尹麗莉 孫云霞

電子信息技術(shù)的迅速發(fā)展大大提高實(shí)驗(yàn)室的工作效率，同時(shí)也會減少紙質(zhì)實(shí)驗(yàn)記錄，提高實(shí)驗(yàn)室空間利用率。但對于產(chǎn)生的電子數(shù)據(jù)的管理，就成了目前工作中一項(xiàng)重要任務(wù)。尤其是我國的各安評實(shí)驗(yàn)室目前正處于數(shù)據(jù)電子化的初始階段，一定確保在符合GLP 原則的條件下保管電子數(shù)據(jù)，保證數(shù)據(jù)真實(shí)、完整、準(zhǔn)確、可靠。許多國家和國際組織已經(jīng)頒布了電子數(shù)據(jù)歸檔的指導(dǎo)原則，歸檔工作日益完善。為了盡快與國際接軌，本研究闡述了電子數(shù)據(jù)在GLP 條件下的基本歸檔要求，同時(shí)結(jié)合實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，提出了電子數(shù)據(jù)歸檔工作中需要關(guān)注和注意的問題。

1 電子數(shù)據(jù)檔案管理的重要性

電子原始數(shù)據(jù)主要是指應(yīng)用計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)產(chǎn)生的最初的試驗(yàn)記錄，并儲存在數(shù)字化介質(zhì)中，可能包括隨后處理的數(shù)據(jù)。儲存在數(shù)據(jù)化介質(zhì)中的數(shù)據(jù)，對于最終結(jié)果的追溯、還原以及評價(jià)是必要的[1]。

隨著電子采集系統(tǒng)和各種分析軟件的使用，非臨床研究中逐漸產(chǎn)生越來越多的電子數(shù)據(jù)。而且臨床前研究實(shí)驗(yàn)室逐步采用電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（laboratory information management systems，LIMS）采集數(shù)據(jù)來代替紙質(zhì)版數(shù)據(jù)，這些電子數(shù)據(jù)一旦丟失或損壞，則無法追溯和還原試驗(yàn)結(jié)果。這樣電子數(shù)據(jù)的歸檔非常重要。2003年8月美國FDA 頒布了“Part 11，Electronic Records，Electronic Signatures- Scope and Application”的法規(guī)，其中明確規(guī)定所有數(shù)據(jù)必須保留并且可以讀取[2]。隨著電子信息技術(shù)的應(yīng)用，實(shí)驗(yàn)室工作得到有效提高，同時(shí)也產(chǎn)生了龐大的數(shù)據(jù)，因此需要正確地管理和保存。許多實(shí)驗(yàn)室最終采用打印數(shù)據(jù)這種方式來解決這一難題。其實(shí)，這種做法是不明智的，因?yàn)榧堎|(zhì)數(shù)據(jù)和電子數(shù)據(jù)是不同的。例如，液相色譜儀產(chǎn)生的數(shù)據(jù)更關(guān)注色譜圖的詳細(xì)信息，但打印出來的圖譜可能只包含其中一部分信息，缺少之前或之后的圖譜，導(dǎo)致讀取的數(shù)據(jù)不全，影響對結(jié)果和結(jié)論的判定。因此把電子數(shù)據(jù)打印出來歸檔是不能在當(dāng)前數(shù)字化實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下很好地運(yùn)作的。

