李中晨， 任正剛

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所，上海 200032

隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境的不斷認(rèn)識(shí)，免疫治療在近年來(lái)迅速成為有效的腫瘤治療新手段。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitions, ICIs)已在轉(zhuǎn)移性黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、頭頸癌、肝癌等晚期實(shí)體腫瘤和血液惡性腫瘤的治療中廣泛應(yīng)用，獲得持久的臨床療效[1]，是目前最為成功的免疫治療方法。

目前在免疫檢查點(diǎn)中，關(guān)于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4)、程序性死亡因子-1(programmed death 1，PD-1)及程序性死亡因子配體-1(programmed death ligand 1，PD-L1)的研究相對(duì)較多，其抑制劑已普遍應(yīng)用于臨床。而新的淋巴細(xì)胞激活基因-3 (lymphocyte activation gene-3，LAG-3)、T細(xì)胞免疫球蛋白黏液素3(T cell immunoglobulin mucin-3，TIM-3)、T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM域(T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT)、屬于B7家族的抑制性配體——B7H3、B7-H4、B7-H5(也稱(chēng)為V-domain Ig inhibitor of T cell activation, VISTA)等[2]新的ICIs的開(kāi)發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化，使免疫治療成為腫瘤治療最具期待的方向。

1 目前已在臨床應(yīng)用的ICIs

1.1 CTLA-4抑制劑 CTLA-4是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)可抑制免疫反應(yīng)的免疫檢查點(diǎn)，主要在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)中表達(dá)，當(dāng)CTLA-4的信號(hào)更強(qiáng)時(shí)，T細(xì)胞會(huì)受到抑制，起“關(guān)閉開(kāi)關(guān)”的作用。因此，阻斷CTLA-4可重新激活T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。

伊匹單抗(ipilimumab)是CTLA-4完全人源化的IgG1單克隆抗體，2011年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療晚期黑素瘤，也是第1個(gè)用于腫瘤治療的免疫檢查點(diǎn)藥物。其治療黑素瘤效果良好，因此，臨床研究數(shù)量中，黑素瘤獨(dú)占鰲頭。此外ipilimumab也在肺癌、胃腸道腫瘤、前列腺癌、血液學(xué)系統(tǒng)腫瘤等領(lǐng)域積極擴(kuò)增新的適應(yīng)證。

目前，其他CTLA-4抑制劑目前均未被批準(zhǔn)用于任何抗腫瘤治療。其中屈米林單抗(tremelimumab)的臨床研究數(shù)量較多，以肺癌、胃腸道腫瘤、黑素瘤為主，但其處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的研究也僅有15項(xiàng)。Tremelimumab與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，在不可切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑素瘤患者中并沒(méi)有優(yōu)勢(shì)[3]。在復(fù)發(fā)的惡性間皮瘤患者中使用tremelimumab作為二線或三線治療也沒(méi)有任何臨床獲益[4]。

1.2 PD-(L)1抑制劑 PD-1是表達(dá)在T細(xì)胞表面的另一種免疫檢查點(diǎn)分子，通過(guò)促進(jìn)淋巴結(jié)中抗原特異性T細(xì)胞的凋亡或減少Treg的凋亡來(lái)防御自身免疫[5]。在腫瘤的微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞可表達(dá)PD-L1、PD-L2與PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子生成。抑制PD-1/PD-L1通路，能恢復(fù)抗腫瘤免疫，逆轉(zhuǎn)免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制劑在多種腫瘤中有顯著的臨床療效，成為目前應(yīng)用最廣泛的ICIs。

