陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

性功能障礙在所有年齡和種族的人群中極為常見(jiàn)，男性勃起功能障礙(male erectile dysfunction，MED)和女性性功能障礙(female sexual dysfunction，F(xiàn)SD)是最常見(jiàn)的性功能障礙。根據(jù)精神疾病的診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版的定義，F(xiàn)SD包括5種主要功能障礙：①女性性興趣障礙(female sexual interest disorder，F(xiàn)SID) ；②女性性喚醒障礙(female sexual arousal disorder FSAD)；③女性性高潮障礙(female orgasmic disorder，F(xiàn)OD)；④女性性欲減退障礙(hypoactive sexual desire disorder，HSDD)和先天性盆腔疼痛/穿透障礙(genito-pelvic pain/penetration disorder，GPP/PD)，也稱(chēng)為性疼痛障礙(sexual pain disorder，SPD)。FSD作為一個(gè)重要的婦女健康問(wèn)題越來(lái)越受到廣泛重視。全球約有10%育齡婦女受FSD困擾，在美國(guó)有30%～50%婦女抱怨性欲望下降、性欲降低或兩者兼有。多數(shù)女性經(jīng)歷缺乏性欲或性喚起引起的個(gè)人痛苦。約10%的美國(guó)女性符合HSDD的標(biāo)準(zhǔn)。影響約600萬(wàn)絕經(jīng)前婦女。HSDD主要表現(xiàn)為性欲降低，同時(shí)帶來(lái)精神壓力，影響婦女的情感健康、家庭和諧、人際關(guān)系和總體生活質(zhì)量。黑皮質(zhì)素受體(melanocortin receptors，MCR)參與調(diào)節(jié)生物體包括性行為在內(nèi)的多種生理行為，是G-蛋白耦聯(lián)受體(G-protein coupled receptors，GPCR)的一個(gè)亞家族，有7次跨膜結(jié)構(gòu)。已知有5種黑皮質(zhì)素受體亞型，分別為MC1R、MC2R、MC3R、MC4R和MC5R。其中，MC4R的激動(dòng)藥與治療肥胖癥及性功能障礙等疾病密切相關(guān)，具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。2012年，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)將HSDD列為20種優(yōu)先關(guān)注的疾病之一，2014年還專(zhuān)門(mén)召開(kāi)會(huì)議，以增進(jìn)對(duì)FSD的理解，并于2016年發(fā)布相關(guān)指南草案，協(xié)助公司研發(fā)此類(lèi)藥物。治療女性絕經(jīng)前HSDD新藥bremelanotide由美國(guó)Palatin技術(shù)公司首先研制，英文縮稱(chēng)為BMT，暫譯名為布美諾肽，其他譯名為布美蘭肽、普美拉肽、布雷美拉肽及布雷默浪丹等。代號(hào)為PT-141。英文化學(xué)名為N-acetyl-L-norleucyl-L-aspartyl-L-histidyl-D-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophyl-L-lysine C-4.2-N-6，7-lactam，中文化學(xué)名為N-乙酰-L-正亮氨酰-L-天冬氨酰-L-組氨酰-D-苯丙氨酰-L-精氨酰-L-色氨酰-L-賴(lài)氨酸C-4.2-N -(6，7) -內(nèi)酰胺。布美諾肽是MC4R激動(dòng)藥，也是α-黑素細(xì)胞刺激激素(α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH)合成多肽的類(lèi)似物，含7種氨基酸的黑皮質(zhì)素(melanocortin)環(huán)狀多肽衍生物，對(duì)大腦內(nèi)參與性反應(yīng)的通路起到調(diào)節(jié)作用。研究表明布美諾肽具有治療性功能障礙的藥理作用和安全性。美國(guó)Palatin技術(shù)公司曾在多項(xiàng)布美諾肽Ⅱ期臨床試驗(yàn)，納入>1000例女性HSDD和FSAD患者采用鼻腔噴霧給藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)，在為期4周的試驗(yàn)研究，每天給予布美諾肽1.75 mg，與安慰藥相比，在5個(gè)方面的改善FSD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即，每月滿意的性活動(dòng)次數(shù)，總數(shù)及性領(lǐng)域得分在女性性功能指數(shù)量表(Female Sexual Function Index，F(xiàn)SFI)和總和女性性苦惱量表(Female Sexual Distress Scale，F(xiàn)SDS)欲望域的得分。其明顯的不良反應(yīng)是在給藥后最初4 h內(nèi)血壓有輕微和短暫升高約3 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，停藥后血壓戒斷標(biāo)準(zhǔn)未達(dá)到臨床試驗(yàn)預(yù)期的目標(biāo)，用藥組血壓升高的頻率超過(guò)安慰藥組?？紤]到臨床試驗(yàn)受試者血壓升高是其最大的安全隱患。2007年FDA拒批Palatin公司開(kāi)展對(duì)鼻腔噴霧給藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。自2008年起，該公司終止發(fā)展布美諾肽鼻內(nèi)制劑。將藥物劑型改為皮下注射給藥，無(wú)需禁酒，也無(wú)血壓波動(dòng)和眩暈等不良反應(yīng)，僅有輕微惡心。給藥方式需在大腿皮下注射，30 min起效，療效持續(xù)8 h，做到像西地那非(偉哥)一樣按需隨時(shí)用藥。適用于FSD患者治療。美國(guó)Amag制藥公司于2017年2月從Palatin公司獲得該產(chǎn)品在北美的獨(dú)家銷(xiāo)售授權(quán)。2017年9月，上海復(fù)星醫(yī)藥公司與Palatin公司簽署協(xié)議，獲得該產(chǎn)品在中國(guó)的獨(dú)家經(jīng)營(yíng)權(quán)。2017年11月韓國(guó)廣洞制藥公司(Kwangdong Pharmaceutical)與Palatin公司簽訂協(xié)議，獲得韓國(guó)銷(xiāo)售經(jīng)營(yíng)權(quán)。Palatin公司于2018年3月26日向美國(guó)FDA遞交治療HSDD新藥布美諾肽上市申請(qǐng)，并于2019年6月12日獲準(zhǔn)上市，布美諾肽皮下注射液的商品名為Vyleesi?。成為第二款獲得FDA批準(zhǔn)針對(duì)HSDD療法的藥物[1-4]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 一項(xiàng)為期2年致癌性研究，分別給予雄性或雌性大鼠鼻內(nèi)噴霧給藥，每只動(dòng)物噴入布美諾肽0.5，2.5和5 mg·d-1或皮下注射布美諾肽3.0，9.0和15.0 mg·kg-1·d-1，多次給藥，根據(jù)實(shí)驗(yàn)過(guò)程雄大鼠或雌大鼠接觸的藥物，以血漿藥物濃度峰值(Cmax)的均值計(jì)算，分別相當(dāng)于人用Cmax的1.1倍和111倍，腫瘤的發(fā)病率無(wú)明顯增加。布美諾肽無(wú)基因毒性或致突變作用，體外細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變實(shí)驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)均為陰性[2-3]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 分別給予雄性或雌性小鼠皮下注射布美諾肽75 或150 mg·kg-1·d-1，按照血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，分別相當(dāng)于人用最大推薦劑量的375倍和760倍，對(duì)雄、雌小鼠的生育能力無(wú)影響。孕犬和孕小鼠兩種物種并非常規(guī)用于生殖毒性評(píng)估的動(dòng)物模型，通過(guò)皮下注射給藥可觀察到對(duì)胚胎的毒性。雌犬于妊娠第18～35天，相當(dāng)于胚胎植入期至胚胎發(fā)育后期，分別皮下注射布美諾肽2，8或20 mg·kg-1，連續(xù)給藥8 d，與對(duì)照組比較，植入后胚胎丟失率增加3～8倍，胚胎毒性與劑量不呈正相關(guān)。劑量為2 mg·kg-1，按AUC估算，相當(dāng)于人用推薦劑量的16倍。雌性小鼠于妊娠第6天至哺乳期第28天，分別皮下注射布美諾肽0，30，75和150 mg·kg-1·d-1，連續(xù)給藥30 d，劑量≥30 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，相當(dāng)于人用推薦劑量的125倍，對(duì)生殖參數(shù)沒(méi)有影響，但使第1代(F1)幼仔發(fā)育遲緩，對(duì)F2代幼仔的生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)顯著影響。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 布美諾肽是MCR激動(dòng)劑，對(duì)多種受體亞型有非選擇性的激活作用，其活性依如下順序遞減：MC1R>MC4R>MC3R>MC5R>MC2R。在治療劑量范圍內(nèi)，布美諾肽與MC1R及MC4R的結(jié)合率與劑量呈正相關(guān)。這些受體的激動(dòng)作用轉(zhuǎn)化為改善婦女HSDD的機(jī)制目前尚不清楚，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)多個(gè)區(qū)域的神經(jīng)元中，MC4R和MC1R能在黑素細(xì)胞上表達(dá)，并與受體結(jié)合，使黑皮質(zhì)素表達(dá)增強(qiáng)和增加黑皮質(zhì)素素水平，從而增強(qiáng)治療性功能障礙。而MC3R和MC4R存在于下丘腦，也與食物攝入和能量平衡有關(guān)。此外，有一種理論認(rèn)為布美諾肽刺激視前內(nèi)側(cè)區(qū)域的多巴胺，此區(qū)域與許多生物體的性行為有關(guān)[2-3]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1血壓短暫升高 在一項(xiàng)納入127例絕經(jīng)前婦女，接受布美諾肽皮下注射給藥治療，每天1次，臨床開(kāi)標(biāo)試驗(yàn)中，進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)研究。連續(xù)用藥8 d后，觀察到日間的收縮壓(SBP)均值升高1.9 mmHg，95%CI(1.0，2.7) mmHg，日間的舒張壓(DBP) 均值升高1.7 mmHg，95%CI(0.9，2.4) mmHg，SBP和DBP的升高是暫時(shí)的，SBP升高的均值峰效應(yīng)為注射后4～8 h后達(dá)到2.8 mmHg，DBP為注射后0～4 h后達(dá)到2.7 mmHg。給藥8 d后，伴隨著血壓升高，心率也同時(shí)出現(xiàn)短暫下降，平均每分鐘減少0.5次，95%CI=(1.6，-0.7)次。給藥后12～24 h，SBP 和 DBP恢復(fù)至給藥前的數(shù)值[2-3]。

