兒童感染后閉塞性細(xì)支氣管炎的研究進(jìn)展

任麗芳， 趙慧敏， 魯珊珊， 肖夏夏， 孫中厚

閉塞性細(xì)支氣管炎(bronchiolitis obliterans，BO)是一種不可逆性及漸進(jìn)性慢性阻塞性肺部疾病，以小呼吸道阻塞及進(jìn)行性呼吸困難、肺功能異常為主要表現(xiàn)特點(diǎn)。主要可因感染、移植、自身免疫性疾病及吸入毒物等引起，兒童以腺病毒、麻疹病毒[1]及肺炎支原體[2]感染引起肺炎而導(dǎo)致的兒童感染后閉塞性細(xì)支氣管炎(postinfection-bronchiolitis obliterans，PIBO)最為常見[3-5]。其臨床表現(xiàn)以咳喘、呼吸困難及三凹征等為主，常被誤診為支氣管哮喘、毛細(xì)支氣管炎等其他呼吸系統(tǒng)疾病[6]。本文就兒童感染后致BO的診斷及最新治療進(jìn)展進(jìn)行分析。

1 病因

BO中纖維化是由病原菌感染、排斥移植物抗宿主免疫反應(yīng)(慢性排斥反應(yīng)、骨髓移植相關(guān))、自身免疫性疾(Stevens-Johnson綜合征、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等)和各種化學(xué)物質(zhì)誤吸等多種損傷引起。

2 發(fā)病機(jī)制

目前BO的發(fā)病機(jī)制暫不明確，但病毒感染后的患兒肺內(nèi)浸潤細(xì)胞主要以CD3+和CD8+表型的T細(xì)胞為主，Koh等[7]也發(fā)現(xiàn)在2000～2001年麻疹暴發(fā)期間，有麻疹肺炎病史的BO患兒其CD8+T細(xì)胞的增加并伴有CD4/CD8比值下降。Hodge等[8]研究表明BO患兒的血液、支氣管肺泡灌洗液及大小氣道中有大量的CD8+T細(xì)胞，自然殺傷T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，并且在小氣道中的比例明顯高于大氣道，這可能是BO患兒小氣道病變的機(jī)制。由此可見，T細(xì)胞在兒童PIBO的病情發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管修復(fù)的關(guān)鍵媒介，在氣道炎癥和氣道重塑中都起著重要作用，陳永英等[9]研究提示，VEGF及γ干擾素可隨肺功能下降而減少，而白細(xì)胞介素-4在肺功能越差時越多，因此考慮VEGF、白細(xì)胞介素-4、γ干擾素與病情進(jìn)展程度相關(guān)。

血清人類軟骨糖蛋白(YKL-40)在各種感染、炎癥和(或)組織重塑中起著重要，感染后的氧化應(yīng)激增加，而YKL-40是氧化劑誘導(dǎo)肺組織損傷的調(diào)節(jié)因子，血清濃度YKL-40被報(bào)道作為肺移植受者BO發(fā)展的預(yù)測生物標(biāo)志物，Jang等[10]研究提示在首診兒童感染性BO急性期患兒的血清YKL-40濃度明顯升高，并且在BO患兒重感及急性支氣管炎患兒的血清對比，BO重感患兒血清YKL-40含量明顯高于急性支氣管炎患兒的；血清YKL-40水平顯著升高，并且在診斷PIBO之前與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此推斷測量血清YKL-40水平可能有助于減少感染性急性細(xì)支氣管炎PIBO的惡化。

3 臨床表現(xiàn)

確診前，常有感染或者其他原因引起肺損傷的前驅(qū)史[1,3]。常以持續(xù)約6周或以上的咳喘、呼吸困難的臨床癥狀為主，活動后加重，BO患兒較正?；純焊壮霈F(xiàn)反復(fù)的上呼吸道感染，而反復(fù)的上感又加重患兒的BO病情。重癥患兒呈慢性持續(xù)性狀態(tài)，偶出現(xiàn)呼吸衰竭；輕癥患兒癥狀表現(xiàn)不明顯，僅在呼吸道感染時出現(xiàn)咳喘[4]。體征上有呼吸增快[3]、三凹征、細(xì)濕啰音或哮鳴音[11]。

