鱉甲煎丸治療瘢痕疙瘩的應(yīng)用前景探討

熊梓汀 李巧玲 楊 虹 王 茹

瘢痕疙瘩屬于瘢痕增生的一種,是由于局部皮膚組織內(nèi)成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖、結(jié)締組織基質(zhì)過(guò)度沉積所致,臨床表現(xiàn)為瘤樣增生伴瘙癢及疼痛等,不僅影響美觀,嚴(yán)重者還可引發(fā)不同程度的功能障礙[1]。目前,臨床治療瘢痕疙瘩多采用手術(shù)結(jié)合藥物或放療等綜合手段,但因其病因復(fù)雜、發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,治療效果較差,且極易復(fù)發(fā)。中醫(yī)學(xué)對(duì)瘢痕疙瘩研究較早,有“黃瓜癰” “蟹足腫”之稱,多認(rèn)為其形成主要為外邪侵襲機(jī)體后濕毒內(nèi)蘊(yùn)、肺胃濕熱、營(yíng)衛(wèi)不和、氣滯血凝所致[2],主張治法以行氣活血、軟堅(jiān)散結(jié)為主。鱉甲煎丸源于張仲景的《金匱要略》,具有軟堅(jiān)散結(jié)、益氣養(yǎng)血、行氣化瘀等諸多療效,起初用于“癥瘕” “瘧母”等的治療,后逐漸發(fā)展至肝癌、胃癌、慢性肝炎、肝硬化等疾病的治療,取得了一定的臨床療效。筆者鑒于瘢痕疙瘩具有與腫瘤和纖維化疾病相似的病理特征,于本文中基于鱉甲煎丸及鱉甲相關(guān)制劑在腫瘤和器官纖維化疾病中的研究進(jìn)展,分析探討了鱉甲煎丸在瘢痕疙瘩治療中的應(yīng)用前景。

1 鱉甲煎丸活性成分的研究進(jìn)展

鱉甲煎丸是以鱉甲為主方,配以其他22味中藥制成的組方制劑。近年來(lái)對(duì)鱉甲煎丸這一經(jīng)典組方藥用價(jià)值的認(rèn)識(shí)主要集中在對(duì)主要成分鱉甲提取物的研究。鱉甲來(lái)源于鱉科動(dòng)物的背甲,堅(jiān)硬且富有韌性,是一種多尺度層狀超混雜復(fù)合材料[3]。鱉甲中富含脯氨酸和甘氨酸等17種人體所需的氨基酸以及鈣、鎂、磷、鉻、錳、銅、鋅、鐵、鋁、硒等多種微量元素[4]。近年來(lái)研究顯示,鱉甲中的活性成分主要為小分子肽類(lèi)和鱉甲多糖,具有調(diào)節(jié)免疫、抗癌、抗輻射、抗疲勞、抗缺氧、抗纖維化、保護(hù)肝臟和增加骨密度等多種藥用價(jià)值[5],且經(jīng)醋淬、回流提取、膜分離技術(shù)處理后可增加其提取物內(nèi)的多肽含量,提高鱉甲的藥用價(jià)值[6]。胡春玲等的研究證實(shí),具有與天然鱉甲多肽結(jié)構(gòu)一致的合成鱉甲多肽在動(dòng)物模型中表現(xiàn)出了明顯的抗肝纖維化作用[7]。而付玲珠等的研究顯示,鱉甲煎丸水提物和醇提物可能存在成分差異,調(diào)控通路也不完全一致,還有待進(jìn)一步研究證實(shí)[8]。

2 鱉甲煎丸及鱉甲相關(guān)制劑在腫瘤性疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

2.1 鱉甲煎丸及鱉甲相關(guān)制劑在腫瘤性疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀

目前,臨床主要將鱉甲煎丸用于肝癌、胃癌等腫瘤性疾病的治療,如作為晚期或合并嚴(yán)重肝硬化而無(wú)法手術(shù)的肝癌患者的首選治療手段以及早期肝癌患者術(shù)后的輔助治療手段,在提高臨床療效及減輕毒副反應(yīng)等方面具有積極作用[9]; 胃癌術(shù)后化療患者輔助應(yīng)用鱉甲煎丸與單純應(yīng)用化療相比,可有效預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,提高患者的術(shù)后3年生存率[10]; 將鱉甲煎丸與三維適形放療(3-dimensional conformal radiation therapy,3D-CTR) 聯(lián)合應(yīng)用于中晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的治療,可獲得順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶化療同等的治療效果,且可降低不良反應(yīng)發(fā)生率[11]; 無(wú)手術(shù)指征的晚期肺癌患者聯(lián)合應(yīng)用青蒿鱉甲制劑及吉西他濱和順鉑化療與單純應(yīng)用吉西他濱和順鉑化療相比,可明顯改善內(nèi)分泌紊亂,抑制腫瘤標(biāo)志物表達(dá),延長(zhǎng)患者生存期[12]; 急性白血病緩解期患者應(yīng)用青蒿鱉甲湯可明顯提高患者機(jī)體免疫力,促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡[13]。