2.2.2藥物與乙醇的相互作用 在一項(xiàng)安慰藥對(duì)照、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期試驗(yàn)、3種交叉研究方法，對(duì)12例健康男性和12例健康女性受試者進(jìn)行單次鼻內(nèi)噴霧給予布美諾肽20 mg，并與乙醇聯(lián)合用藥進(jìn)行安全性評(píng)估研究，在服用安慰藥飲料或乙醇0.6 g·kg-1(相當(dāng)于3罐12盎司含5%乙醇的啤酒，3杯5盎司含12%乙醇的葡萄酒，或3小瓶1.5盎司的80度烈性酒，1盎司=28.35 g，人均體質(zhì)量按70 kg計(jì)算)。服含安慰藥飲料或乙醇飲品后，鼻內(nèi)噴霧給予布美諾肽20 mg，與單用布美諾肽比較，Cmax增加2.5倍。安慰藥飲料不影響布美諾肽的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。與單獨(dú)服用乙醇相比，布美諾肽與乙醇聯(lián)用，臉潮紅的發(fā)生率更高，但與單用布美諾肽的臉潮紅發(fā)生率相似。布美諾肽與乙醇聯(lián)用的疼痛發(fā)生率高于單用布美諾肽，但與單用乙醇相似。其他不良反應(yīng)各治療組的發(fā)生率相似。體位血壓異常降低的發(fā)生率，布美諾肽與乙醇聯(lián)用組與乙醇單用組相似。尚無(wú)受試者因不良反應(yīng)停止用藥。

2.2.3心臟電生理學(xué) 鼻內(nèi)噴霧給予布美諾肽20 mg，QTc間期延長(zhǎng)無(wú)臨床意義[2-3]。

2.3藥動(dòng)學(xué) 皮下注射布美諾肽后，Cmax及AUC的均值分別為72.8 ng·mL-1和276 h·ng·mL-1。在0.3～10 mg劑量范圍內(nèi)，布美諾肽的血漿藥物濃度的增加低于劑量增加的正相關(guān)，皮下注射布美諾肽7.5 mg，達(dá)到血漿Cmax均值，相當(dāng)于最大推薦劑量的4.3倍[2-3]。

2.3.1吸收 皮下注射布美諾肽達(dá)到血漿Cmax的時(shí)間(tmax)約1.0 h(0.5～1.0) h，絕對(duì)生物利用度約100%，皮下注射部位是在腹部或大腿，不影響全身的藥物接觸量[2-3]。

2.3.2分布 布美諾肽與人血清蛋白的結(jié)合率為21%，單次皮下注射布美諾肽，分布容積均值與標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，S)為(25.0±5.8 ) L[2-3]。

2.3.3消除 單次皮下注射布美諾肽，終末端半衰期(t1/2)均值約2.7 h，范圍(1.9～4.0) h。清除率(CL/F)均值與S為(6.5 ±1.0) L·h-1[2-3]。