4 輔助檢查

4.1 肺功能 BO初期為不可逆性的阻塞性通氣功能障礙，典型表現(xiàn)為第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 s,FEV1)、FEV1/FVC(用力肺活量)、呼氣流量峰值減?。挥昧魵庵衅诹髁坎怀杀壤臏p少，與嚴(yán)重的氣道阻塞相一致，其阻塞主要影響小氣道，呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性減低，阻力增加[3，12-13],并且，隨著病情進(jìn)展，將會表現(xiàn)為限制性和(或)混合性通氣功能障礙。Lee等[14]研究表明BO患兒的呼吸阻抗較哮喘患兒更高，因此可通過肺功能檢測與哮喘患兒進(jìn)行鑒別診斷，但仍不能排除PIBO患兒同時患支氣管哮喘[2，15]。

4.2 血?dú)夥治?主要表現(xiàn)為低氧血癥及二氧化碳潴留，李芹等[1]研究也表明，患兒在病情較重時，表現(xiàn)為二型呼吸衰竭，緩解后，氧分壓會上升。因此，我們推斷隨著病情好轉(zhuǎn)及病程延長，患兒肺組織損傷減輕。

4.3 影像學(xué)檢查

4.3.1 肺部高分辨率CT(high-resolution computed tomography,HRCT) HRCT表現(xiàn)分為直接性征象與間接性征象,直接性征象主要為細(xì)小支氣管管壁的增厚及管腔的阻塞,間接性征象包括馬賽克灌注、氣體潴留及大氣道支氣管擴(kuò)張等。組織學(xué)研究表明，病變的肺表現(xiàn)低密度是由于肺泡過度通氣發(fā)生完全或不完全的支氣管阻塞，當(dāng)支氣管完全性阻塞，會引起側(cè)支空氣循環(huán)的“單向閥”機(jī)制，即氣體只進(jìn)不出[8]，肺泡過度充氣，所以呈低密度肺組織；低氧血癥可引起低氧性毛細(xì)血管收縮及相對性的肺組織內(nèi)毛細(xì)血管數(shù)量減少[16]，血流重新分配，只供給更小的“健康”肺，影像學(xué)表現(xiàn)呈高密度肺組織，結(jié)合肺泡過度通氣和缺氧血管收縮[17]兩個機(jī)制，因此BO患兒的HRCT最主要表現(xiàn)為馬賽克灌注征，也被認(rèn)為是標(biāo)志性特征。陳永英等[9]研究表明其研究的全部BO患兒，HRCT均可見馬賽克灌注征。目前為止，HRCT對診斷BO比較明確、可靠，但在CT檢查確診BO時，可能已經(jīng)造成了不可逆性的肺損傷，如果能更早的預(yù)測兒童呼吸道感染后是否會進(jìn)展為BO，就可提前預(yù)防，HRCT暫不能起到這個作用[18]。

4.3.2 氣道三維重建 近年來，有研究表示氣道三維重建在診斷PIBO時較HRCT具有更高的準(zhǔn)確度、特異度及靈敏度[19]。

4.4 病理學(xué)改變 肺組織屬于實(shí)體組織，BO被分為兩種不同類型的細(xì)支氣管損傷，包括支氣管周圍纖維化的收縮型和炎癥性肉芽組織引起氣道阻塞的增殖型,但PIBO肺組織的病變呈斑片樣分布,采樣時可出現(xiàn)誤差，同時風(fēng)險(xiǎn)較大，臨床應(yīng)用受限[18]。

5 診斷

目前診斷標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)為：(1)前驅(qū)史：急性感染或肺損傷。(2)臨床表現(xiàn)：>6周的對支氣管舒張劑反應(yīng)不敏感的反復(fù)持續(xù)性咳喘、呼吸急促、呼吸困難，肺部聽診可聞及明顯的哮鳴音或濕啰音。(3)輔助檢查：HRCT表現(xiàn)為管腔阻塞、管壁炎癥及小氣道病變、支氣管擴(kuò)張和氣體潴留；肺功能存在明顯的通氣功能障礙；血?dú)夥治霰憩F(xiàn)為低氧血癥或二型呼吸衰竭。(4)排除其他阻塞性肺部疾病，如支氣管哮喘、肺結(jié)核、上呼吸道感染、免疫缺陷等[2-3，20]。

6 治療

對于PIBO，目前的大部分治療方案來自于對移植后BO綜合征患者的研究[21]，Yomota等[22]回顧性分析，也證實(shí)了BOS及PIBO的治療方案無明顯差異。

6.1 糖皮質(zhì)激素類藥物(glucocorticoid,GC) GC是治療BO的首選藥物，長期全身性使用GC雖不能逆轉(zhuǎn)纖維化所致的氣道阻塞，但可緩解支氣管周圍炎癥及減輕管腔阻塞，減少肺組織纖維化[23]，改善小氣道功能，提高氧飽和度，緩解肺功能惡化[24]，在疾病初期，越早使用GC將取得更好的療效[23]。