2 電子數(shù)據(jù)檔案管理策略及相關(guān)問題

檔案管理策略是所有實(shí)驗(yàn)室都需要考慮的問題，其中包括歸檔數(shù)據(jù)的類型、數(shù)據(jù)的所有者、保存期限等。部分實(shí)驗(yàn)室使用電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，這些系統(tǒng)雖然能夠提供信息管理功能，但也只限于人工把相關(guān)信息錄入到系統(tǒng)里，可能有些系統(tǒng)還能提供一個安全的地方來存儲電子數(shù)據(jù)。雖然通過這些系統(tǒng)能很快檢索到被歸檔的數(shù)據(jù)，但并不能解決所有問題，例如長期保存數(shù)據(jù)的可讀取性和完整性等，許多系統(tǒng)只能提供元數(shù)據(jù)或已存入的歷史數(shù)據(jù)。但如果在其應(yīng)用系統(tǒng)下分析數(shù)據(jù)時(shí)（例如液相色譜）通常不能得到完全一致的數(shù)據(jù)。但是，即便如此電子數(shù)據(jù)歸檔系統(tǒng)的使用仍是一大趨勢。需要注意的是，數(shù)據(jù)歸檔系統(tǒng)在使用前必須經(jīng)過驗(yàn)證，需在GLP 環(huán)境下驗(yàn)證其是否能滿足實(shí)驗(yàn)室的歸檔要求。驗(yàn)證內(nèi)容主要包括：是否能為數(shù)據(jù)提供保護(hù)功能，且數(shù)據(jù)不可修改；在未授權(quán)的情況下不可獲得數(shù)據(jù)；所有的歸檔數(shù)據(jù)是可獲取的（最好是采用可讀取的形式）；如果數(shù)據(jù)讀取前需要進(jìn)行重處理或重分析也是可以解除鎖定并且可讀取。所以在使用檔案管理系統(tǒng)前，需要確認(rèn)其是否能夠滿足相關(guān)需求。

電子數(shù)據(jù)的歸檔可以采取在線歸檔或離線拷貝保存兩種形式。在線歸檔的數(shù)據(jù)可以應(yīng)用電子歸檔系統(tǒng)（物理隔離）或在指定的環(huán)境（邏輯隔離）下歸檔，在線歸檔的數(shù)據(jù)需要凍存或鎖住來保證它們不被修改?？截惖讲煌橘|(zhì)上歸檔的數(shù)據(jù)需要避免發(fā)生突發(fā)事件或不恰當(dāng)保存導(dǎo)致數(shù)據(jù)丟失[1]，而且保存介質(zhì)不同，有效年限也不同，需要仔細(xì)調(diào)研選擇的介質(zhì)，在有效期內(nèi)將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移到新的介質(zhì)中，而且拷貝下來的數(shù)據(jù)通常與生產(chǎn)環(huán)境分離，需要保證其可讀取性。上述情況都需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。

在歸檔這一過程中，專題負(fù)責(zé)人需要確保專題相關(guān)的所有原始數(shù)據(jù)（包括電子數(shù)據(jù)）都被很好的歸檔保存[3]，需要檔案管理人員確認(rèn)所有數(shù)據(jù)都被歸檔保存。不僅如此，專題負(fù)責(zé)人及機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人還需要確保機(jī)構(gòu)內(nèi)檔案保存有適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、設(shè)備和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。若采用電子歸檔系統(tǒng)能滿足預(yù)期的要求，并且是經(jīng)過驗(yàn)證的，其運(yùn)行和維護(hù)也要遵循GLP 法規(guī)。機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人需要采取措施來保證電子數(shù)據(jù)歸檔的整個環(huán)節(jié)，包括歸檔、修改、保存、遷移、格式轉(zhuǎn)換和刪除等，上述操作需要明確界定如何操作[4]。對于生物分析實(shí)驗(yàn)室，電子數(shù)據(jù)的歸檔也面臨同樣的挑戰(zhàn)。因此我們在挑選分析儀器時(shí)除滿足科學(xué)技術(shù)方面的需求，還需要考慮儀器產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可遵循GLP 要求管理，所以在購買儀器之前需要IT 團(tuán)隊(duì)和檔案專家一起挑選系統(tǒng)。建議專題相關(guān)的電子數(shù)據(jù)在專題結(jié)束時(shí)能很好地歸檔保存，同時(shí)需要在專題運(yùn)行過程中對數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)時(shí)備份。

3 電子原始數(shù)據(jù)的類型和保存策略

目前了解到的新藥臨床前評價(jià)機(jī)構(gòu)電子數(shù)據(jù)主要包括三大類：儀器設(shè)備及軟件系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)、設(shè)施環(huán)境和冰箱等監(jiān)控系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)、LIMS采集的數(shù)據(jù)。

