一粒中國抗癌新藥誕生背后： 中國制藥人是如何做到的

彭訓(xùn)文

2019年11月15日，很多人的微信朋友圈被一條消息刷屏：中國藥企百濟(jì)神州公司自主研發(fā)的抗癌新藥“澤布替尼”（英文通用名：zanubrutinib）通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，實現(xiàn)中國原研新藥出?！傲愕耐黄啤?。

癌癥，因早期難發(fā)現(xiàn)、晚期難治愈、易復(fù)發(fā)、死亡率高等特點，一直以來讓人們談癌色變。對中國患者來說，進(jìn)口抗癌藥的高昂價格，讓很多患者家庭難以承受。能否研發(fā)出中國人吃得起的抗癌藥，并惠及全世界患者，這是中國幾代制藥人的夢想。經(jīng)過多年艱苦努力，如今，中國制藥人做到了。

澤布替尼為什么行？百濟(jì)神州靠什么堅持下來？

創(chuàng)造新藥研發(fā)的“中國速度”

一粒創(chuàng)新藥，從開始研發(fā)到最終上市，就像一次萬里長征。一般來說，其中環(huán)節(jié)包括發(fā)現(xiàn)或合成藥物分子、進(jìn)行藥理和毒理研究、開展臨床研究（包括1、2、3期臨床試驗）、新藥申報上市，以及上市后的研究，等等。

知名醫(yī)藥企業(yè)羅氏制藥提供的數(shù)據(jù)顯示，一種新藥的研發(fā)周期平均為12年，需要423位醫(yī)藥研究員進(jìn)行多達(dá)6587次科學(xué)試驗，花費(fèi)長達(dá)700萬小時的辛勤工作。在這種高風(fēng)險、長周期的研發(fā)過程中，新藥研發(fā)的成功率不足1/10。

而澤布替尼僅用了7年零5個月左右的時間，創(chuàng)造了新藥研發(fā)的“中國速度”。百濟(jì)神州是怎么做到的？

“我們始終相信科學(xué)?！卑贊?jì)神州高級副總裁、全球研發(fā)運(yùn)營生物統(tǒng)計及亞太臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人汪來說，澤布替尼和伊布替尼的根本差異在于藥物的分子結(jié)構(gòu)。對創(chuàng)新藥來說，化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，藥效完全不一樣。

團(tuán)隊希望改變伊布替尼抑制多個靶點的缺點，只針對布魯頓酪氨酸激酶（BTK，治療B細(xì)胞相關(guān)的惡性血液腫瘤的重要靶點），進(jìn)行專一、長時間的深度抑制，這樣能夠使藥物在患者體內(nèi)的濃度更高、殺滅癌細(xì)胞能力更強(qiáng);同時，由于不會抑制其他靶點，引起的藥物副作用也較小。

要找到這條正確的路并不容易。據(jù)汪來回憶，起初大家在研究方向上拿不定主意;后來通過動物試驗，發(fā)現(xiàn)藥物療效取決于BTK，與其他靶點的抑制沒有任何關(guān)系。百濟(jì)神州創(chuàng)始人兼科學(xué)顧問委員會主席王曉東一錘定音：要尊重科學(xué)，就做專一的BTK抑制劑。

百濟(jì)神州高級副總裁、化學(xué)研發(fā)負(fù)責(zé)人王志偉至今仍記得當(dāng)時團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)澤布替尼分子時的情景：“有一次做完試驗后，一個同事發(fā)現(xiàn)一種化合物非常不穩(wěn)定，很難分離，大家花了很長時間解決問題;后來其中一個雙鍵還是不穩(wěn)定，大家又把這個雙鍵還原，產(chǎn)物才單一了?！?/p>

王志偉說，正是在多次失敗的試驗中，團(tuán)隊不斷總結(jié)出有用信息和線索，最終從合成的500多個化合物中選定了候選分子。

新藥能否最終上市，臨床試驗是一道坎。

2014年，澤布替尼首先在澳大利亞開展臨床試驗。2016年7月起，澤布替尼在國內(nèi)14家臨床試驗中心開展中國2期關(guān)鍵性臨床試驗。在這項試驗中，患者治療后展現(xiàn)出的高緩解率，以及完善的試驗管理水平，成為澤布替尼獲批的關(guān)鍵。

朱軍教授和宋永平教授領(lǐng)導(dǎo)的試驗中心在2019年10月接受了美國FDA的現(xiàn)場核查，這是中國的臨床試驗基地第一次接受美國FDA現(xiàn)場核查。結(jié)果顯示，無論是調(diào)研材料、倫理審查，還是病人入組條件、藥物情況都是“零缺陷”。

