王夢(mèng)琳 宋昱 馬芙蓉

北京大學(xué)第三醫(yī)院耳鼻喉科 (北京100191)

耳鳴是一種沒有外部刺激的聲音感知。據(jù)統(tǒng)計(jì)，耳鳴患病率在成人中高達(dá)10-25%[1-4]，并隨年齡逐年增長(zhǎng)[1,5-7]，其中1.5-7%的患者受到耳鳴的嚴(yán)重困擾[3,8]，影響其睡眠、注意力、情緒和社交行為等[9,10]，97%的耳鳴患者伴隨不同程度的聽力下降[6]。耳鳴分為客觀性耳鳴和主觀性耳鳴兩類[11]，客觀性耳鳴是由體內(nèi)血液流動(dòng)、肌肉收縮及咽鼓管異常開放等形成，可被外界觀察和檢測(cè)。而主觀性耳鳴是在沒有聲音刺激下的錯(cuò)誤感知，其病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，且缺乏有效的臨床循證學(xué)依據(jù)，患者預(yù)后差異較大[12]。近年來，對(duì)主觀性耳鳴研究的認(rèn)識(shí)更趨向于聽力損失引起中樞穩(wěn)態(tài)代償性變化，即中樞聽覺增益[13]，這一過程涉及多個(gè)神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)，除經(jīng)典的聽覺傳導(dǎo)通路外，邊緣系統(tǒng)和基底神經(jīng)節(jié)與耳鳴的發(fā)生關(guān)系密切。紋狀體（striatum）中的伏隔核和尾殼核分別是邊緣系統(tǒng)和基底神經(jīng)節(jié)的主要組成部分，在耳鳴中發(fā)揮“感覺門控”的重要作用，可以對(duì)外界無關(guān)感覺信息進(jìn)行濾過，防止大腦高級(jí)皮層被過度刺激，“感覺門控”是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種適應(yīng)機(jī)制[14]。紋狀體作為基底神經(jīng)節(jié)與丘腦和大腦皮層纖維聯(lián)系的中心，在耳鳴機(jī)制探究中具有重要意義，本文就紋狀體在耳鳴神經(jīng)調(diào)控中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 紋狀體參與耳鳴的解剖基礎(chǔ)

聽覺信息的傳導(dǎo)過程經(jīng)過耳蝸核、上橄欖核、外側(cè)丘系、下丘、內(nèi)側(cè)膝狀體（medial geniculate body，MGB），最后被聽皮層所感知。早期觀點(diǎn)認(rèn)為耳鳴是由蝸性聽力損失引起，耳鳴的發(fā)生位于外周聽覺系統(tǒng)。臨床研究發(fā)現(xiàn)[15,16]，聽神經(jīng)手術(shù)切除不能消除耳鳴癥狀，相反，聽覺中樞的神經(jīng)元自發(fā)放電率卻異常增高[17-19]。1990年代，隨著Jastreboff提出耳鳴的“神經(jīng)生理學(xué)模型”，人們對(duì)耳鳴發(fā)病機(jī)制有了一個(gè)全新的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為耳鳴是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失代償后的可塑性改變[20,21]，經(jīng)典聽覺傳導(dǎo)通路和非經(jīng)典聽覺傳導(dǎo)通路共同參與耳鳴的發(fā)生[22,23]。

近些年，紋狀體在耳鳴神經(jīng)調(diào)控中的作用逐漸受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)中最大的神經(jīng)核團(tuán)，接受基本全部的大腦皮層投射，與聽皮層、內(nèi)側(cè)膝狀體有直接的纖維連接關(guān)系，不同的皮層區(qū)投射在紋狀體的纖維排列具有一定的空間位置關(guān)系，起到多種功能信息的整合作用[24,25]。越來越多的研究證實(shí)皮層-紋狀體通路的改變是耳鳴發(fā)生的關(guān)鍵因素。皮層-紋狀體起源于兩側(cè)大腦半球，由不同亞型的錐體神經(jīng)元所介導(dǎo)[26,27]，接受突觸特性的雙側(cè)感覺信息輸入，作用于基底神經(jīng)節(jié)下游靶細(xì)胞發(fā)揮不同功能[27]。其中，前額葉皮層-紋狀體通路在耳鳴中發(fā)揮著感覺門控作用。解剖學(xué)研究表明，前額葉皮層與紋狀體存在雙向投射關(guān)系，前額葉皮層發(fā)出神經(jīng)纖維至紋狀體，紋狀體神經(jīng)元經(jīng)直接通路和間接通路與丘腦相連，再?gòu)那鹉X水平投射到前額葉皮層，形成一個(gè)封閉的環(huán)路[28]，并通過不同的抑制性和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)耳鳴。

