馮祝婷，龔安慧，呂凌麗，朱 艷，鐘金萍，鄭開敏，凡 標(biāo)

(1.貴州健康職業(yè)學(xué)院，貴州 銅仁 554300；2.銅仁市人民醫(yī)院,貴州 銅仁 554300)

中藥注射劑(traditional Chinese medicine injection，TCMI)是由中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與方法，從中藥、天然藥物的單方或復(fù)方中提取有效物質(zhì)制成的可供注入體內(nèi)(包括肌內(nèi)、穴位、皮內(nèi)、皮下、靜脈以及其他組織或器官)的滅菌制劑以及供臨床前配制溶液的無菌粉末或濃縮液[1]。TCMI是我國中醫(yī)藥特色產(chǎn)物，因其生物利用度高，起效快，療效好，在臨床上應(yīng)用廣泛[2-3]。1940，我國成功研制了世界上第一個(gè)TCMI，柴胡注射液。接著，中藥注射劑快速發(fā)展。目前，我國重點(diǎn)城市公立醫(yī)院中藥銷量最高的10個(gè)品種中，TCMI占8種。TCMI市場規(guī)模已破千億大關(guān)[4]。歷經(jīng)80年的發(fā)展，TCMI在目前的醫(yī)療實(shí)踐中有著重要的應(yīng)用，對于疾病的治療和預(yù)防起著突出的效果，TCMI的使用越來越廣泛，然而其不良反應(yīng)報(bào)告也隨之增多。國家總局發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告》顯示，2017-2019年，TCMI 不良反應(yīng)/事件報(bào)告占中藥不良反應(yīng)/事件報(bào)告比例依次為53.7%，54.6%，49.3%[5-7]。TCMI不良反應(yīng)/事件報(bào)告量持續(xù)居高不下，其中過敏反應(yīng)發(fā)生率最高，而且最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)是急性過敏，甚至出現(xiàn)過敏性休克，后果嚴(yán)重，甚至有死亡病例報(bào)道，嚴(yán)重影響用藥人群的健康。TCMI的安全性令人擔(dān)憂,如能減少TCMI引發(fā)的過敏反應(yīng)，則能有效減少TCMI不良反應(yīng)/事件。因此找到有效措施防治TCMI發(fā)生過敏反應(yīng)至關(guān)重要。本文查閱了多篇有關(guān)TCMI過敏反應(yīng)的研究，對TCMI過敏反應(yīng)防治措施進(jìn)行探討綜述，旨在為臨床合理使用TCMI提供理論借鑒。

1 中藥注射劑過敏反應(yīng)概述

TCMI產(chǎn)生的不良反應(yīng)有多種，其中以過敏反應(yīng)為主，且以急性嚴(yán)重過敏反應(yīng)居多[8-9]。TCMI 過敏反應(yīng)臨床表現(xiàn)為: 過敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難，嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡。

1.1 過敏反應(yīng)

過敏反應(yīng)又稱過敏性超敏反應(yīng)( allergic hypersensitivity reactions，AHRs)，按照Gell與Coombs分類法[10]，AHRs分為4型，即:速發(fā)型( Ⅰ型) 、細(xì)胞毒型( Ⅱ型) 、免疫復(fù)合物型( Ⅲ型) 、遲發(fā)型或細(xì)胞介導(dǎo)型( IV 型) 。過敏反應(yīng)，由免疫機(jī)制介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，是已免疫機(jī)體再次接觸相同物質(zhì)時(shí)所發(fā)生的反應(yīng)，抗原為引起過敏反應(yīng)的物質(zhì)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型由抗體所介導(dǎo)，Ⅳ型由細(xì)胞所介導(dǎo)。TCMI主要引起Ⅰ型超敏反應(yīng)。I 型過敏反應(yīng)是IgE 介導(dǎo)所發(fā)生的抗原抗體反應(yīng)，一般它的發(fā)生與劑量無關(guān)。

1.2 類過敏反應(yīng)

類過敏反應(yīng)( pseudoallergic reactions，PARs)又稱假過敏反應(yīng)、非過敏性超敏反應(yīng)，隨著TCMI廣泛應(yīng)用，關(guān)于其不良反應(yīng)的報(bào)道也日益增多，據(jù)報(bào)道，臨床上約77% 的急性超敏反應(yīng)為類過敏反應(yīng)[11]，約占TCMI引起的過敏性休克的3/4[12]，其臨床上癥狀與過敏反應(yīng)相類似，如組織水腫、皮膚紅腫瘙癢、肺部炎癥、溶血、血壓下降甚至休克等，但作用機(jī)制有本質(zhì)性的區(qū)別。類過敏反應(yīng)不需提前接觸抗原，首次用藥即可過敏，反應(yīng)迅速，通常發(fā)生在給藥后30 min 內(nèi)，釋放大量與過敏反應(yīng)相同的生物活性介質(zhì)[13]，出現(xiàn)類似過敏癥狀。類過敏反應(yīng)機(jī)制尚未明確，可能是TCMI 中的成分(外源物) 直接或間接藥物刺激肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞有關(guān)。