帕姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)均于2014年首次被FDA批準(zhǔn)用于黑素瘤的治療。2017年FDA批準(zhǔn)pembrolizumab用于治療具有特定遺傳異常的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，但其單藥治療效果有限。在未經(jīng)治療的晚期胃癌或食管-胃交界性癌患者中，Ⅱ期臨床試驗(yàn)[6]提示，pembrolizumab增加了客觀緩解率(objective response rate，ORR)，但Ⅲ期臨床試驗(yàn)[7]中其作為二線治療,與紫杉醇相比，總生存期(overall survival，OS)并未顯著改善。盡管Ⅱ期試驗(yàn)KEYNOTE-224結(jié)果顯示，pembrolizumab對(duì)先前使用索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者有效且可耐受，但隨后的Ⅲ期KEYNOTE-240研究[8]卻未達(dá)到預(yù)先設(shè)定的統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。

除了黑素瘤，nivolumab還被用于不同類(lèi)型肺癌、腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)、胃癌、頭頸癌、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤等，臨床研究豐富。nivolumab可能在這些惡性腫瘤中有治療潛力，但仍需進(jìn)一步的Ⅲ期研究來(lái)支持。如在HCC中，Ⅰ/Ⅱ期CheckMate 040研究[9]提示，nivolumab對(duì)未治療患者有23%的ORR，9個(gè)月的總生存率為82%，支持了nivolumab作為晚期肝癌一線治療，但nivolumab與索拉非尼的CheckMate 459研究[10]主要終點(diǎn)OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

阿替唑單抗(atezolizumab)是一種PD-L1單抗。2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，2018年被批準(zhǔn)作為一線用藥治療不能接受順鉑的PD-L1高表達(dá)轉(zhuǎn)移性膀胱癌，最近被批準(zhǔn)用于治療三陰性乳腺癌。Atezolizumab在尿路上皮癌方面也有治療潛力，但鉑類(lèi)難治性轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的Ⅲ期研究[11]提示，atezolizumab與化療相比并沒(méi)有改善患者的OS。

另一PD-L1抑制劑——杜伐單抗(durvalumab)的臨床研究也越來(lái)越多。在Ⅲ期化療后無(wú)進(jìn)展的不可切除NSCLC臨床試驗(yàn)中，durvalumab治療的OS明顯長(zhǎng)于安慰劑[12-13]。此外，一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)[14]顯示，durvalumab作為晚期NSCLC患者的三線治療有臨床獲益。

FDA于2017年批準(zhǔn)PD-L1抑制劑——阿維魯單抗(avelumab)用于治療默克爾細(xì)胞皮膚癌。avelumab作為胃癌的維持治療正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其安全性和耐受性也在包括卵巢癌、尿路上皮癌和乳腺癌在內(nèi)的各種癌癥的早期試驗(yàn)中得到檢驗(yàn)。在晚期NSCLC患者的Ⅲ期研究[15]中，avelumab的安全性優(yōu)于多西他賽，但并沒(méi)有OS獲益。在晚期胃癌或食管-胃交界性癌患者中，avelumab作為三線方案比化療更具安全性,卻未改善PFS。

1.3 其他ICIs TIM-3表達(dá)于多種免疫細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞。在腫瘤微環(huán)境中，TIM-3與含其主要配體Gal-9的T細(xì)胞等相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡而參與腫瘤的免疫抑制及發(fā)生發(fā)展。其抑制劑INCAGN02390(NCT03652077)、Sym023(NCT03489343)等正在進(jìn)行對(duì)晚期實(shí)體癌或造血系統(tǒng)惡性腫瘤單一治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

LAG-3是一類(lèi)免疫抑制性受體, 主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等細(xì)胞表面。與PD-1類(lèi)似，LAG-3分子在活化的T細(xì)胞中表達(dá)上調(diào), 抑制T細(xì)胞過(guò)度活化以防止自身免疫性疾病的發(fā)生。而在腫瘤微環(huán)境中, 抗原的持續(xù)刺激使T細(xì)胞過(guò)度表達(dá)LAG-3等抑制性分子, 造成局部腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。近年來(lái)研究[16]表明, 在多種類(lèi)型的腫瘤免疫微環(huán)境或耐藥患者中, PD-1和LAG-3分子具有共表達(dá)現(xiàn)象。單用LAG-3抗體治療腫瘤效果不佳, 而LAG-3抗體與PD-1抗體聯(lián)合使用則具有更好的抑瘤效果。目前有7種LAG-3抑制劑進(jìn)入臨床研究階段，瑞拉利單抗(relatlimab)的研究進(jìn)展最快, 絕大多數(shù)是relatlimab與nivolumab聯(lián)合用藥。Sym022(NCT03489369)、INCAGN02385(NCT03538028)和IMP321等其他LAG-3抗體也正在包括腎癌和乳腺癌在內(nèi)的晚期癌癥患者的Ⅰ期研究中應(yīng)用。