2 紋狀體調(diào)控耳鳴發(fā)生

紋狀體雖然屬于運(yùn)動(dòng)核團(tuán)，但其功能障礙與許多精神疾病關(guān)系密切。慢性耳鳴患者因長(zhǎng)期受到耳鳴的困擾，往往伴有失眠、抑郁、焦慮等情緒功能的紊亂，紋狀體通過與前額葉皮層的相互聯(lián)系參與耳鳴信息評(píng)估、感覺門控等多種功能調(diào)控。伏隔核和尾殼核分別是紋狀體腹側(cè)和背側(cè)兩個(gè)重要的解剖結(jié)構(gòu)，跨越了大腦邊緣系統(tǒng)及基底神經(jīng)節(jié)兩個(gè)重要的耳鳴相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，在耳鳴發(fā)病機(jī)制研究中具有重要價(jià)值。耳鳴信息通過紋狀體的感覺門控作用調(diào)節(jié)，最終傳遞到聽覺丘腦被聽皮層感知。

2.1 伏隔核與耳鳴

伏隔核（nucleus accumbens,NAc）連同尾殼核的腹內(nèi)側(cè)部及嗅結(jié)節(jié)一起組成腹側(cè)紋狀體[29]，接受來自海馬、杏仁核、前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC）等谷氨酸能神經(jīng)元投射與中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area,VTA）的多巴胺能神經(jīng)元投射，在情緒產(chǎn)生中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[30-32]。2010年，Rauschecker等人[7]提出耳鳴是一種聽覺通路損傷的可塑性變化，NAc在耳鳴發(fā)生中起到“噪聲消除”作用。NAc在耳鳴信號(hào)傳導(dǎo)過程中具有“開關(guān)”作用[33]，可以打開或關(guān)閉機(jī)體對(duì)耳鳴的主觀感知。從神經(jīng)生理學(xué)角度來看，NAc可以消除輕度聽力損失造成的耳鳴，在耳鳴中起到抑制性門控調(diào)節(jié)作用，但是當(dāng)機(jī)體受到中重度以上聽力損傷時(shí)，NAc因門控消除負(fù)擔(dān)加重難以發(fā)揮有效作用，致使耳鳴現(xiàn)象發(fā)生并趨向于慢性化。2011年，Leaver等人[34]通過功能性磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging,fMRI）研究發(fā)現(xiàn)耳鳴頻率匹配的聲刺激使得NAc興奮性增加，再次驗(yàn)證了NAc與聽覺中樞的相互作用參與耳鳴的發(fā)生。2015年，Barry等人[35]通過電刺激NAc，觀察到MGB神經(jīng)元自發(fā)放電率降低，從功能上進(jìn)一步證明了NAc可以調(diào)節(jié)MGB聽覺神經(jīng)元的興奮性。NAc-MGB連接破壞導(dǎo)致MGB神經(jīng)元的調(diào)節(jié)功能受損，使耳鳴清除系統(tǒng)受到破壞進(jìn)而發(fā)生耳鳴。但對(duì)于NAc是否從聽覺系統(tǒng)接收特定頻率的信息，以及它對(duì)聽覺丘腦的影響是否受到調(diào)控并不清楚。2017年，胡偉倪等人[36]發(fā)現(xiàn)水楊酸鈉可誘導(dǎo)耳鳴動(dòng)物模型中NAc內(nèi)多巴胺水平升高，這為耳鳴發(fā)生的分子機(jī)制研究提供了新思路。

2.2 尾殼核與耳鳴

背側(cè)紋狀體包括尾狀核-殼核（Caudate Putamen,CPu）及蒼白球，是聽皮層與基底神經(jīng)節(jié)關(guān)聯(lián)皮層中的主要輸入部位[37]，接受來自聽覺[37,38]、視覺[39]、嗅覺皮層[40,41]的信息輸入。在皮層-紋狀體環(huán)路中起到主要的轉(zhuǎn)運(yùn)作用，其病理性損傷會(huì)導(dǎo)致耳鳴中樞門控作用失活[42]。2004年，Lowry等人[43]首次報(bào)道了因CPu出血導(dǎo)致慢性耳鳴癥狀緩解的病例，為尾殼核參與耳鳴神經(jīng)生理學(xué)模型提供了臨床證據(jù)。隨后，Cheung等人[44]和Larson等人[45]分別通過深部腦刺激（deep brain stimulation,DBS）對(duì)特發(fā)性震顫/帕金森伴耳鳴患者進(jìn)行尾狀核的干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)耳鳴響度受到明顯抑制甚至消失，提示了尾狀核作為耳鳴抑制的神經(jīng)調(diào)節(jié)靶點(diǎn)的可能性：通過尾狀核的DBS干擾了中樞聽覺系統(tǒng)對(duì)耳鳴信息的整合，使得耳鳴噪聲得到抑制。然而，對(duì)于單側(cè)尾狀核的干預(yù)抑制雙側(cè)耳鳴現(xiàn)象的病理生理學(xué)機(jī)制仍不清楚。2017年，Ahsan等人[46]首次在噪聲性耳鳴動(dòng)物上對(duì)尾狀核抑制耳鳴的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了驗(yàn)證，觀察到電刺激尾狀核，聽皮層的神經(jīng)元自發(fā)性放電降低，驚跳反射行為學(xué)也顯示耳鳴受到抑制。耳鳴的感知取決于是否滿足了尾狀核控制的允許條件，其神經(jīng)調(diào)節(jié)觸發(fā)了暫時(shí)的門控系統(tǒng)功能紊亂[42]，進(jìn)而在聽皮層水平上調(diào)節(jié)耳鳴發(fā)生。此外，Abraham Shulman等人[47]發(fā)現(xiàn)耳鳴患者雙側(cè)尾狀核在24.21 Hz窄帶頻譜的聲源定位存在差異，推測(cè)該病理過程可能涉及皮層-紋狀體的多巴胺系統(tǒng)。皮層-基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路是感覺信息的門控通道，通過選擇最佳的刺激參數(shù)，恢復(fù)背側(cè)紋狀體的門控篩選功能，調(diào)節(jié)基底神經(jīng)節(jié)的功能，可能是未來治療頑固性耳鳴的新思路。