2 TCMI過敏反應(yīng)防范處理措施

2.1 提高TCMI 的質(zhì)量監(jiān)控

2.1.1 控制TCMI原料和生產(chǎn)環(huán)節(jié)

TCMI成分較多，強(qiáng)化TCMI質(zhì)控，首先是原料和生產(chǎn)環(huán)節(jié)，對其質(zhì)量監(jiān)控尤為重要。因此可以從以下幾個(gè)方面入手：一是對中藥材種植進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化管理，執(zhí)行GAP，從源頭上對中藥材原料加以管控。二是對中藥材供應(yīng)商加以資質(zhì)篩選，以高資質(zhì)的廠商為主。三是監(jiān)督生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP ，制定標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)規(guī)范。對生產(chǎn)、貯存及運(yùn)輸?shù)冗^程也要進(jìn)行監(jiān)督管理。四是提高中藥原輔料的質(zhì)量監(jiān)控，需對其進(jìn)行嚴(yán)格的檢驗(yàn)，包括過敏性、溶血性等檢測。吐溫-80作為常用輔料，可增加藥物的溶解性，但是非常容易引起類過敏反應(yīng)。新型的輔料PLGA(乙交酯-丙酯共聚物)等物質(zhì)，有較好的生物相容性，有研究表明，用新型輔料在犬類身上做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其類過敏反應(yīng)呈陰性[14]，因此其目前是臨床研究的熱點(diǎn)藥物。五是選擇合適的溫度和濕度正確地貯存TCMI，是保證TCMI質(zhì)量的重要部分，因此要強(qiáng)調(diào)TCMI的保存和管理[15]。

2.1.2 提高中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建立指紋圖譜

TCMI多為復(fù)方，應(yīng)選擇主藥、貴重藥、毒劇藥等，建立多指標(biāo)、多成分的含量測定。同時(shí)建立TCMI指紋圖譜研究，并對相應(yīng)的指標(biāo)進(jìn)行參數(shù)控制。

2.1.3 嚴(yán)格安全性檢查，加強(qiáng)成分檢測

TCMI的安全性得到保障，才有有效性，因此嚴(yán)格安全性檢查應(yīng)該擺在首位，安全性檢測包括致熱原檢查、去除過敏原、溶血與凝聚物質(zhì)篩查等。

2.2 加大中藥注射劑上市后研究

推進(jìn)TCMI上市后的安全性再評價(jià)，從安全性和有效性出發(fā)，對已上市TCMI的來源、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行檢測。并對其合理性和可控性評價(jià)，衡量其風(fēng)險(xiǎn)和效益。同時(shí)建立TCMI預(yù)警體系，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估及管理。

2.2.1 完善TCMI毒理及藥效資料

進(jìn)行TCMI的毒理、藥效實(shí)驗(yàn)，根據(jù)研究結(jié)果，補(bǔ)充和完善TCMI的毒理、藥效數(shù)據(jù)，并及時(shí)反饋和更新資料。加大TCMI藥物警戒相關(guān)知識(shí)宣傳，不僅讓醫(yī)生，而且讓護(hù)士和患者也重視藥品不良反應(yīng)的報(bào)告，并認(rèn)識(shí)到藥品帶來的嚴(yán)重后果發(fā)生的可能性，盡可能尋求規(guī)避方法。

2.2.2 進(jìn)一步開展臨床研究

進(jìn)一步開展臨床研究，包括配伍研究。藥物配伍可引發(fā)不良反應(yīng)，乃至危害病人，因此需要臨床藥師與醫(yī)生、護(hù)士人員共同努力開展藥物配伍研究。為深人研究TCMI的配伍禁忌奠定基礎(chǔ)。除此之外，還需深入進(jìn)行血液免疫學(xué)檢測和流行病學(xué)研究。

