李楠 呂瑛

南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院消化內科，南京 210008

【提要】 胰腺癌的早期診斷極為困難，多數(shù)患者在確診時已屬晚期，病死率較高。腫瘤最大徑與手術成功率和預后直接相關，小胰腺癌經(jīng)手術成功切除后5年生存率可達30%～60%，因此早期檢出、早期診治尤為重要。小胰腺癌病灶小，目前體表超聲、CT、MRI等常用檢查手段對小胰腺癌的檢出存在一定局限性，較易漏診。近年來內鏡超聲(EUS)診斷技術的發(fā)展和應用彌補了多種影像學檢查的不足，使小胰腺癌的檢出率明顯提高，被認為是目前檢測小胰腺癌的最敏感方式，尤其是EUS引導的細針穿刺(EUS-FNA)、對比增強諧波成像技術(CE-EUS)、EUS彈性成像技術等新興技術的應用進一步提高了小胰腺癌的診斷能力。

胰腺屬于腹膜后位器官，位置深，以至于胰腺癌患者初期無明顯癥狀或無特異性癥狀，診斷較困難。手術切除仍是胰腺癌患者的重要治療方法[1]。然而只有10%～20%的患者有成功切除的機會，即使成功切除，患者的5年生存率也僅為20%，中位生存時間為25～30個月[2]。研究結果顯示胰腺腫瘤最大徑與手術結果直接相關，病灶最大徑>20 mm是預后不良的獨立預測因子[3]。切除≤10 mm的胰腺癌病灶可將5年生存率提高到80%[4]。所以早期檢出可疑小病灶、早期診治可有效改善胰腺癌患者預后。

美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第8版胰腺癌患者分期系統(tǒng)將小胰腺癌定義為腫瘤最大徑≤20 mm且無區(qū)域淋巴結及遠處轉移的1A階段(T1N0M0)。胰腺癌1A期(T1N0M0)患者總體生存中位數(shù)為38個月，1B期(T2N0M0)為24個月，2期(T3N0M0/T1-T3N1M0)為18個月，3期(TxN2M0/T4NxMx)為14個月[5]，所以早期胰腺癌病灶經(jīng)手術成功切除后可顯著延長患者生存期。由于小胰腺癌病灶較小，目前多數(shù)影像學檢查方法易漏診、錯診，導致診斷困難。內鏡超聲(EUS)利用其放置在胃和十二指腸中的高頻超聲探頭，可以很好地顯示胰腺結構并產(chǎn)生高分辨率圖像，其精確的靈敏度可以檢測小至5 mm的腫瘤并且可以識別壺腹周圍腫瘤[6]，因此被認為是檢測小胰腺癌的最精確方法之一。

一、常規(guī)EUS對小胰腺癌的診斷價值

2009年Sakamoto等[7]報道6例腫瘤最大徑<10 mm的小胰腺癌患者的EUS的檢出率為100%，而經(jīng)腹超聲為17%，增強CT為33%。美國一項前瞻性研究應用CT、MRI/MRCP和EUS篩查了216例成人無癥狀高危胰腺癌病例[8]，共檢測到283個囊性或實性病變。CT、MRI/MRCP和EUS分別檢測到病灶39個(14%)、218個(77%)、229個(79%)，檢出率分別為11%、33%、43%，且EUS對腫瘤最大徑≤10 mm的小胰腺癌敏感性更高，提示EUS對小胰腺癌的檢出靈敏度明顯優(yōu)于CT和MRI。Aso等[9]對126例行EUS檢查的<20 mm的胰腺腫瘤患者進行回顧性分析，其中75例患者診斷為小胰腺癌，腫瘤邊緣不規(guī)則、主胰管擴張和胰頭部占位3個因素對小胰腺癌預測概率分別為80.0%、92.6%和74.1%，提示EUS診斷小胰腺癌的靈敏度和準確率很高。2017年的一項薈萃分析收集了206例臨床懷疑有胰腺腫塊但多排螺旋CT(MDCT)陰性的受試者行EUS檢查的資料[10]，其中70%受試者鑒定出胰腺腫塊，最大徑為(21±1.2)mm，且42.2%為小胰腺癌。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)EUS檢查的靈敏度為85%(95%CI0.69～0.94)，特異度為58%(95%CI0.40～0.74)，陽性預測值為77%(95%CI0.69～0.84)，陰性預測值為66%(95%CI0.53～0.77)，準確率為75%(95%CI0.67～0.82)。Kitano等[11]發(fā)表的一篇綜述提到，EUS和經(jīng)腹超聲檢查檢出胰腺病變的靈敏度分別為94%和67%。上述研究表明，為增加小胰腺癌的檢出率，應大力推薦EUS。