3 額葉-紋狀體環(huán)路參與耳鳴調(diào)節(jié)

多數(shù)研究證明紋狀體連同額葉皮層在耳鳴的感覺門控中發(fā)揮重要作用。fMRI顯示[34,48,49]額葉-紋狀體環(huán)路在耳鳴個(gè)體中功能連接增加。NAc和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）是經(jīng)典的皮層-紋狀體-丘腦回路的一部分，其中vmPFC對(duì)NAc和其他結(jié)構(gòu)產(chǎn)生正向調(diào)節(jié)作用[50]。2011 年，Leaver等人[34]通過 fMRI研究發(fā)現(xiàn)，NAc在耳鳴患者中的興奮性增高，基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry,VBM）觀察到耳鳴個(gè)體的vmPFC體積縮小，推斷是因?yàn)関mPFC輸入到局部的抑制性神經(jīng)元減少，對(duì)NAc的抑制作用被解除，使聽覺的異常活動(dòng)傳入到邊緣系統(tǒng)所導(dǎo)致。2019年，Hullfish等人[51]通過fMRI研究發(fā)現(xiàn)，耳鳴患者NAc-vmPFC的功能連接強(qiáng)度與耳鳴響度及癥狀持續(xù)時(shí)間呈顯著相關(guān)，進(jìn)一步提示了額葉-紋狀體的連接也許能夠預(yù)測(cè)急性耳鳴到慢性的轉(zhuǎn)變，額葉-紋狀體環(huán)路參與聽幻覺感知的病理變化，在耳鳴的發(fā)生和持續(xù)發(fā)展中起到信號(hào)評(píng)估及調(diào)節(jié)啟動(dòng)的作用[7,34]。除NAc、vmPFC外，膝下前扣帶回、扣帶皮層前部、杏仁核、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)等都屬于額葉-紋狀體網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)展部分[49,52,53]，這個(gè)門控系統(tǒng)負(fù)責(zé)了主觀感覺信息的分配并最終觸發(fā)行動(dòng)使負(fù)面信號(hào)最小化[49]，對(duì)異常信號(hào)起到評(píng)估篩選作用，決定了哪些信號(hào)可以通過丘腦傳入更高級(jí)的中樞并被感知。額葉-紋狀體環(huán)路損傷或者其輸入改變都會(huì)對(duì)刺激的評(píng)估產(chǎn)生嚴(yán)重影響，引起對(duì)耳鳴的感知混亂，進(jìn)而造成對(duì)耳鳴增益無序的控制[7,54]。額葉-紋狀體環(huán)路參與耳鳴信息的篩選整合，屬于“評(píng)價(jià)網(wǎng)絡(luò)”的一部分，充分了解額葉-紋狀體環(huán)路在耳鳴中的功能調(diào)控對(duì)于我們認(rèn)識(shí)耳鳴產(chǎn)生機(jī)制具有重要意義。

4 總結(jié)

耳鳴是一種多因素參與的神經(jīng)中樞可塑性變化。清楚的認(rèn)識(shí)耳鳴發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制是我們解決耳鳴問題的關(guān)鍵所在。大腦邊緣系統(tǒng)控制著行為和情緒的表達(dá)，與聽覺系統(tǒng)相互作用對(duì)耳鳴的感知和認(rèn)識(shí)產(chǎn)生重要影響。其中，額葉-紋狀體環(huán)路作為邊緣系統(tǒng)中的“評(píng)價(jià)網(wǎng)絡(luò)”部分在耳鳴機(jī)制研究中具有重要地位，可能是耳鳴發(fā)生的一個(gè)感覺門控通道，識(shí)別調(diào)控噪聲的消除，然而目前對(duì)該通路只是進(jìn)行了形態(tài)學(xué)和影像學(xué)等的初步探討，具體該通路是如何在耳鳴中發(fā)生特異性調(diào)控以及通路中電生理和神經(jīng)遞質(zhì)水平如何變化，我們?nèi)匀徊磺宄?，相信隨著神經(jīng)科學(xué)技術(shù)的不斷更新進(jìn)步以及對(duì)于耳鳴神經(jīng)機(jī)制問題認(rèn)識(shí)的不斷深入，將會(huì)為耳鳴的臨床治療帶來新的思路與策略。