2.2 鱉甲煎丸及鱉甲相關(guān)制劑抗腫瘤的作用機(jī)制

目前,鱉甲煎丸抗腫瘤的作用機(jī)制主要集中于腫瘤動(dòng)物模型的研究,如研究發(fā)現(xiàn),鱉甲煎丸可增加荷瘤小鼠胸腺、脾臟的重量,并顯著抑制腫瘤組織內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) 的表達(dá)[14]; 可通過(guò)下調(diào)肝癌細(xì)胞中Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin) 信號(hào)通路中β-catenin及磷酸化糖原合成酶激酶-3β (glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β) 的表達(dá)水平,抑制β-catenin/T細(xì)胞因子4 (T cell factor 4,TCF-4) 復(fù)合物活性,降低靶基因白細(xì)胞分化抗原44號(hào)拼接變異體v6(CD44v6)、VEGF、T-box轉(zhuǎn)錄因子家族3 (T-box transcription factor 3,TBX3) 的表達(dá)[15-16],下調(diào)抑制基因分泌型蛋白Dickkopf-1 (DKK-1)[17]、靶基因環(huán)氧化酶-2 (cyclooxygenase 2,COX-2)[18]、細(xì)胞周期素D1 (cyclin D1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase 2,MMP-2) 的轉(zhuǎn)錄及其蛋白的表達(dá)而抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、黏附及轉(zhuǎn)移[19-20]; 可通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)、MMP-2、超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase,SOD)、COX-2、VEGF蛋白的表達(dá),改變肝細(xì)胞缺氧微環(huán)境,抑制肝臟微血管生成,進(jìn)而預(yù)防或延緩二乙基亞硝胺誘發(fā)的大鼠肝癌發(fā)生[21]。

3 鱉甲煎丸及鱉甲相關(guān)制劑在纖維化疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

3.1 鱉甲煎丸及鱉甲相關(guān)制劑在纖維化疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀

張瑞鳳等[22]將復(fù)方鱉甲軟肝片與恩替卡韋聯(lián)合應(yīng)用于慢性乙型肝炎肝纖維化的治療,結(jié)果顯示,與單純應(yīng)用恩替卡韋相比,復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋更利于逆轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎肝纖維化患者的纖維化程度,降低患者血清炎癥因子水平,進(jìn)而提高患者的肝功能[23]及生活質(zhì)量[24]。李珍武等[25]通過(guò)自擬復(fù)方鱉甲化纖方聯(lián)合地塞米松治療塵肺病患者的肺纖維化發(fā)現(xiàn),復(fù)方鱉甲化纖方可明顯改善患者的臨床癥狀,阻斷其肺纖維化進(jìn)展。

3.2 鱉甲煎丸及鱉甲相關(guān)制劑抗纖維化的作用機(jī)制

相關(guān)研究顯示,肝纖維化主要為肝星狀細(xì)胞活化致使細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM) 生成大于降解所致。樊爾艷等[26]的研究發(fā)現(xiàn),鱉甲煎丸可通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡而抑制肝纖維化進(jìn)展; 可通過(guò)調(diào)控核因子-κB (nuclear factor,NF-κB) 及Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活化,降低癌基因蛋白p65、VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1 (tissue inhibitors of metalloproteinase 1,TIMP-1) mRNA的表達(dá),下調(diào)α 平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA) 水平[27],上調(diào)核因子κB抑制蛋白-α (NF-kappa-B inhibitor α,IκBα)、MMP-2、基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase 9,MMP-9) 水平而加快細(xì)胞外基質(zhì)的降解,進(jìn)而改善肝纖維化[28-30]。鱉甲寡肽I-C-F-6可減輕四氯化碳(CCl4) 誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型的肝細(xì)胞損傷,通過(guò)調(diào)節(jié)肝組織內(nèi)丙二醛(malondialdehyde,MDA)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL) -4、IL-10及SOD的活性抵抗CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型的肝細(xì)胞損傷[31]。付敏等[32]的研究顯示,復(fù)方鱉甲軟肝方可通過(guò)調(diào)控TGF-β 分泌,降低Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、層粘連蛋白及透明質(zhì)酸的含量而抑制博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化。韓琳等[33]的研究發(fā)現(xiàn),鱉甲煎丸可通過(guò)下調(diào)大鼠腎間質(zhì)細(xì)胞增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA) 蛋白及其mRNA的表達(dá),阻止腎間質(zhì)細(xì)胞由G0/G1期進(jìn)入S期而促進(jìn)腎間質(zhì)細(xì)胞凋亡,并抑制其增殖,從而達(dá)到抗腎間質(zhì)纖維化的目的。甘靜等[34]的研究顯示,青蒿鱉甲制劑可通過(guò)下調(diào)炎癥因子IL-6、干擾素-γ (interferon-γ,IFN-γ) 的分泌而阻止系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠腎纖維化的進(jìn)展。