2.3.4代謝 布美諾肽是一種含有7個(gè)氨基酸的環(huán)狀多肽，主要代謝途徑通過(guò)環(huán)肽酰胺鍵多次水解[2-3]。

2.3.5排泄 皮下注射帶放射性的布美諾肽后，從尿中回收64.8%的總放射性物質(zhì)，從糞中回收22.8%的總放射性物質(zhì)[2-3]。

2.3.6特殊人群的藥動(dòng)學(xué) ①腎損傷患者：?jiǎn)未纹は伦⑸洳济乐Z肽后，輕度腎損傷患者[腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR=60～89 mL·min-1·(1.73 m2)-1]的AUC增加1.2倍；中度腎損傷患者[eGFR=30～59 mL·min-1·(1.73 m2)-1]的AUC增加1.5倍；嚴(yán)重腎損傷患者[eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]的AUC增加2.0倍。②肝損傷患者：?jiǎn)未纹は伦⑸洳济乐Z肽后，輕度肝損傷患者(Child-Pugh A級(jí)：評(píng)分為5～6分)，AUC0-inf增加1.2倍；中度肝損傷患者(Child-Pugh B級(jí)：評(píng)分為7～9分)，AUC0-inf增加1.7倍；尚未對(duì)嚴(yán)重肝損傷患者對(duì)布美諾肽藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響進(jìn)行研究[2-3]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 美國(guó)Palatin技術(shù)公司計(jì)劃開(kāi)展布美諾肽皮下注射給藥治療HSDD臨床試驗(yàn)研究5項(xiàng)，其中，一項(xiàng)Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)不全，其余4項(xiàng)納入2277例受試者，其中，Ⅰ期臨床1項(xiàng)228例，Ⅱ期臨床1項(xiàng)612例，Ⅲ期臨床2項(xiàng)1437例，在FDA批準(zhǔn)上市之際，已全部完成臨床試驗(yàn)研究。研發(fā)公司僅在期刊上公開(kāi)報(bào)道一項(xiàng)Ⅱb 期臨床研究結(jié)果。2項(xiàng)Ⅲ期僅在公司信息通報(bào)和向FDA申請(qǐng)新藥上市(NDA)提供簡(jiǎn)要的關(guān)鍵數(shù)據(jù)[2-7]。

3.1.1臨床實(shí)驗(yàn)入選主要標(biāo)準(zhǔn) ①女性，年齡≥21歲，絕經(jīng)前曾在性活動(dòng)和(或)正常性欲望中經(jīng)歷性喚起障礙≥2年。②符合HSDD診斷標(biāo)準(zhǔn)至少6個(gè)月。③篩查時(shí)人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)檢測(cè)為陰性。④愿意并能夠理解和遵守所有研究要求。⑤篩查時(shí)盆腔檢查正常。受試者無(wú)心理、婦科或泌尿系統(tǒng)疾病可能導(dǎo)致性功能障礙，影響參與試驗(yàn)研究或混淆研究結(jié)果的解釋。⑥在篩查時(shí)或篩查前12個(gè)月內(nèi)有證據(jù)表明宮頸涂片檢查無(wú)人乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染，無(wú)宮頸發(fā)育異常(dysplasia)或意義不明的非典型鱗狀細(xì)胞(squamous cells of unknown significance，ASCUS)病史。⑦目前尚未接受性功能障礙治療，并愿意在臨床試驗(yàn)過(guò)程中放棄其他治療[2-7]。

