劉慧

(北京市海淀醫(yī)院藥劑科，北京 100080)

1 病例介紹

患者，女，63歲。于2017年7月5日行腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)。手術(shù)后病理檢查：結(jié)腸(降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸交界)中分化黏液腺癌，潰瘍型，PT4bN1bM0。手術(shù)后恢復(fù)良好，于2017年8月2日、8月23日、9月13日、10月31日、11月22日、12月14日予以?shī)W沙利鉑150 mg(第1天)+卡培他濱1500 mg口服(第1～14天)化療?；颊?個(gè)月前復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移可能，行 K-ras 基因檢測(cè)結(jié)果為野生型，化療方案改為FOLFIRL方案(伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)聯(lián)合西妥昔單抗(德國(guó)默克公司，批號(hào)：242144)化療。治療經(jīng)過(guò)：患者于2018年7月19日行FOLFIRL方案(伊立替康300 mg靜脈滴注+亞葉酸鈣300 mg靜脈滴注+氟尿嘧啶0.625 g靜脈注射+氟尿嘧啶2.0 g泵入)聯(lián)合西妥昔單抗800 mg靜脈滴注化療，并給予苯海拉明注射液、地塞米松注射液預(yù)防過(guò)敏，多拉司瓊注射液止吐。并于2018年7月26日給予西妥昔單抗400 mg靜脈滴注。用藥3 d后，患者出現(xiàn)雙頰及下頜散在炎性丘疹、膿皰，考慮為西妥昔單抗所致的皮疹?；颊哐Ｒ?guī)檢查：白細(xì)胞(WBC)11.48×109·L-1，中性粒細(xì)胞8.25×109·L-1。給予莫匹羅星軟膏涂擦膿皰疹處聯(lián)合米諾環(huán)素膠囊口服后，患者皮疹干癟、消退。

2 討論

西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI 等化療方案可用于 K-ras 基因野生型的晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療?；颊咝形魍孜魡慰孤?lián)合FOLFIRI方案化療后出現(xiàn)嚴(yán)重的痤瘡樣皮疹，考慮與治療藥物有關(guān)。FOLFIRI方案的主要不良反應(yīng)為惡心嘔吐(71.87%) 、腹瀉(44.44%) 、中性粒細(xì)胞減少癥(77.78%) 及神經(jīng)毒性(55.56%) 等。西妥昔單抗為表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factorreceptor，EGFR) 阻斷藥，通過(guò)結(jié)合并阻斷EGFR 發(fā)生同型二聚體化反應(yīng)，抑制受體蛋白酪氨酸激酶磷酸化，使腫瘤細(xì)胞凋亡及血管生長(zhǎng)受到抑制。西妥昔單抗最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，如中性粒細(xì)胞減少癥(31%) 、腹瀉(24%) 、白細(xì)胞減少癥(17%) 、乏力(14%) 和痤瘡樣皮疹(14%)，其中痤瘡樣皮疹是 EGFR 阻斷劑共有的不良反應(yīng)[1-2]。痤瘡樣皮疹在接受西妥昔單抗治療的患者中發(fā)生率80%～86%，而其他皮膚毒性反應(yīng)發(fā)生率較皮疹發(fā)生率稍低[3]。

通常認(rèn)為，西妥昔單抗對(duì)濾泡及濾泡間細(xì)胞表皮生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路的干擾是引起皮疹發(fā)生的關(guān)鍵原因，可導(dǎo)致正常上皮細(xì)胞生長(zhǎng)受抑，皮膚屏障破壞，同時(shí)伴有炎癥細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)物釋放，從而誘導(dǎo)白細(xì)胞積聚，釋放蛋白酶類(lèi)導(dǎo)致角質(zhì)化細(xì)胞凋亡。大量凋亡細(xì)胞在真皮層下蓄積，合并細(xì)菌生長(zhǎng)，進(jìn)一步加重皮膚損傷，引起痤瘡樣皮疹的發(fā)生。伊立替康和氟尿嘧啶引起皮疹的發(fā)生率較低。本例患者表現(xiàn)為典型的痤瘡樣皮疹，且在輸注完西妥昔單抗后發(fā)生，考慮為輸注西妥昔單抗所致的皮疹。

痤瘡樣皮疹的嚴(yán)重程度可以預(yù)示腫瘤對(duì)西妥昔單抗的應(yīng)答強(qiáng)弱，是否發(fā)生痤瘡樣皮疹可以作為一個(gè)重要的臨床預(yù)后指標(biāo)[4-5]。一項(xiàng) Meta 分析結(jié)果顯示，應(yīng)用西妥昔單抗后出現(xiàn)皮疹患者的治療有效率顯著高于無(wú)皮疹者，且皮疹嚴(yán)重者的治療有效率又顯著高于較輕者，皮疹及其嚴(yán)重程度與西妥昔單抗的療效有很好的一致性[6]。該患者行西妥昔單抗治療后出現(xiàn)嚴(yán)重痤瘡伴膿皰疹，分析認(rèn)為患者對(duì)西妥昔單抗敏感，療效較好。

患者出現(xiàn)雙頰及下頜散在炎性丘疹、膿皰，考慮為西妥昔單抗所致的皮疹。根據(jù)NCI CTCAE 4.0分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]及患者臨床表現(xiàn)診斷為Ⅲ級(jí)皮膚痤瘡。MASCC指南推薦對(duì)于痤瘡樣皮疹的治療局部用藥推薦激素類(lèi)軟膏和抗菌藥物軟膏，全身用藥推薦多西環(huán)素100 mg，bid或米諾環(huán)素100 mg，bid，小劑量異維A酸(20～30 mg，bid)。 因此給予患者莫匹羅星軟膏涂擦膿皰疹處。莫匹羅星為局部外用抗菌藥物，適用于革蘭陽(yáng)性球菌引起的膿皰病、癤腫、毛囊炎等原發(fā)性皮膚感染，該患者應(yīng)用莫匹羅星治療膿皰疹，藥物選擇合理?；颊哐Ｒ?guī)提示白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞偏高，考慮為輸注西妥昔單抗后誘發(fā)膿皰疹所致繼發(fā)感染，且患者肝功能未見(jiàn)異常，因此給予患者米諾環(huán)素膠囊50 mg，bid，口服。此外，治療皮疹期間囑患者避免皮膚干燥，建議溫水洗浴，可選用沐浴油；采取適當(dāng)防曬措施；注意皮膚保濕，使用不含乙醇、香料的潤(rùn)膚霜 ?；颊咴谄ふ畈课粦?yīng)用莫匹羅星軟膏涂擦及口服米諾環(huán)素后膿皰疹逐漸干癟、消退，痤瘡樣皮疹減少，治療方案有效。

根據(jù)西妥昔單抗說(shuō)明書(shū)提示：當(dāng)發(fā)生3級(jí)皮膚反應(yīng)時(shí)，需要停藥，待皮膚反應(yīng)恢復(fù)為2級(jí)時(shí)才能繼續(xù)治療；若3級(jí)皮膚反應(yīng)是第一次發(fā)生時(shí)，再次治療時(shí)無(wú)需調(diào)整西妥昔單抗的劑量 ；對(duì)于此患者，為第一次發(fā)生3級(jí)皮膚反應(yīng)，因此建議先停藥，待皮膚毒性反應(yīng)恢復(fù)至2級(jí)后可繼續(xù)足量使用西妥昔單抗。