GC靶向通過與糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptors,GCR)結(jié)合，到達(dá)細(xì)胞核中募集組蛋白去乙?；?histone deacetylase 2,HDAC2),從而關(guān)閉炎癥基因，而起到抗炎作用，HDAC2在BO患者小氣道上皮內(nèi)細(xì)胞、促炎淋巴細(xì)胞亞群中的表達(dá)明顯降低，也可以減少白細(xì)胞介素-8的分泌[8]，也有研究表明，當(dāng)小氣道的GCR及HDAC2缺失時，小氣道的促炎表現(xiàn)的更明顯[25]，由此可見GC對于BO的治療明顯有效。

通常認(rèn)為病重及早期的PIBO患兒以全身性GC治療為主，Tanou及Even-Or等[24，26]研究表明，對于重癥患兒而言，早期給予大劑量甲強(qiáng)龍30 mg/(kg·d)沖擊治療，連用3 d，能明顯緩解癥狀及疾病進(jìn)程，也可加用霧化吸入(通常選用布地奈德)輔助維持治療；而輕癥、病情相對穩(wěn)定患兒，可僅使用GC藥物霧化吸入，或長期霧化吸入維持治療，Zhang等[27]研究表明，給予1年以上的霧化治療，患兒CT、肺功能及臨床表現(xiàn)可見明顯改善。

6.2 抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如阿奇霉素、紅霉素等)有抗炎作用，長期使用小劑量阿奇霉素，對中性粒細(xì)胞[28]、巨噬細(xì)胞[29]、T淋巴細(xì)胞[30]都有免疫調(diào)節(jié)作用，并改善FEV1、降低中性粒細(xì)胞及白細(xì)胞介素-8水平，經(jīng)治療后，能夠有效改善BO患兒的肺功能及低氧癥狀。并在肺移植后BO患者身上，聯(lián)合GC同時使用時，可以更好的發(fā)揮其抗炎作用[26]，在Wang等[20]的研究中，長期給予阿奇霉素7.5 mg/kg，每周2次，并聯(lián)合GC 1 mg/(kg·d)霧化吸入時，隨訪第7～31個月，超一半患兒的癥狀較前明顯緩解。在丁淑玉等[31]的研究中，給予紅霉素5 mg/(kg·d)，每日1～2次，聯(lián)合GC霧化吸入治療時，患兒癥狀明顯緩解。但長期使用可能會引起耐藥性[32]，因此，如何把握好大環(huán)內(nèi)酯類藥物的劑量、療程，規(guī)避其不良反應(yīng)是未來研究的前景。同時，PIBO患兒反復(fù)呼吸道感染時，可經(jīng)驗(yàn)性加用其他抗生素抗感染治療，如頭孢類等。

6.3 白三烯受體拮抗劑 如孟魯司特鈉，可通過對炎癥細(xì)胞的增殖和黏附，阻止肺組織纖維化和氣道重塑。Chen等[33]研究表明白三烯受體拮抗劑與GC聯(lián)合時，效果更佳。

6.4 對癥治療

6.4.1 氧療及營養(yǎng)支持 對于重癥患兒而言，需進(jìn)行氣管插管、呼吸機(jī)治療，Li等[13]研究表明在急性期近一半患兒需機(jī)械通氣，緩解期也有7%左右的患兒需吸氧；給予能量、補(bǔ)液等營養(yǎng)支持是維持患兒基礎(chǔ)代謝主要方式。

6.4.2 肺部理療 促進(jìn)呼吸道分泌物吸收，減少痰量及其潴留，減輕細(xì)支氣管阻塞；并輔助由過度充氣引起的肺組織過張情況。

6.4.3 支氣管舒張劑 BO為慢性不可逆性肺組織損傷，理論上而言，對支氣管舒張劑反應(yīng)不明顯，但有研究指出，長效支氣管擴(kuò)張劑和GC協(xié)同使用時，增強(qiáng)GC抗炎的同時，也增強(qiáng)舒張劑的擴(kuò)張作用[34]。

6.5 移植 對于少數(shù)病情較重(如藥物不能緩解癥狀、氧合越來越低)的患兒，進(jìn)行肺或者造血干細(xì)胞移植，可給予患兒更多生存機(jī)會[3-6]。

6.6 中醫(yī) 傳統(tǒng)的通經(jīng)絡(luò)及口服清肺平喘的中藥制劑[35-36]緩解病情。