TIGIT(又稱(chēng)VSIG9、VSTM3、WUCAM)，是一種表達(dá)于淋巴細(xì)胞的抑制性受體，近年來(lái)被認(rèn)為是腫瘤免疫治療的主要新靶點(diǎn)。TIGIT與抗原呈遞細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞表達(dá)的CD155相互作用，下調(diào)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的功能。臨床前研究[17]表明，TIGIT抑制劑可預(yù)防多種實(shí)體和血液病腫瘤。單一TIGIT抗體BMS-986207(NCT02913313)、AB154(NCT03628677)或聯(lián)合PD-(L)1抑制劑的應(yīng)用，正在晚期癌癥患者中進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)。

B7-h3抑制劑——恩波妥珠單抗(enoblituzumab)(NCT02982941、NCT02923180)、MGD009(NCT02628535)、DS-7300a(NCT04145622)等的臨床試驗(yàn)正在前列腺癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、復(fù)發(fā)或難治性腫瘤中開(kāi)展。B7-h4抗體FPA150單用或與pembrolizumab聯(lián)合，正用于治療晚期實(shí)體腫瘤患者(NCT03514121)。評(píng)估抗B7-h5(VISTA)抗體JNJ-61610588在晚期癌癥患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的Ⅰ期臨床研究，因不良反應(yīng)和商業(yè)因素被終止(NCT02671955)，相關(guān)VISTA抗體臨床研究將重新啟動(dòng)。

從現(xiàn)有的單一ICIs臨床研究結(jié)果中不難看出，盡管單一ICIs可誘導(dǎo)一小部分患者的長(zhǎng)期免疫應(yīng)答，但對(duì)大部分患者無(wú)效。隨著臨床試驗(yàn)人群隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，晚期復(fù)發(fā)的出現(xiàn)也提示了繼發(fā)性耐藥的存在。腫瘤微環(huán)境、腫瘤抗原表達(dá)不良、自噬等諸多機(jī)制逐漸揭示腫瘤與免疫系統(tǒng)相互作用的復(fù)雜性。為解決抗腫瘤譜狹窄、原發(fā)、繼發(fā)性耐藥等問(wèn)題，各種ICIs聯(lián)合治療策略應(yīng)運(yùn)而生。

2 ICIs聯(lián)合化療

長(zhǎng)期以來(lái)，化療都被認(rèn)為具有免疫抑制作用，但研究[18]表明，許多化療藥物還具有免疫刺激作用。其機(jī)制包括抑制腫瘤微環(huán)境中具有抑制性作用的Treg細(xì)胞，促進(jìn)非炎性腫瘤微環(huán)境向炎性微環(huán)境轉(zhuǎn)化，從而使腫瘤對(duì)ICIs治療更加敏感。

2.1 CTLA-4抑制劑聯(lián)合化療 未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性黑素瘤Ⅲ期臨床研究[19]顯示, 與達(dá)卡巴嗪?jiǎn)嗡幗M相比, 聯(lián)合ipilimumab用藥可延長(zhǎng)患者的OS(11.2vs9.1個(gè)月)。Ⅱ期臨床研究[20]報(bào)道，與單純化療相比，ipilimumab分階段/同期聯(lián)合紫杉醇和卡鉑可改善Ⅲ B/Ⅳ期NSCLC患者的免疫相關(guān)PFS(5.7/5.5vs4.6個(gè)月)和OS(12.2/9.7vs8.3個(gè)月)。但是，將ipilimumab分別應(yīng)用于晚期小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)、NSCLC患者的紫杉醇、依托泊苷和卡鉑的治療中，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)OS改善[21-22]，可能是由于ipilimumab的毒性和治療停藥率的增加及相應(yīng)化療暴露的減少導(dǎo)致療效缺乏，且沒(méi)有生物標(biāo)志物用于篩選患者，稀釋了臨床獲益[23]。