4 鱉甲煎丸在瘢痕疙瘩中的應(yīng)用展望

4.1 瘢痕疙瘩與腫瘤性疾病

瘢痕疙瘩的腫瘤源性學(xué)說(shuō)認(rèn)為,瘢痕疙瘩在病因、臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面與腫瘤性疾病相似,具有明顯的腫瘤生物學(xué)特征[35]。當(dāng)瘢痕疙瘩內(nèi)的成纖維細(xì)胞受到環(huán)境等因素影響時(shí),可出現(xiàn)過(guò)度增殖而形成類(lèi)似腫瘤的局部病灶。目前,治療瘢痕疙瘩的藥物主要有針對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的藥物糖皮質(zhì)激素,針對(duì)成纖維細(xì)胞的藥物氟尿嘧啶、博來(lái)霉素、維甲酸等,針對(duì)生化微環(huán)境的藥物氯苯那敏、曲尼斯特、苯海拉明等,其中氟尿嘧啶、博來(lái)霉素、維甲酸等均為臨床廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物。鑒于此,筆者認(rèn)為將目前主要用于肝癌、胃癌等腫瘤性疾病輔助治療的鱉甲煎丸應(yīng)用于瘢痕疙瘩的治療具有一定的理論基礎(chǔ),值得進(jìn)一步深入研究探討。

4.2 瘢痕疙瘩與纖維化疾病

病理生理學(xué)研究顯示,Ⅰ型、Ⅲ型膠原束粗大肥厚且排列紊亂,以及膠原纖維過(guò)度生成且降解不足導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積是瘢痕疙瘩的主要發(fā)病機(jī)制,而過(guò)度沉積的細(xì)胞外基質(zhì)出現(xiàn)在內(nèi)部器官組織又是器官纖維化的主要發(fā)病機(jī)制?？梢?jiàn),瘢痕疙瘩與纖維化疾病具有相同的病理基礎(chǔ)。徐昌君等[35]的研究顯示,具有抗肺纖維化和肝纖維化作用的黃芪可增加瘢痕疙瘩內(nèi)成纖維細(xì)胞的凋亡也間接說(shuō)明了瘢痕疙瘩與纖維化疾病具有相同的病理基礎(chǔ)[36-38]。鑒于此,筆者認(rèn)為鱉甲煎丸及其相關(guān)復(fù)方制劑在肝纖維化、肺纖維化等纖維化疾病的治療中具有較為明確的臨床療效,同樣在瘢痕疙瘩的治療中應(yīng)該也具有一定的應(yīng)用價(jià)值,值得進(jìn)一步深入研究探討。

4.3 Wnt/β-catenin信號(hào)通路可作為鱉甲煎丸作用于瘢痕疙瘩的關(guān)鍵通路

研究證實(shí),結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、鼻咽癌、惡性黑色素瘤等腫瘤組織中均存在Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常及β-catenin蛋白的高表達(dá)[39-40]; 心、肝、肺、腎等器官纖維化的發(fā)生均與Wnt/β-catenin信號(hào)通路密切相關(guān)[41]。近年來(lái)孫強(qiáng)等[42]的研究發(fā)現(xiàn),Wnt/β-catenin信號(hào)通路可通過(guò)調(diào)控成纖維細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡而參與瘢痕疙瘩的形成,抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路活性可顯著抑制瘢痕疙瘩內(nèi)成纖維細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡[43-44]。筆者鑒于調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路是鱉甲煎丸抗腫瘤及纖維化的作用機(jī)制之一,推斷調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路可能能夠作為鱉甲煎丸抗瘢痕疙瘩的作用靶點(diǎn)。

5 小結(jié)

瘢痕疙瘩具有與腫瘤性疾病及纖維化疾病相似的病理基礎(chǔ),而鱉甲煎丸在肝癌等腫瘤性疾病和肝纖維化等纖維化疾病的治療中均具有良好的臨床療效,其有效性和安全性通過(guò)了長(zhǎng)期的實(shí)踐驗(yàn)證,故筆者認(rèn)為將鱉甲煎丸應(yīng)用于瘢痕疙瘩的治療可取得較好的臨床療效,值得進(jìn)一步通過(guò)體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)予以證實(shí)。