2.3 除去TCMI 中致敏源

TCMI 多為復(fù)方，所含成分可達(dá)幾十種，引發(fā)過敏的因素很多，如藥物自身因素、臨床使用不當(dāng)和患者個(gè)體差異等，而致敏原的存在是最根本的原因。找出TCMI 的致敏原，采取相應(yīng)措施去除，從而降低或者消除其帶的風(fēng)險(xiǎn)。然而一種物質(zhì)是否會(huì)引起過敏涉及因素較多，確定致敏原仍有困難。研究表明超濾和活性炭吸附可有效去除TCMI 殘留大分子物質(zhì)，超濾也可在減少使用吐溫80的情況下，提高注射劑的澄清度，減少不溶顆粒[16]，還可去除熱源(內(nèi)毒素)等小分子物質(zhì)[17]。

2.4 進(jìn)行中藥注射劑皮試實(shí)驗(yàn)研究

每個(gè)患者存在個(gè)體差異，過敏反應(yīng)針對不同的人群發(fā)生率不一樣，對TCMI進(jìn)行皮試，以篩查過敏者的思路已得到公認(rèn)，人體皮試能直接、有效地預(yù)測機(jī)體過敏反應(yīng)發(fā)生的可能，TCMI皮試診斷試劑目前仍處于探索階段。目前用于TCMI的皮試，主要是皮內(nèi)試驗(yàn)與點(diǎn)刺試驗(yàn)。引起過敏反應(yīng)的物質(zhì)稱為過敏原，過敏原主要有異種蛋白質(zhì)、致敏物質(zhì)、不溶性微粒等，其過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度與機(jī)體的個(gè)性差異有關(guān)，同樣的藥物不同人群其過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度不同，過敏性體質(zhì)發(fā)生率高、反應(yīng)程度強(qiáng)。如果是超敏體質(zhì)則極易對藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)，注射劑用藥需非常慎重，超敏體質(zhì)注射用藥時(shí)須進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)程的滴注過程監(jiān)控[18]。

通過人體皮試實(shí)驗(yàn)[19]，可以對患者進(jìn)行篩查，從而做好高風(fēng)險(xiǎn)人群用藥管理。TCMI過敏原診斷技術(shù)可提高過敏體質(zhì)患者的檢出率，而且還可以提前準(zhǔn)備脫敏應(yīng)急方法，從而減少嚴(yán)重后果的發(fā)生。

2.5 規(guī)范臨床合理用藥

近年來對通過對TCMI各方面的管控，由TCMI自身所引發(fā)的不良反應(yīng)/事件已大幅度減少，TCMI發(fā)生的過敏反應(yīng)不全是由TCMI本身造成的，更多可能來自于臨床應(yīng)用方面。據(jù)報(bào)道，TCMI在使用過程造成的問題70%是由臨床不合理使用導(dǎo)致的，臨床上不合理用藥，如合并用藥發(fā)生配伍禁忌、超劑量使用、輸液速度不當(dāng)、加藥方法不當(dāng)、誤用、藥品濫用等均可能造成藥品不良事件，從而導(dǎo)致過敏反應(yīng)[20-21]。因此規(guī)范臨床用藥極其重要。

2.5.1 辨證用藥，正確配伍

應(yīng)在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，辨證用藥，正確配伍，不隨意將幾種藥物聯(lián)合使用，對于不確定的幾種藥物或是未做配伍研究的藥物不同時(shí)使用，尤其是中西藥配伍，如TCMI與抗生素合并使用。

2.5.2 祥詢過敏史，正確輸液

使用TCMI前，應(yīng)詳細(xì)詢問患者用藥史、有無過敏史及變態(tài)反應(yīng)性疾病。使用時(shí)要進(jìn)行全程監(jiān)測，嚴(yán)格控制輸液速度，提前預(yù)防避免發(fā)生嚴(yán)重不良事件，保證安全用藥。

2.5.3 強(qiáng)化臨床藥師工作研究

報(bào)道顯示，臨床藥師參與患者的用藥過程，對不合理用藥進(jìn)行干預(yù)，可有效降低TCMI不良反應(yīng)發(fā)生率[22]。臨床藥師在醫(yī)護(hù)及患者間開展TCMI應(yīng)用指導(dǎo)具重要意義。

3 結(jié)語

綜上所述，TCMI產(chǎn)生的不良反應(yīng)主要以過敏反應(yīng)為主，且以類過敏反應(yīng)居多，TCMI產(chǎn)生的過敏反應(yīng)的原因不僅有藥物自身的因素，而且也有臨床不合理使用造成，因此，需要從提高TCMI 的質(zhì)量監(jiān)控，加大中藥注射劑上市后研究，盡可能除去TCMI 中致敏源，進(jìn)行中藥注射劑皮試實(shí)驗(yàn)研究，規(guī)范臨床合理用藥五方面采取措施，有效降低中藥注射劑過敏反應(yīng)的發(fā)生，保證TCMI的用藥安全。