2.2 PD-(L)1抑制劑聯(lián)合化療 PD-(L)1抑制劑與化療聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究不勝枚舉。以肺癌為例，近來(lái)3項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究[24-26](KEYNOTE-189、IMpower130和IMpower131研究)分別評(píng)估化療聯(lián)合pembrolizumb、atezolizumab治療轉(zhuǎn)移性NSCLC、晚期非鱗NSCLC和鱗狀細(xì)胞肺癌一線治療的療效和安全性，結(jié)果顯示，PFS和OS都顯示出顯著的臨床獲益，且安全性可控。其中Keynote-189研究[27]結(jié)果提示，pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗NSCLC，聯(lián)合治療組較化療組中位PFS(9.0vs4.9個(gè)月)和中位OS(22.0vs10.7個(gè)月)均明顯延長(zhǎng)，基于這一研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞鉑類(lèi)化療用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)/間變性淋巴瘤激酶(ALK)野生型PD-L1陽(yáng)性非鱗NSCLC一線治療，充分證明了化療聯(lián)合ICIs的優(yōu)勢(shì)。

此外，atezolizumab對(duì)三陰性乳腺癌患者的有益作用也得到了Ⅲ期臨床研究的支持。該臨床研究[28]將atezolizumab添加到納米白蛋白結(jié)合的紫杉醇治療中，改善患者的PFS(7.2vs5.5個(gè)月)。另一種PD-L1抑制劑durvalumab被FDA批準(zhǔn)用于治療在鉑類(lèi)化療期間或之后，新輔助治療或輔助治療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(NCT01693562)。

2.3 其他ICIs聯(lián)合化療 除研究最為廣泛的PD-(L)1、CTLA-4抑制劑外，其他ICIs也已開(kāi)展聯(lián)合化療研究。TIM-3抑制劑MBG453單用或聯(lián)合地西他濱用于急性髓系白血病或骨髓增生異常綜合征患者，以及MBG453聯(lián)合阿扎胞苷、維奈托克用于不適合化療的急性髓系白血病患者的臨床試驗(yàn)(NCT04150029)已經(jīng)注冊(cè)。

雖然在一些腫瘤中，ICIs聯(lián)合化療表現(xiàn)優(yōu)秀，但并非所有化療聯(lián)合ICIs均能使患者獲益。而且，大多數(shù)臨床研究中，化療和ICIs的聯(lián)合是同時(shí)和全劑量使用的，研究探索合適劑量或使用順序的研究較少。盡管臨床前數(shù)據(jù)顯示這些參數(shù)可能影響結(jié)果，例如誘導(dǎo)期化療能改善腫瘤微環(huán)境，優(yōu)化其對(duì)ICIs的反應(yīng)。未來(lái)仍需進(jìn)一步探索化療對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響，獲取更加完善的臨床數(shù)據(jù)，支持這一聯(lián)合治療策略的推進(jìn)。

3 ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物

在腫瘤微環(huán)境中，由于促血管生成信號(hào)通路的存在，腫瘤血管的活性往往較差，從而阻礙了T細(xì)胞的有效募集。將抗血管生成等分子靶向藥物與ICIs聯(lián)合使用，可通過(guò)減輕內(nèi)皮細(xì)胞的衰老、增加黏附分子和趨化因子的表達(dá)，使腫瘤靶向的T淋巴細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，增強(qiáng)腫瘤免疫治療效率。