據(jù)了解，從2014年至今，澤布替尼在全球啟動的臨床試驗已累計超過20項，覆蓋超過20個國家，全球超過1600位患者接受了澤布替尼治療，約400多位國際臨床專家參與或主持了澤布替尼的臨床試驗。

汪來說，這種全球化的臨床試驗體系，讓百濟(jì)神州能夠更好地“走出去”，并開展全球運(yùn)營。

做中國人吃得起的抗癌藥

在醫(yī)藥領(lǐng)域流行這樣一句話：“靶向藥之所以昂貴，那是因為你買到的已經(jīng)是第二顆藥，第一顆藥的價格是數(shù)十億美金?！?/p>

有統(tǒng)計顯示，一款新藥的研發(fā)資金約20億美元。公開資料顯示，2017年和2018年，百濟(jì)神州公司研發(fā)費(fèi)用分別為17億元和46億元。

創(chuàng)新藥投入巨大，必須有外部穩(wěn)定而持續(xù)的政策和市場環(huán)境，藥企才有勇氣“入局”，并在較長周期里回收成本。

“中國近年來持續(xù)深入的藥品審評審批制度改革和醫(yī)保支付制度改革，為本土新藥出海取得歷史性突破營造了有利的宏觀環(huán)境?！卑贊?jì)神州中國區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱舉例說，此次澤布替尼在中國進(jìn)行的2期試驗，受試者全部為中國患者，最后能順利通過美國FDA核查，這直接得益于中國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會，實現(xiàn)了中國與世界數(shù)據(jù)互認(rèn)，避免了很多重復(fù)試驗。

2015年8月，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，拉開了建立科學(xué)、高效的審評審批體系的藥政改革大幕。多項政策利好促進(jìn)了大批海外研發(fā)人才回流、資本注入，帶動了本土創(chuàng)新藥浪潮興起。

尤其是2017年10月中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，明確提出改革臨床試驗管理、加快上市審評審批、促進(jìn)藥品創(chuàng)新和仿制藥發(fā)展等措施，極大地鼓勵了本土創(chuàng)新，對中國創(chuàng)新藥追趕歐美起到了巨大促進(jìn)作用。

哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍自1988年第一次參加藥審到現(xiàn)在，見證了中國創(chuàng)新藥審批的進(jìn)步。他舉例說，在藥審速度上，2016年以前，國家藥監(jiān)局藥審中心完成一個新藥的審批時間是963天，到了2018年，這個數(shù)字大約是300天，縮短了2/3的時間?！半m然與美國FDA批準(zhǔn)周期相比依然有差距，但是中國進(jìn)步已經(jīng)很明顯了?！?/p>

馬軍說，近年來，雖然中國生物制藥、細(xì)胞治療等領(lǐng)域都建立了標(biāo)準(zhǔn)，但藥審人員不夠、藥審專家也欠缺，應(yīng)該組織更大團(tuán)隊，迎接中國創(chuàng)新藥物的新時代。

2018年8月和10月，百濟(jì)神州向中國國家藥品監(jiān)督管理局分別遞交了澤布替尼針對治療復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤和復(fù)發(fā)難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的新藥上市申請，均被納入優(yōu)先審評通道。如果獲批，更多中國本土患者將直接受益。

一直以來，進(jìn)口抗癌藥的高昂價格，讓很多中國患者難以承受。以伊布替尼為例，該藥2017年在中國上市后，一盒90粒裝的零售價近5萬元。2018年，國家通過醫(yī)保談判，對17種靶向藥進(jìn)行了大幅度降價改革，其中伊布替尼在納入醫(yī)保后，降價至約1.7萬元。如今在中國部分地區(qū)，伊布替尼已進(jìn)入醫(yī)保目錄，在醫(yī)保報銷后每盒售價依然需要自付7000元左右。

“由于市場情況和支付體系不同，澤布替尼在美國的定價與中國定價會有顯著不同?！眳菚詾I表示，如果澤布替尼在國內(nèi)獲批上市，公司會根據(jù)中國實際情況與患者支付能力進(jìn)行科學(xué)測算和定價。同時將積極與醫(yī)保局等相關(guān)政府部門溝通，制定出更符合中國患者經(jīng)濟(jì)能力的支付方式。

“‘百創(chuàng)新藥，濟(jì)世惠民，做中國人吃得起的抗癌藥，是我們始終不變的目標(biāo)?！眳菚詾I說。