胰腺癌在PET/CT通常表現(xiàn)為胰腺內的“熱點”[12]，可用來描述CT難以發(fā)現(xiàn)的小胰腺病變或等密度病變，但其尚存在一些局限性，例如在胰腺癌合并糖尿病患者中可能出現(xiàn)假陰性結果，在胰腺炎引起的炎癥性腫塊中可能出現(xiàn)假陽性結果[13]。

二、EUS-FNA對小胰腺癌的診斷價值

Gress等[14]研究證實EUS引導下的細針穿刺(EUS-guided fine needle aspiration, EUS-FNA)在CT引導下活檢或ERCP細胞學檢查陰性的胰腺癌患者中的診斷陽性預測值為93.5%。但EUS-FNA在不同部位、不同大小胰腺癌穿刺時病理陽性率的差異無統(tǒng)計學意義[15]。一項單中心回顧性研究報道，初次行EUS-FNA的116例患者診斷胰腺腫瘤的靈敏度、特異度、陽性預測值和準確率分別為88.0%、95.1%、97.1%和90.5%，重復行EUS-FNA的靈敏度、特異度、陽性預測值和準確率分別為87.3%、98.3%、98.5%和92.1%[16]。但一些研究發(fā)現(xiàn)EUS- FNA對腫瘤最大徑≤20 mm的小胰腺癌的靈敏度和準確率顯著下降[9,17]。Siddiqui等[17]的研究結果顯示EUS-FNA對腫瘤最大徑<10 mm和10～20 mm的胰腺病變的靈敏度分別為40.0%和75.9%，且靈敏度與腫瘤大小密切相關(P<0.001)，其原因可能與圍繞并構成大多數(shù)小胰腺癌的炎性組織和促纖維母細胞瘤的存在有關。目前認為EUS-FNA在小胰腺癌中的局限性是缺乏專用針和組織采集的標準化技術，常需要重復多次穿刺才能獲得足夠的組織樣本。Fabbri等[18]嘗試使用一種新的帶側孔的ProCore活檢針(EUS-guided fine needle biopsy，EUS-FNB)對68例小胰腺癌患者進行穿刺取樣，結果顯示有38例被診斷為小胰腺癌，EUS-FNB確診小胰腺癌的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確率分別為80%、100%、100%、40%和82%。側孔的存在提高了組織取樣的成功率，并有助于固定針道位置防止針道前后移動，保證重復穿刺時針道仍位于病灶中心。一些其他新的技術，如扇形技術、液基細胞學等均試圖進一步提高EUS-FNA的精確性[19-21]。KRAS突變是胰腺癌最常見和最重要的遺傳改變之一，超過90%的胰腺癌組織存在KRAS突變[22]。Maluf-Filho等[23]報道，細胞病理學、KRAS突變分析以及細胞病理學聯(lián)合KRAS突變分析診斷胰腺癌靈敏度分別為84%、74%和94%，提示EUS-FNA獲得的組織聯(lián)合KRAS突變進行分析可提高胰腺癌的確診率。