3.1 CTLA-4抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物 抗血管生成藥物與CTLA-4抑制劑聯(lián)合使用的臨床研究仍以黑素瘤為主。Ipilimumab與貝伐珠單抗聯(lián)合治療不可切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑素瘤患者試驗(yàn)[29]結(jié)果顯示，中位OS為25.1個(gè)月，臨床效果比單獨(dú)使用ipilimumab要好。與單獨(dú)使用ipilimumab前處理或后處理的患者相比，聯(lián)合治療能使瘤內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)改變，E-cadherin表達(dá)增加，且CD31+細(xì)胞呈圓形和柱狀，內(nèi)皮細(xì)胞連接處CD31+表達(dá)增高，這些內(nèi)皮細(xì)胞的變化與腫瘤的廣泛免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)，在接受這2種治療的患者中，CD8+T細(xì)胞和CD163+樹(shù)突狀巨噬細(xì)胞的濃度高于僅接受ipilimumab的患者。接受聯(lián)合治療的患者的實(shí)驗(yàn)血液中也出現(xiàn)了免疫細(xì)胞數(shù)量的變化，記憶免疫細(xì)胞的比例更高。該試驗(yàn)證明貝伐珠單抗與ipilimumab聯(lián)合應(yīng)用于晚期黑素瘤的優(yōu)勢(shì)，比較ipilimumab和ipilimumab聯(lián)合貝伐珠單抗在這部分患者中效果的試驗(yàn)(NCT01950390)仍在進(jìn)行中。

3.2 PD-(L)1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物PD-(L)1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物的臨床研究在多種實(shí)體腫瘤，尤其是在抗PD-(L)1治療均有應(yīng)答的晚期NSCLC、RCC、HCC患者中表現(xiàn)良好。因此，進(jìn)一步探討抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療藥物的治療效果具有重要意義。

在HCC中，單一PD-(L)1抑制劑的療效似乎并不令人滿意。Nivolumab與索拉非尼的CheckMate 459研究[10]主要終點(diǎn)OS沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；盡管pembrolizumab對(duì)先前使用索拉非尼治療的晚期肝癌患者有效且可耐受，隨后的Ⅲ期KEYNOTE-240研究[8]卻但未達(dá)到預(yù)先設(shè)定的統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。受試人群未經(jīng)選擇、預(yù)先設(shè)定統(tǒng)計(jì)學(xué)閾值、對(duì)照組隨后的抗癌治療等因素可能是結(jié)果不盡如人意的原因，但是聯(lián)合治療相關(guān)臨床研究的優(yōu)秀表現(xiàn)使單一PD-(L)1抑制劑治療相形見(jiàn)絀。IMbrave150研究[30]的目前結(jié)果顯示，在既往未接受系統(tǒng)治療的不可切除HCC患者中，atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗與索拉非尼組相比OS(未達(dá)到vs13.2個(gè)月)和中位PFS(6.8vs4.3個(gè)月)均有顯著改善，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。聯(lián)合治療與已知的各自單一治療安全性一致，這一聯(lián)合治療策略有可能改變不可切除HCC的一線治療。同樣在不可切除HCC患者中，侖伐替尼聯(lián)合pembrolizumab顯示出良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性，評(píng)估聯(lián)合治療與單用侖伐替尼作為不可切除HCC患者的一線治療的Ⅲ期試驗(yàn)(LEAP-002；NCT03713593) 正在進(jìn)行中。

對(duì)于RCC，與舒尼替尼相比，atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗在未治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌中表現(xiàn)出更好的PFS(11.2vs7.7個(gè)月)[31]。未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者中，pembrolizumab聯(lián)合阿昔替尼對(duì)比單藥舒尼替尼顯著改善了患者的總生存(1年生存率89.9%vs78.3%)和PFS(15.1vs11.1個(gè)月)[32]。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[33]顯示，avelumab聯(lián)合阿昔替尼改善舒尼替尼治療晚期RCC的PFS(13.8vs8.4個(gè)月)。