3.1.2臨床試驗(yàn)排除主要標(biāo)準(zhǔn) ①目前正在接受性功能障礙的治療，但醫(yī)療狀況不穩(wěn)定或不受控制者。②妊娠婦女或哺乳期婦女。③未緩解的性創(chuàng)傷或有性虐待病史。④終身性冷淡、陰道萎縮癥、性疼痛障礙、性厭惡障礙或持續(xù)性性喚起障礙。⑤未經(jīng)治療的內(nèi)分泌疾病引起的FSD。⑥患有或曾經(jīng)患有下列任何一種疾?。罕透窝?、其他傳染性肝炎、艾滋病等傳染性血液疾病；心肌梗死；腦卒中。⑦在篩查前12個(gè)月內(nèi)曾患有非陰道干澀所致的慢性性交困難、盆腔炎、慢性或復(fù)雜性泌尿系感染、或除皰疹病毒感染和尖銳濕疣之外的活動(dòng)性性病、宮頸發(fā)育不良和明顯的宮頸炎已出現(xiàn)黏液膿性分泌物。⑧篩查前6個(gè)月內(nèi)罹患不穩(wěn)定型心絞痛或心律失常及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。肝功能異常，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>3倍正常參考值上限； 血清肌酐>25 mg·L-1及其他任何實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)顯著異常。⑨篩查前3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)違禁藥物。⑩接受研究試驗(yàn)藥物時(shí)正處于活動(dòng)性中重度陰道炎或臨床意義重大的陰道感染及患有一種或多種重大的婦科疾病。在篩查前6個(gè)月內(nèi)，正在接受或已接受過(guò)精神病、雙相情感障礙、抑郁癥和(或)乙醇及藥物依賴(lài)性藥物治療。目前正在接受心理治療的FSAD和HSDD受試者，高血壓未得到控制，其SBP≥140 mmHg，DBP≥90 mmHg，篩查前3個(gè)月仍未得到改善。已接受子宮及雙側(cè)卵巢切除術(shù)排除入選，若只進(jìn)行了子宮切除。未切除雙側(cè)卵巢可入選試驗(yàn)。正在服用的避孕藥能影響月經(jīng)周期或引起閉經(jīng)，或開(kāi)始服用避孕藥前已無(wú)正常月經(jīng)周期者[2-7]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) ①通過(guò)對(duì)FSFI問(wèn)卷1和2的調(diào)查，28 d收回，測(cè)量布美諾肽固定劑量皮下注射的療效，時(shí)限為32周。用FSFI問(wèn)卷1和2性欲望的調(diào)查，測(cè)量從基線至研究截止時(shí)間的變化值，28 d收回，作為FSFI性欲望的主要共同終點(diǎn)。②通過(guò)對(duì)女性性苦惱量表-性欲望/性喚起/性高潮量表(The Female Sexual Distress Scale-Desires/Arousal/Orgasm，F(xiàn)SDS-DAO)13項(xiàng)問(wèn)卷調(diào)查，測(cè)量布美諾肽皮下注射的療效，時(shí)限為32周。用FSDS-DAO量表13項(xiàng)問(wèn)卷調(diào)查，測(cè)定13項(xiàng)中從基線至研究截止時(shí)間，以忍受低欲望困擾項(xiàng)目中變化值，作為主要共同終點(diǎn)[2-7]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①?gòu)幕€至研究截止時(shí)間，受試者產(chǎn)生性滿意事件(satisfying sexual events，SSEs)的例數(shù)，作為評(píng)價(jià)接受布美諾肽固定劑量皮下注射后的療效，時(shí)限為32周。②根據(jù)女性性接觸概述修訂版(Female Sexual Encounter Profile-Revised，F(xiàn)SEP-R)問(wèn)卷(Q3)測(cè)定從基線至至研究截止時(shí)間，性欲望得分均值，評(píng)價(jià)給予布美諾肽固定劑量皮下注射的療效，時(shí)限為32周。③根據(jù)FSEP-R問(wèn)卷(Q4) 測(cè)定從基線至至研究截止時(shí)間，性欲望滿意度評(píng)分均值，評(píng)價(jià)接受布美諾肽固定劑量皮下注射的療效，時(shí)限為32周。④根據(jù)FSEP-R，測(cè)定從基線至研究截止時(shí)間，對(duì)FSDS-DAO 13項(xiàng)問(wèn)卷調(diào)查的總評(píng)分，評(píng)價(jià)接受布美諾肽固定劑量皮下注射的療效，時(shí)限為32周。⑤測(cè)定從基線至研究截止時(shí)間，F(xiàn)SFI的總評(píng)分，評(píng)價(jià)接受布美諾肽固定劑量皮下注射的療效，時(shí)限為32周。⑥根據(jù)FSEP-R問(wèn)卷(Q6)，測(cè)定從基線至研究截止時(shí)間，性喚起評(píng)分均值，評(píng)價(jià)接受布美諾肽固定劑量皮下注射的療效，時(shí)限為32周。⑦根據(jù)FSEP-R問(wèn)卷(Q7)，測(cè)定從基線至研究截止時(shí)間，性喚起滿意度評(píng)分均值，評(píng)價(jià)接受布美諾肽固定劑量皮下注射的療效，時(shí)限為32周。⑧測(cè)定從基線至研究截止時(shí)間，對(duì)FSDS-DAO 14項(xiàng)問(wèn)卷調(diào)查對(duì)性喚起難度所花費(fèi)時(shí)間進(jìn)行評(píng)分，評(píng)價(jià)接受布美諾肽固定劑量皮下注射的療效，時(shí)限為32周。⑨測(cè)定從基線至研究截止時(shí)間的變化，對(duì)FSFI性欲望問(wèn)卷Q3～Q6的評(píng)分，評(píng)價(jià)接受布美諾肽固定劑量皮下注射的療效，時(shí)限為32周。⑩測(cè)定從基線至研究截止時(shí)間的變化，受試者產(chǎn)生性滿意的總例數(shù)，評(píng)價(jià)接受布美諾肽固定劑量皮下注射的療效，時(shí)限為32周。測(cè)定從基線至研究截止時(shí)間，在整個(gè)雙盲臨床試驗(yàn)階段，達(dá)到問(wèn)卷Q1～ Q2的受試者產(chǎn)生性滿意度，評(píng)價(jià)接受布美諾肽固定劑量皮下注射的療效，時(shí)限為32周。測(cè)定從基線至研究截止時(shí)間的變化，在整個(gè)雙盲臨床試驗(yàn)階段，對(duì)FSDS-DAO 13項(xiàng)問(wèn)卷調(diào)查的總評(píng)分，對(duì)感受被性欲低下所困擾的評(píng)分，評(píng)價(jià)接受布美諾肽固定劑量皮下注射的療效，時(shí)限為32周。測(cè)定從基線至研究截止時(shí)間的變化，在整個(gè)雙盲臨床試驗(yàn)階段，對(duì)接受布美諾肽固定劑量皮下注射后，受試者接受研究藥物后產(chǎn)生SSEs的例數(shù)，評(píng)價(jià)接受布美諾肽固定劑量皮下注射的療效，時(shí)限為32周[2-7]。

3.2臨床試驗(yàn)一 臨床編號(hào)為NCT01382719是一項(xiàng)安慰藥對(duì)照、隨機(jī)、雙盲選擇劑量的Ⅱb 期臨床研究，為Ⅲ期臨床確診療效提供劑量選擇依據(jù)。招募1142例受試者，經(jīng)篩查，淘汰530例不符合標(biāo)準(zhǔn)的病例，余612例受試者，根據(jù)FSEP-R問(wèn)卷(Q10)測(cè)定。排除215例不適合進(jìn)入臨床試驗(yàn)的病例，最后將397例入選的受試者采用交互式語(yǔ)音/網(wǎng)絡(luò)應(yīng)答系統(tǒng)進(jìn)行隨機(jī)分配，按1：1：1：1將診斷為FSAD、 HSDD 或FSAD/HSDD混合型的受試者分別皮下注射安慰藥(n=97，簡(jiǎn)稱(chēng)A組)和皮下注射布美諾肽0.75 mg(n=100，簡(jiǎn)稱(chēng)B組)、1.25 mg(n=99，簡(jiǎn)稱(chēng)C組)、1.75 mg(n=99，簡(jiǎn)稱(chēng)D組)。為確診受試者的病情，開(kāi)始用藥治療之前，進(jìn)行為期1個(gè)月的非治療期，在臨床研究人員的監(jiān)督下，每位受試者在家自行皮下注射安慰藥，歷時(shí)1周的監(jiān)測(cè)后。進(jìn)入4周的單盲期，受試者繼續(xù)皮下注射安慰藥，確定每例患者的基線后開(kāi)始雙盲治療，整個(gè)治療期在家12周，每2周約間隔1周，在預(yù)期進(jìn)行性活動(dòng)前45 min，自我注射給藥，每天不超過(guò)1劑或在4周內(nèi)不超過(guò)16劑，在研究期間，每4周對(duì)患者召回進(jìn)行一次評(píng)估[5]。

3.2.1受試者疾病的基線特征 可供評(píng)價(jià)的患者為394例，其中，A組(n=97)、B組(n=100)、C組(n=99)、D組(n=98)和C+D組合并統(tǒng)計(jì)(n=197)?；€依次順序列舉如下：年齡均值與標(biāo)準(zhǔn)差分別為37.0(7.7)歲、37.6(7.8)歲、35.7(7.2)歲、37.0(7.6)歲和36.4(7.4)歲。體質(zhì)量均值與標(biāo)準(zhǔn)差為74.6(19.1) kg、76.3(17.2) kg、78.9(19.6) kg、81.3(20.8) kg和80.1(20.2.5) kg。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)均值與標(biāo)準(zhǔn)差，單位：kg·(m2)-1，為27.7(6.2)、28.5(6.6)、29.2(7.1)、29.9(7.2)和29.5(7.1)。FSD診斷類(lèi)型：FSAD為4例(4.1%)、3例(3.0%)、3例(3.0%)、2例(2.0%)和5例(2.5%)；HSDD為24例(24.7%)、20例(20.0%)、24例(24.2%)、24例(24.5%)和48例(24.4%)。混合型為69例(71.1%)、77例(77.0%)、72例(72.7%)、72例(73.5%)和144例(73.1%)。月經(jīng)頻率正常為72例(74.2%)、75(75.0%)、86(86.9%)、79(80.6%) 和165(83.8%)。篩查前30 d服口服避孕藥為12例(12.4%)、15例(15.0%)、11例(11.1%)、15例(15.3%)和26例(13.2%)[5]。