三、對比增強內鏡超聲對小胰腺癌的診斷價值

對比增強內鏡超聲(contrast-enhanced endoscopic ultrasound，CE-EUS)主要是利用超聲造影劑以更好地顯示靶病變的血管分布和灌注。根據(jù)超聲造影劑的基本原理以及使用的不同模式，分為對比增強多普勒內鏡超聲(contrast-enhanced color and power doppler endoscopic ultrasound，CED-EUS)和對比增強諧波內鏡超聲(contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasound，CEH-EUS)。CED-EUS可以增強血管的多普勒信號，有助于檢測瘤內血管[24-25]。但它對低血流量血管敏感性較低，因為流速緩慢的血管難以顯影，小血管血流也會產(chǎn)生“暈狀偽像”，增加評估腫瘤血管的難度。CEH-EUS可克服CED-EUS的弊端，它可選擇性地檢測諧波分量來過濾源自組織的信號，從而可以產(chǎn)生慢血管血流圖像且沒有相關偽影。CE-EUS通過微血管和實質器官灌注的可視化提高了小胰腺癌的檢出率。Kitano等[26]前瞻性地評估了CH-EUS對277例胰腺實性病變患者的診斷價值，結果發(fā)現(xiàn)CE-EUS診斷小胰腺癌的靈敏度為91.2%(95%CI0.83～0.95)，特異度為94.4%(95%CI0.86～0.98)，顯著優(yōu)于MDCT(P<0.05)。最近的一項薈萃分析顯示CE-EUS診斷胰腺癌總體靈敏度為91%(95%CI0.89～0.93)，特異度為86%(95%CI0.83～0.89)[27]。所以CE-EUS可能在小胰腺癌的檢出中發(fā)揮重要的作用。雖然CE-EUS曾因定性而遭到質疑，但目前已經(jīng)提出了定量方法來提高其診斷可靠性[28]。

四、EUS彈性成像對小胰腺癌的診斷價值

EUS彈性成像是一種新型的非侵入性技術，可用于區(qū)分良性和惡性胰腺腫塊。它主要通過定性或定量方法測量組織彈性率反映組織硬度，被認為是EUS-FNA的一種有價值的補充方法[29]。 EUS彈性成像分定性和定量兩種，定性彈性成像是通過基于不同應變而顯示不同顏色的彈性圖來衡量組織硬度。定量彈性成像有兩種選擇，即顏色直方圖和應變率測定。一項納入19項研究的薈萃分析評估了EUS彈性成像對于良惡性胰腺腫塊的鑒別能力，結果顯示通過定性EUS彈性成像診斷惡性胰腺腫塊的總體靈敏度和特異度分別為98%(95%CI0.96～0.99)和63%(95%CI0.58～0.69)，定量 EUS彈性成像診斷的總體靈敏度和特異度分別為95%(95%CI0.93～0.97)和61%(95%CI0.56～0.66)，定量與定性EUS彈性成像的診斷靈敏度和特異度相似[30]。但定性檢測方法高度依賴于操作者，不能提供足夠客觀的診斷，而定量方法評估病變可以最小化操作員的偏差以進行客觀評估。EUS彈性成像的高靈敏度可用于檢測小的胰腺腫塊，以提高EUS-FNA對小胰腺癌的陰性預測值，可作為EUS-FNA診斷陰性時的輔助手段。既往研究和薈萃分析已證實彈性成像技術相對無創(chuàng)，操作簡單，并發(fā)癥少，是EUS-FNA有價值的補充方法[31-32]。彈性成像技術能夠識別EUS-FNA可能無法檢測到的淋巴結轉移，進一步提高了小胰腺癌等惡性病變的檢出。雖然目前尚未有系統(tǒng)研究證實其在小胰腺癌中的診斷價值，但是隨著技術的不斷改善，相信未來它在小胰腺癌診斷方面會有更多優(yōu)勢。

五、內鏡超聲引導下的共聚焦激光顯微內鏡技術

內鏡超聲引導下的共聚焦激光顯微內鏡技術(needle based confocal laser endomicroscopy，nCLE)是EUS引導下診斷胰腺病變的新方式。目前為止，EUS-nCLE診斷胰腺囊性病變的研究比較多，診斷胰腺實性病變的研究有限。近年的兩項研究報道nCLE檢測惡性腫瘤的準確率分別為85.0%和90.9%[32-33]。 對于臨床懷疑小胰腺癌的患者，如果EUS-FNA結果為陰性，nCLE可能是診斷小胰腺癌的另一種方法。雖然目前尚未有研究證實nCLE對小胰腺癌的診斷準確性，但是已有研究證實在腫大淋巴結中進行nCLE是可行和安全的[34]。

綜上所述，EUS是檢出小胰腺癌的重要診斷方法，它憑借較高的靈敏度和準確率已成為小胰腺癌檢測最敏感的方式，成功彌補了體表超聲、CT、MR等檢測小胰腺癌的不足之處。隨著EUS技術的迅猛發(fā)展和相關EUS新生技術的出現(xiàn)，將深入推動檢出小胰腺癌的進程，以達到早期診治胰腺癌的目標，顯著改善患者預后。

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