在NSCLC中，IMpower150研究[34]顯示，在非鱗狀晚期NSCLC患者的貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇一線治療中加入atezolizumab安全性可控，且提高非鱗狀組織晚期NSCLC患者的中位PFS(8.3vs6.8個(gè)月)和OS(19.2vs14.7個(gè)月)。該試驗(yàn)首次證明了免疫治療、抗血管生成和化療相結(jié)合的益處，為晚期非鱗NSCLC一線治療提供新的治療選擇。

4 不同ICIs聯(lián)合應(yīng)用

不同免疫檢查點(diǎn)作用機(jī)制不同，聯(lián)合多種ICIs在不同的“空間”和“時(shí)間”作用，互為補(bǔ)充，可增強(qiáng)療效，克服耐藥性。

4.1 PD-(L)1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用 阻斷CTLA-4通路可增強(qiáng)淋巴組織的早期免疫激活，而抑制PD-1通路則增強(qiáng)外圍腫瘤細(xì)胞的殺傷，二者聯(lián)合使用能產(chǎn)生非重疊效應(yīng)。體內(nèi)研究[35]表明，與使用單藥相比，雙檢查點(diǎn)阻滯具有協(xié)同作用。

Nivolumab與ipilimumab雙重治療對(duì)晚期NSCLC患者有益，與單一ICIs或化療相比，參與者的OS有所改善[36]。此外，與一線化療方案相比，該聯(lián)合方案對(duì)高腫瘤突變負(fù)荷肺癌患者的PFS(7.2vs5.5個(gè)月)有所改善[37]。在CheckMate 016研究[38]中，nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌有持久反應(yīng)，安全性良好。這2項(xiàng)研究都批準(zhǔn)nivolumab與ipilimumab常規(guī)聯(lián)合使用作為一線治療。此外，另外2個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[39-40]表明，在腦轉(zhuǎn)移活躍的黑素瘤患者中，這種雙重療法與單一療法相比，在顱內(nèi)和顱外的反應(yīng)都得到改善。Ⅲ期臨床試驗(yàn)[41]表明，nivolumab聯(lián)合ipilimumab對(duì)未經(jīng)治的晚期透明細(xì)胞腎癌較標(biāo)準(zhǔn)治療的中位OS(未達(dá)到vs26.0個(gè)月)、PFS(11.6vs8.4個(gè)月)和ORR(42%vs27%)有所改善。目前FDA已批準(zhǔn)ipilimumab與nivolumab聯(lián)用治療黑素瘤、晚期腎細(xì)胞癌、MSI-H或dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸。

Durvalumab聯(lián)合tremelimumab也是治療轉(zhuǎn)移性頭頸癌、晚期生殖細(xì)胞瘤、間皮瘤和NSCLC的新方向，Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳疤幱诨钴S狀態(tài)，目前尚沒(méi)有結(jié)果。評(píng)估不可切除的HCC中二者聯(lián)用對(duì)比索拉非尼作為一線治療的Ⅲ臨床試驗(yàn)(HIMALAYA)正在進(jìn)行中。Durvalumab單藥或聯(lián)合tremelimumab治療晚期NSCLC的Ⅲ期試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)已經(jīng)發(fā)表。

4.2 PD-(L)1抑制劑或CTLA-4抑制劑聯(lián)合其他ICIs TIM-3抑制劑MBG453與PDR001(PD-1抑制劑)聯(lián)合用于晚期惡性腫瘤患者的研究(NCT02608268)正在開(kāi)展。

LAG-3抑制劑relatlimab的臨床研究絕大多數(shù)也是與nivolumab聯(lián)合用藥，在血液瘤、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌等腫瘤中都有Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)。其他LAG-3抗體也正在開(kāi)展包括腎癌和乳腺癌在內(nèi)的晚期癌癥患者中的Ⅰ期研究。LAG-3抑制劑IMP321與pembrolizumab聯(lián)合應(yīng)用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者，LAG-3/PD-1雙親和抗體MGD013的單藥及聯(lián)合抗PD-1分子INCMGA00012治療策略等臨床研究已起步。評(píng)價(jià)非小細(xì)胞肺癌和頭頸癌聯(lián)合應(yīng)用IMP321與pembrolidzhumab的安全性和有效性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03625323)正在進(jìn)行中。TSR-033、REGN3767和Sym023等抗LAG-3分子也與PD-1抗體聯(lián)合正在晚期實(shí)體腫瘤中進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)。