3.2.2主要或唯一HSDD患者的疾病基線特征 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)為340例，其中，A組(n=81)、B組(n=87)、C組(n=87)、D組(n=85)和C+D組合并統(tǒng)計(jì)(n=172)?；€依次順序列舉如下：年齡均值與標(biāo)準(zhǔn)差分別為36.3(7.7)歲、37.6(7.9)歲、35.9(7.1)歲、37.4(7.6)歲和36.6(7.4)歲。體質(zhì)量均值與標(biāo)準(zhǔn)差為73.8(18.6)kg、77.9(17.3)kg、79.3(19.5)kg、79.1(20.5)kg和79.2(20.0)kg。BMI均值與標(biāo)準(zhǔn)差，單位：kg·(m2)-1，為27.5(5.9)、29.1(6.6)、29.3(7.1)、29.2(7.0)和29.3(7.1)。HSDD診斷類(lèi)型是主要的HSDD為57例(70.4%)、67例(77.0%)、63例(72.4%)、61例(71.8%)和124例(72.1%)。唯一的HSDD為24例(29.6%)、20例(23.0%)、24例(27.6%)、24例(28.2%)和48例(27.9%)。月經(jīng)頻率正常為60例(74.1%)、63例(72.4%)、75例(86.2%)、67例(78.8%)和142例(82.6%)。篩查前30 d口服避孕藥為10例(12.4%)、11例(12.6%)、9例(10.3%)、14例(16.5%)和23例(13.4%)[5]。

3.2.3臨床療效評(píng)價(jià) FSD受試者修正后意向治療人群從基線至研究結(jié)束的變化均值與標(biāo)準(zhǔn)差可評(píng)價(jià)的病例數(shù)為327例，其中，A組(n=91)、B組(n=87)、C組(n=75)、D組(n=74)和C+D組合并統(tǒng)計(jì)(n=149)。預(yù)定的測(cè)量指標(biāo)：①產(chǎn)生SSEs，每28 d，按FSEP-R問(wèn)卷(Q10)測(cè)定性滿意事件評(píng)分均值與標(biāo)準(zhǔn)差，分別為+0.2(2.3)、+0.6(3.6)、+0.7(1.8)、+0.8(2.9)和+0.7(2.4)。②FSDS-DAO，性喚醒評(píng)分為-0.5(1.3)、-0.5(1.2)、-0.5(0.9)、-0.9(1.1)和-0.7(1.0)。③FSDS-DAO，性欲望評(píng)分均值與標(biāo)準(zhǔn)差為-0.6(1.3)、-0.5(1.1)、-0.7(1.0)、-1.1(1.2)和-0.9(1.1)。④FSFI，總評(píng)分均值與標(biāo)準(zhǔn)差為+1.9(5.9)、+1.5(6.9)、+2.8(5.7)、+4.4(5.6)和+3.6(5.7)。⑤FSFI性欲望評(píng)分均值與標(biāo)準(zhǔn)差為+0.4(1.1)、+0.3(1.1)、+0.6(0.8)、+1.0(1.0)和+0.8(0.9)。⑥FSDS-DAO總評(píng)分均值與標(biāo)準(zhǔn)差為-6.8(13.6)、-7.4(13.5)、-9.2(10.8)、-13.1(12.9)和 -11.1(12.0)。探索性的測(cè)量指標(biāo)：①FSEP-R Q6性喚起水平均值與標(biāo)準(zhǔn)差為-0.1(0.9)、+0.1(1.0)、+0.2(0.9)、+0.4(0.8)和+0.3(0.9)。②FSEP-R Q7性喚起的滿意度均值與標(biāo)準(zhǔn)差為0.0(1.0)、+0.1(1.0)、 +0.5(1.0)、+0.6(0.8)和+0.5(0.9)。③FSEP-R Q3性欲望的水平均值與標(biāo)準(zhǔn)差為0.0(0.9)、0.0(0.9)、+0.3(0.8)、+0.4(0.8)和+0.4(0.8)。④FSEP-R Q4性欲望的滿意度均值與標(biāo)準(zhǔn)差為+0.1(1.0)、+0.3(0.9)、+0.4(0.8)、+0.6(0.8)和+0.5(0.8)[5]。

3.2.4主要或唯一HSDD患者的臨床療效 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)為281例，其中，A組(n=76)、B組(n=76)、C組(n=66)、D組(n=63)和C+D組合并統(tǒng)計(jì)(n=129)。探索性的測(cè)量指標(biāo)：①隨機(jī)化前28 d，按FSEP-R Q10測(cè)定性滿意事件評(píng)分均值與標(biāo)準(zhǔn)差為1.6(1.8)、1.8(2.0)、1.5(1.4)、1.9(2.7)和1.6(2.1)。②FSFI，總評(píng)分均值與標(biāo)準(zhǔn)差為 22.2(6.1)、22.8(5.6)、21.6(5.5)、21.5(4.9)和21.6(5.2)。 ③FSFI性欲望指數(shù)評(píng)分均值與標(biāo)準(zhǔn)差為2.4(1.0)、2.6(1.1)、2.5(0.9)、2.3(0.9)和2.4(0.9)。④FSDS-DAO總評(píng)分均值與標(biāo)準(zhǔn)差為32.9(13.0)、31.1(12.4)、32.5(14.0)、33.7(12.3)和33.1(13.1)。⑤FSDS-DAO性欲望評(píng)分均值與標(biāo)準(zhǔn)差為2.6(1.0)、2.5(0.9)、2.5(1.0)、2.7(0.95)和2.6(1.0)[5]。

