但目前腫瘤患者抗凝預(yù)防的現(xiàn)狀卻不甚理想。國(guó)外一項(xiàng)大規(guī)模多中心的調(diào)查研究顯示，手術(shù)腫瘤患者抗凝預(yù)防治療的比例約為50%[9]。而在本次調(diào)查分析中，不論手術(shù)患者還是接受化療的腫瘤患者，總體的預(yù)防抗凝率均較低。這些結(jié)果與國(guó)內(nèi)相似研究報(bào)道的結(jié)果一致[10]，表明我國(guó)住院腫瘤患者抗凝預(yù)防率普遍偏低。

腫瘤相關(guān)VTE預(yù)防抗凝治療率較低的原因，一方面可能源于腫瘤疾病的特殊性。由于部分腫瘤本身存在癌性出血的可能性，此外患者在接受抗癌治療的過(guò)程中容易發(fā)生消化道出血、血小板減少等不良反應(yīng)[11-12]，因此雖然目前較多的臨床研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示合理的抗凝治療可有效降低VTE發(fā)生率且不增加腫瘤大出血發(fā)生率[13-15]，但出于對(duì)嚴(yán)重出血的擔(dān)憂，臨床醫(yī)師對(duì)合用抗凝藥物往往十分謹(jǐn)慎。另一方面，除致命VTE以外，大部分VTE往往在非住院階段發(fā)生，且其發(fā)生發(fā)展可能較為隱匿，加之目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)分科診治的就醫(yī)原則，因VTE入院的腫瘤患者可能并未在腫瘤科就診，十分容易給腫瘤科醫(yī)師造成腫瘤相關(guān)VTE并不常見(jiàn)的虛假印象。此外，由于抗腫瘤治療昂貴的費(fèi)用，額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也可能是造成抗凝治療率較低的原因之一[16-18]。針對(duì)這些問(wèn)題，臨床藥師在日常的工作中應(yīng)做到：①重視與患者的溝通和宣教。通過(guò)日常查房增加患者對(duì)臨床藥師的信賴感，通過(guò)對(duì)腫瘤相關(guān)VTE危害、正確抗凝等知識(shí)的宣教，提高患者對(duì)VTE的認(rèn)知度，樹(shù)立正確的防治意識(shí)。②加強(qiáng)理論知識(shí)的學(xué)習(xí)及更新，通過(guò)向臨床醫(yī)師提供最新、最權(quán)威的資料及研究結(jié)果，努力轉(zhuǎn)變臨床醫(yī)師的傳統(tǒng)觀念，提高臨床醫(yī)師對(duì)腫瘤相關(guān)抗凝安全性的認(rèn)識(shí)。③運(yùn)用循證藥學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥物作用機(jī)制及不良反應(yīng)等專業(yè)知識(shí)，與醫(yī)師良好合作，建立適用于本院院情的腫瘤VTE抗凝預(yù)防指導(dǎo)意見(jiàn)，以提高腫瘤患者VTE預(yù)防治療的規(guī)范及合理性。