TIGIT抗體BGB-A1217聯(lián)合tislelizumab(PD-1抗體)、MTIG7192A聯(lián)合atezolizumab的治療策略正在晚期癌癥患者中進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)。

B7-h3抑制劑enoblituzumab與PD-1抗體(MGA012或pembrolizumab)聯(lián)合應(yīng)用于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌或難治性癌癥患者、抗B7-h3抗體MGC018和MGD009聯(lián)合MGA012治療晚期和/或復(fù)發(fā)/難治性實(shí)體腫瘤患者的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展(NCT04129320)。除聯(lián)合PD-1抑制劑外，enoblituzumab聯(lián)合CTLA-4抑制劑ipilimumab的治療策略在難治的癌癥患者中進(jìn)行試驗(yàn)(NCT02381314)。

對(duì)PD-L1/PD-L2/VISTA多靶點(diǎn)拮抗劑小分子CA-170的研究正在晚期腫瘤和淋巴瘤患者中進(jìn)行。評(píng)估Sym021(PD-1抗體)作為單一療法，以及與Sym022(LAG-3抗體)或Sym023(TIM-3抗體)聯(lián)合治療晚期實(shí)體惡性腫瘤或淋巴瘤的安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性的Ⅰ期開(kāi)放標(biāo)簽的多中心試驗(yàn)(NCT03311412)正在開(kāi)展。INCMGA00012(PD-1抗體)、INCAGN02385(LAG-3抗體)和INCAGN02390 (TIM-3抗體)聯(lián)合治療部分晚期惡性腫瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究(NCT04370704)也已注冊(cè)。

5 ICIs序貫應(yīng)用

與多種ICIs聯(lián)合治療策略理論基礎(chǔ)相似，其他靶點(diǎn)ICIs的序貫治療是克服CTLA-4、PD-(L)1抑制劑等原發(fā)、繼發(fā)耐藥的思路。在一項(xiàng)針對(duì)不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者的臨床試驗(yàn)[42]中，ipilimumab治療后進(jìn)展的患者接受nivolumab治療較接受化療ORR更高。ipilimumab耐藥黑素瘤患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[43]發(fā)現(xiàn)，接受pembrolizumab治療比化療OS并沒(méi)有明顯提高，然而另一個(gè)Ⅱ期試驗(yàn)[44]則提示，與化療相比，健康相關(guān)生活質(zhì)量更好。將LAG-3抗體BMS-986016添加到nivolumab中，在抗PD-(L)1治療后病情進(jìn)展的黑素瘤患者中ORR為16%，安全性與nivolumab單藥治療類(lèi)似。雙親和LAG-3/PD-1抗體FS118，正在進(jìn)行抗PD-(L)1治療后晚期惡性腫瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

綜上所述，ICIs的臨床應(yīng)用取得了良好的進(jìn)展，但實(shí)際只有20%～40%患者能從這一昂貴的治療方法中獲益，大多數(shù)患者對(duì)其無(wú)反應(yīng)，或在治療后出現(xiàn)耐藥，而免疫相關(guān)不良反應(yīng)的存在進(jìn)一步限制了其發(fā)揮作用[1, 45]。傳統(tǒng)治療手段可能具有免疫效應(yīng)，聯(lián)合多種治療方式，相互影響、協(xié)同作用，已給部分腫瘤治療帶來(lái)突破。進(jìn)一步研究聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)、探究最佳聯(lián)合治療方案，是突破ICIs腫瘤譜狹窄、原發(fā)繼發(fā)性耐藥等瓶頸的重要思路。