3.2.5臨床療效評(píng)價(jià)結(jié)論性的結(jié)果 經(jīng)布美諾肽皮下注射治療的患者，顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床上主要終點(diǎn)和許多次要終點(diǎn)的改善。匯總布美諾肽1.25與1.75 mg劑量組所有意向意向治療人群從基線至治療結(jié)束，每月性事件滿意度評(píng)分均值與標(biāo)準(zhǔn)差為+0.7(2.4)，而安慰藥組為+0.2(2.3)，兩組比較P<0.05。次要終點(diǎn)，F(xiàn)SFI性欲望指數(shù)評(píng)分均值與標(biāo)準(zhǔn)差，分別為+3.6(5.7)比+1.9(5.9)，P<0.05。FSDS-DAO總評(píng)分均值與標(biāo)準(zhǔn)差分別為-11.1(12.0)比-6.8(13.6)，P<0.05。預(yù)先計(jì)劃根據(jù)臨床歷史評(píng)估受試者應(yīng)答率的重要變化，在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，1.75 mg劑量組及1.25 mg與1.75 mg合計(jì)劑量組的應(yīng)答率均高于安慰藥組，為51% 比37%，P<0.05。用Cochran-Mantel-Haenszel，CMH檢驗(yàn)，F(xiàn)SFI性欲望指數(shù)總評(píng)分為47%比29%，P<0.01。FSDS-DAO總評(píng)分為64%比45%，P<0.01[5]。

3.3臨床試驗(yàn)二 Ⅲ期臨床試驗(yàn)的名稱(chēng)為RECONNECT。分2個(gè)試驗(yàn)組，總數(shù)招募1267例進(jìn)入隨機(jī)分配，代號(hào)301，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02333071納入653例受試者，其中，安慰藥組(n=326，簡(jiǎn)稱(chēng)對(duì)照組)，皮下注射布美諾肽1.75 mg(n=327，簡(jiǎn)稱(chēng)用藥組)和代號(hào)302，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02338960納入614例受試者，其中，對(duì)照組(n=306)，用藥組(n=308)。進(jìn)行一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰藥對(duì)照、平行組研究，在美國(guó)和加拿大80個(gè)臨床試驗(yàn)中心，評(píng)估居家用藥條件下，對(duì)絕經(jīng)前婦女皮下注射布美諾肽1.75 mg 與安慰藥對(duì)照，評(píng)估治療絕經(jīng)前婦女獲得性、廣義的HSDD，有或無(wú)性喚醒能力下降評(píng)價(jià)性喚醒能力下降的療效。研究分為兩個(gè)階段：①第1階段為核心研究，為期32周，包括隨機(jī)、雙盲治療，篩選受試者的基線值。②第2階段為期52周開(kāi)放標(biāo)簽的擴(kuò)展治療延長(zhǎng)階段。 受試者隨機(jī)分為皮下注射布美諾肽1.75 mg(n=635)或安慰藥(n=632)，在預(yù)期的性行為發(fā)生前約45 min，使用自動(dòng)注射器自行在大腿或腹部自行注射?；颊咴?4 h內(nèi)給藥不超過(guò)一劑，每月給藥不超過(guò)12劑[2-3，6-7]。

3.3.1患者疾病的基線特征 ①301組，可評(píng)價(jià)的患者例643，對(duì)照組(n=319)，用藥組(n=324)，年齡均值與標(biāo)準(zhǔn)差分別為38.5(7.2)歲和38.4(7.0)歲。體質(zhì)量均值與標(biāo)準(zhǔn)差為76.9(19.6) kg和78.8(20.4) kg。身高均值與標(biāo)準(zhǔn)差為1.64(0.08) m和1.65(0.07) m。體質(zhì)量指數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差[單位：kg·(m2)-1]為28.5(7.3)和28.9(7.0)。診斷為有性喚起能力下降的HSDD為240例(75.2%)和238例(73.5%)。無(wú)性喚起能力下降的HSDD為79例(24.8%)和86例(26.5%)。診斷為HSDD的時(shí)間與SD為49.0(43.7)個(gè)月和48.3(42.2)個(gè)月[2-3，6-7]。②302組，可評(píng)價(jià)的患者604例，對(duì)照組(n=301)，用藥組(n=303)。年齡均值與標(biāo)準(zhǔn)差分別為39.1(7.0)歲和38.5(7.2)歲。體質(zhì)量均值與標(biāo)準(zhǔn)差為76.9(18.2) kg和78.2(19.3) kg。身高均值與標(biāo)準(zhǔn)差為1.65(0.07)和1.65(0.07) m。體質(zhì)量指數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差[單位：kg·(m2)-1]為28.4(6.5)和28.8(7.0)。診斷為有性喚起能力下降的HSDD為206例(68.4%)和205例(67.7%)。無(wú)性喚起能力下降的HSDD為95例(31.6 %)和98例(32.3 %)。診斷為HSDD的時(shí)間與SD為45.8(43.6)個(gè)月和43.7(42.2) 個(gè)月[2-3，6-7]。

3.3.2臨床療效評(píng)價(jià) ①301組，可評(píng)價(jià)的患者628例，其中對(duì)照組(n=315)，用藥組(n=313)。FSFI-D從基線至24周雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)束評(píng)分均值與標(biāo)準(zhǔn)差的變化值，對(duì)照組為2.0(0.8)分，用藥組為2.1(0.9)分，兩組從基線變化的均值與標(biāo)準(zhǔn)差，分別為0.2(1.0)分和0.5(1.1) 分，從基線的變化均值為0分和0.6分，P<0.01。FSDS-DAO 13項(xiàng)問(wèn)卷調(diào)查的總評(píng)分從基線至24周雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)束的變化，兩組從基線變化的均值與標(biāo)準(zhǔn)差，分別為-0.4(1.1)分和-0.7(1.2)和-0.4(1.1)分，兩組與基線變化的均值與標(biāo)準(zhǔn)差，分別為-1.0與0，P<0.01[2-3，6-7]。②302組，可評(píng)價(jià)的患者570例，其中對(duì)照組(n=288)，用藥組(n=282)。FSFI-D從基線至24周雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)束評(píng)分均值的變化值，對(duì)照組為2.1(0.8)分，用藥組為2.0(0.8)分，兩組與基線差距的均值與標(biāo)準(zhǔn)差分別為0.2(0.9)分和0.6(1.0)分，從基線的變化均值為0分和0.6分，P<0.01。FSDS-DAO 13項(xiàng)問(wèn)卷調(diào)查的總評(píng)分從基線至24周雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)束評(píng)分均值與標(biāo)準(zhǔn)差，分別為-0.42(1.1)分和-0.71(1.1)分，兩組均值變化差距為-1.0分比0分，P<0.01[2-3，6-7]。

4 不良反應(yīng)概況

可評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)出現(xiàn)不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，僅有一項(xiàng)安慰藥對(duì)照、隨機(jī)、雙盲、選擇劑量的Ⅱb 期臨床研究及2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)合并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)。

4.1臨床試驗(yàn)一 臨床編號(hào)為NCT01382719，與治療有關(guān)的不良事件，可評(píng)價(jià)總病例數(shù)為395例，其中，A組，皮下注射安慰藥(n=97)；B組，皮下注射布美諾肽 0.75 mg(n=100)；C組，布美諾肽劑量為1.25 mg(n=99)；D組，布美諾肽劑量為1.75 mg(n=99)。依次順序列舉各組發(fā)生的不良事件如下：任何不良事件分別為49例(50.5%)、64例(64.0%)、61例(61.6%)和67例(67.7%)。惡心為3例(3.1%)、18例(18.0%)、22例(22.2%)和24例(24.2%)。臉潮紅為0%、17例(17.0%)、14例(14.1%)和17例(17.2%)。頭疼為3例(3.1%)、9例(9.0%)、9例(9.1%)和14例(14.1%)。注射部位疼痛為3例(3.1%)、6例(6.0%)、6例(6.1%)和7例(7.1%)。上呼吸道感染為4例(4.1%)、8例(8.0%)、5例(5.1%)和4例(4.0%)。注射部位瘙癢為0%、4例(4.0%)、4例(4.0%)和6例(6.1%)。任何不良事件導(dǎo)致退出臨床試驗(yàn)為2例(2.1%)、0%、5例(5.1%)和6例(6.1%)，其中，嘔吐為0%、0%、1例(1.0%)和2例(2.0%)。惡心為0%、0%、0%和3例(3.0%)。臉潮紅為0%、0%、1例(1.0%)和1例(1.0%)[5]。

4.2臨床試驗(yàn)二 合并2項(xiàng)為期24周，隨機(jī)、雙盲、安慰藥對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，可評(píng)價(jià)1247例，其中，布美諾肽皮下注射用藥組(n=627)，安慰藥組(n=620) 。①不良反應(yīng)發(fā)生率≥2%，分別為惡心為251例(40.0 %)和8例(1.3%)。 臉潮紅為127例(20.3%)和2例(0.3%)。注射部位反應(yīng)為83例(13.2%)和52例(8.4%)。頭痛為71例(11.3%)和12例(1.9%)。嘔吐為30例(4.8%)和1例(0.2%)?？人詾?1例(3.3%)和8例(1.3%)。疲乏為20例(3.2%)和3例(0.5 %)。熱潮紅為17例(2.7%)和1例(0.2%)。感覺(jué)異常為16例(2.6%)和0例(0%)，眩暈為14例(2.2%)和3例(0.5%)。鼻塞為13例(2.1%)和3例(0.5%)。②因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥，用藥組為113例(18.0%)，安慰藥組為12例(1.9%)。常見(jiàn)不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥：用藥組為惡心50例(8.0%)，頭痛13例(2.1%)，嘔吐6例(1.0%)，臉潮紅6例(1.0%)，注射部位反應(yīng)6例(1.0%)，流感樣癥狀4例(0.6%)和血壓升高4例(0.6%)[2-3，6-7]。

5 適應(yīng)證

布美諾肽皮下注射液適用于治療絕經(jīng)前婦女獲得性、廣義的HSDD，其特征是性欲低下，引起明顯的精神痛苦或人際交往困難，并不是因?yàn)橥瑫r(shí)存在醫(yī)學(xué)或精神疾病、人際關(guān)系上問(wèn)題或服用治療藥物或引起興奮、致幻、麻醉及依賴(lài)等效果的藥物。獲得性HSDD是指以前沒(méi)有性欲問(wèn)題的患者出現(xiàn)的HSDD。廣義的HSDD是指無(wú)論刺激類(lèi)型、情境或伴侶如何，都會(huì)發(fā)生的HSDD。布美諾肽皮下注射液不適用于絕經(jīng)后婦女或男性的性狀減退障礙治療及不用于提高性行為[2-3]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 布美諾肽皮下注射液為單劑預(yù)填充式自動(dòng)注射筆，每支含布美諾肽皮下注射透明溶液1.75 mg·(0.3 mL)-1 [2-3]。

6.2劑量與用法 ①推薦劑量為每次皮下注射布美諾肽溶液1.75 mg。在預(yù)期性活動(dòng)前至少45 min，在腹部或大腿皮下注射，每次給藥后的療效持續(xù)時(shí)間尚不清楚，給藥的最佳窗口期尚未完全確定?；颊呖梢愿鶕?jù)自己體驗(yàn)對(duì)性欲望影響的持續(xù)時(shí)間及給藥后出現(xiàn)惡心等不良反應(yīng)的感受來(lái)決定布美諾肽皮下注射給藥的最佳時(shí)間。②患者不應(yīng)在24 h內(nèi)注射用藥超過(guò)一劑。24 h內(nèi)連續(xù)用藥的療效尚未確定，應(yīng)密切關(guān)注給藥后可能增加對(duì)血壓產(chǎn)生附加效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。③建議每月用藥不超過(guò)8劑。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究中，極少有患者每月接受8劑以上的治療。此外，頻繁地用藥會(huì)增加局灶性色素沉著的風(fēng)險(xiǎn)，并延長(zhǎng)每月血壓升高的時(shí)間。④布美諾肽皮下注射通過(guò)預(yù)填充的自動(dòng)注射筆自我給藥。在給藥前目視檢查藥液是否有顆粒物質(zhì)和變色。若溶液渾濁、變色或觀察到可見(jiàn)顆粒，應(yīng)丟棄[2-3]。

6.3停止用法 連續(xù)8周皮下注射布美諾肽溶液，患者報(bào)告性功能癥狀沒(méi)有得到改善，應(yīng)停止用藥。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示[2-3]

7.1血壓短暫升高和心率減緩 每次皮下注射布美諾肽溶液后，會(huì)出現(xiàn)血壓短暫升高及心率減緩。在臨床研究中，皮下注射布美諾肽誘導(dǎo)SBP升高，最大值達(dá)6 mmHg，DBP升高，最大值達(dá)3 mmHg，給藥后2～4 h達(dá)到峰值。心率相應(yīng)減緩，最高達(dá)每分鐘5次。通常在給藥后12 h內(nèi)血壓和心率恢復(fù)至基線。在每天間隔24 h，重復(fù)給藥達(dá)16 d后，未出現(xiàn)血壓或心率異常的累加效應(yīng)。開(kāi)始接受皮下注射布美諾肽溶液治療前，以及在治療期間，應(yīng)定期監(jiān)控患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，確保血壓得到良好控制。皮下注射布美諾肽不推薦用于心血管疾病高?；颊?，高血壓未得到有效控制或已知的心血管疾病患者禁用皮下注射布美諾肽溶液。為了減少明顯的血壓影響的風(fēng)險(xiǎn)，建議患者在24 h內(nèi)，皮下注射布美諾肽不超過(guò)一次[2-3]。

7.2局灶性色素沉著過(guò)多 在Ⅲ期安慰藥對(duì)照臨床試驗(yàn)中，每月皮下注射布美諾肽溶液8劑的患者中，1%患者出現(xiàn)局灶性色素沉著，包括面部、牙齦和乳房，而安慰藥對(duì)照組未出現(xiàn)此不良反應(yīng)。另一項(xiàng)臨床研究中，38%患者在接受皮下注射布美諾肽治療8劑后出現(xiàn)局灶性色素沉著；另一部份患者在連續(xù)接受治療皮下注射布美諾肽治療≥8分，有14%患者出現(xiàn)新的局灶性色素沉著改變。深色皮膚的患者更容易出現(xiàn)局灶性色素沉著。停止皮下注射布美諾肽后，未能確診所有患者的局灶性色素沉著得到緩解。建議每月皮下注射布美諾肽不超過(guò)8次。如果出現(xiàn)色素沉著，可考慮停止皮下注射布美諾肽[2-3]。

7.3惡心 在Ⅲ期安慰藥對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)中，出現(xiàn)惡心是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，皮下注射布美諾肽治療組發(fā)生率有40%，其中，13%患者需要止吐治療，8%患者將永久終止治療。大多數(shù)患者注射第2劑布美諾肽后，惡心癥狀有所改善。對(duì)那些受惡心不良反應(yīng)困擾的患者，但希望繼續(xù)使用皮下注射布美諾肽治療的患者，可啟動(dòng)止吐治療，出現(xiàn)持續(xù)性或嚴(yán)重惡心不良反應(yīng)的患者，可考慮停止注射布美諾肽治療[2-3]。

7.4妊娠婦女用藥 臨床實(shí)驗(yàn)中僅少數(shù)妊娠婦女接觸布美諾肽，其病例數(shù)不足以確定是否存在與藥物相關(guān)重大出生缺陷、流產(chǎn)或?qū)δ赣H體及胎兒不良后果的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，妊娠婦女皮下注射布美諾肽可能對(duì)胎兒有潛在的損傷。動(dòng)物生殖與發(fā)育的試驗(yàn)，在器官生成期，給孕狗每天皮下注射布雷美拉肽，按AUC估算，劑量大于或等于人用最大推薦劑量的16倍，會(huì)對(duì)胎崽造成傷害。小鼠在孕期和哺乳期皮下注射布美諾肽，按AUC估算，藥物過(guò)接觸量大于或等于最大推薦劑量125倍，將影響后代的發(fā)育。這兩種動(dòng)物，在孕期皮下注射布美諾肽對(duì)胎崽傷害的最小劑量尚未確定。為此，女性在使用布美諾肽皮下注射治療期間，應(yīng)采取有效的避孕措施，若懷疑已懷孕，應(yīng)停止用藥[2-3]。

7.5哺乳期婦女用藥 目前尚無(wú)有關(guān)布美諾肽及其代謝物是否存在于母乳中及對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或?qū)θ橹a(chǎn)生產(chǎn)影響的信息。是否在哺乳期喂養(yǎng)嬰兒，應(yīng)根據(jù)布美諾肽的性質(zhì)及母體的基本情況，綜合權(quán)衡母親臨床治療的需要及母乳喂養(yǎng)嬰兒對(duì)健康發(fā)育的需要及來(lái)自藥物潛在的不良反應(yīng)的利弊[2-3]。

7.6有生育潛能的女性用藥 妊娠婦女不推薦使用皮下注射布美諾肽治療。有生育潛力的女性，在治療期間應(yīng)采取有效的避孕措施，若懷疑已懷孕，立即停止用藥[2-3]。

7.7兒科用藥 尚未在兒科患者中確證布美諾肽皮下注射給藥的安全性和有效性，兒科患者非布美諾肽注射液適用人群[2-3]。

7.8老年患者用藥 尚未在老年患者中確證布美諾肽皮下注射給藥的安全性和有效性，老年患者非布美諾肽注射液適用人群[2-3]。

7.9腎損傷患者用藥 對(duì)輕至中度腎損傷患者[eGFR=30～89 mL·min-1·(1.73 m2)-1]無(wú)需調(diào)整布美諾肽皮下注射給藥的劑量，嚴(yán)重腎損傷患者[eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]應(yīng)慎用布美諾肽皮下注射給藥，可能增加惡心和嘔吐不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性。

7.10肝損傷患者用藥 輕至中度肝損傷患者(Child-Pugh 為A級(jí)和B級(jí)，評(píng)分為5～9分) 無(wú)需調(diào)整布美諾肽皮下注射給藥的劑量。尚未在嚴(yán)重肝損傷患者(Child-Pugh為 C級(jí)，評(píng)分為10～15分)進(jìn)行評(píng)估布美諾肽皮下注射給藥的安全性和有效性。嚴(yán)重肝損傷患者可能增加惡心和嘔吐不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性[2-3]。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

美國(guó)FDA給予研發(fā)公司布美諾肽皮下注射液排他性保護(hù)期至2024年6月21日期滿。美國(guó)Palatin科技公司申請(qǐng)2份美國(guó)品種及適應(yīng)證專(zhuān)利，環(huán)狀肽及多藥治療女性性功能障礙US6579968和US6794489已授權(quán)，專(zhuān)利期至2020年6月28日期滿，相應(yīng)的3份中國(guó)專(zhuān)利CN1988915、CN101010095和CN101010096在專(zhuān)利公開(kāi)之日已被國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局駁回或申請(qǐng)公司自動(dòng)撤回。該公司申請(qǐng)3份適應(yīng)證“ 用于女性性功能障礙”的美國(guó)專(zhuān)利：US9352013、US9700592和US10286034均已授權(quán)，專(zhuān)利期至2033年11月5日期滿，相應(yīng)中國(guó)專(zhuān)利CN104755094尚在實(shí)審中，能否獲得授權(quán)尚難預(yù)料，此前的中國(guó)授權(quán)專(zhuān)利已含有此適應(yīng)證。此外，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)已申請(qǐng)近10份布美諾肽制備方法、新劑型及給藥途徑中國(guó)專(zhuān)利，其中，3份已獲得授權(quán)，另有2份授權(quán)專(zhuān)利未繳納專(zhuān)利年費(fèi)被終止專(zhuān)利權(quán)。2017年9月，上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司獲得美國(guó)Palatin 技術(shù)公司布美諾肽注射液在中國(guó)的獨(dú)家商業(yè)化和非獨(dú)家開(kāi)發(fā)、制造等許可，Palatin公司已于2019年4月22日向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提出申請(qǐng)進(jìn)口布美諾肽注射液注冊(cè)證，已被受理，尚未在我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)公示臨床試驗(yàn)計(jì)劃。