3.1 電子數(shù)據(jù)歸檔保存策略儀器設(shè)備及軟件系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)（包括液相色譜儀、液質(zhì)聯(lián)用、PCR 儀、酶標(biāo)儀、動物生理信號遙測系統(tǒng)）通常采用專題結(jié)束后離線拷貝到CD 光盤中歸檔保存，儀器設(shè)備產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可以每天增量備份，每周完全備份，備份時(shí)間一般設(shè)定在夜間的非工作時(shí)間，由設(shè)備自動完成。設(shè)施環(huán)境、冰箱等監(jiān)控系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可以將數(shù)據(jù)拷貝到CD 光盤或在服務(wù)器硬盤中歸檔保存，監(jiān)控系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可以每天增量備份，每周完全備份。LIMS 產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可以隨研究專題結(jié)束后在線歸檔，并采用備份軟件系統(tǒng)同時(shí)在異地的兩個設(shè)施實(shí)時(shí)備份（包括生產(chǎn)環(huán)境和歸檔環(huán)境產(chǎn)生的數(shù)據(jù)）。

3.2 電子數(shù)據(jù)及檔案的保存年限通常許多實(shí)驗(yàn)室可能都涉及到多場所試驗(yàn)，原始數(shù)據(jù)可能存儲在世界各地。而且，不同國家有不同的法規(guī)，對數(shù)據(jù)保存年限的要求也不一樣。保存期限通常界定了原始數(shù)據(jù)支持新藥申報(bào)或上市的最短保存期限。中國NMPA（原CFDA）法規(guī)規(guī)定原始數(shù)據(jù)至少保存到藥物上市后5年[5]，OECD 建議數(shù)據(jù)至少保存3個審查周期[6]，而提交美國FDA 的數(shù)據(jù)則至少需要保存5年[7]。從CRO 或?qū)嶒?yàn)室的觀點(diǎn)看，檔案保存的問題既是法規(guī)管理問題也是資本投入問題。如果新藥通過許可，已經(jīng)上市并且銷售多年，從新藥最初獲得批準(zhǔn)的日期算，已經(jīng)達(dá)到了保存年限，相關(guān)原始資料可以銷毀了，但這個新藥可能又遞交到了其他國家申請上市，新申請國家的法規(guī)又需要繼續(xù)保存到批準(zhǔn)上市。所以CRO 或?qū)嶒?yàn)室可能需要持續(xù)跟研發(fā)公司保持聯(lián)系，來跟蹤新藥的走向進(jìn)而確定保存終止期限或下次審核保存期限的日期。但通常這一追蹤有很大的挑戰(zhàn)性，例如聯(lián)系人的變更、研發(fā)公司的并購及重組等問題都增加了這一工作的難度。通常情況下，如果新藥在研發(fā)進(jìn)程中由于各種原因停止開發(fā)，研發(fā)公司也不會主動通知CRO，停止保存或銷毀產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)。最主要的原因是研發(fā)公司對本公司產(chǎn)品的檔案保存政策也沒有定論。對于CRO 隨著運(yùn)營年限的增長，數(shù)據(jù)保存包括電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)數(shù)據(jù)以及濕標(biāo)本、蠟塊、切片等勢必成為一個很大的負(fù)擔(dān)。在這種情況下，利用電子系統(tǒng)對所有項(xiàng)目進(jìn)行管理和追蹤可能會比較省力，持續(xù)的監(jiān)察和跟蹤很有必要。另外，各國的法規(guī)對原始數(shù)據(jù)的保存地點(diǎn)似乎也不完全一致，歐美的法規(guī)可以接受試驗(yàn)結(jié)束后所有原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移到其他非試驗(yàn)地點(diǎn)保存，例如從Section 58.195（h）可以看到如果做試驗(yàn)的CRO 或?qū)嶒?yàn)室關(guān)閉或停止?fàn)I業(yè)后，原始數(shù)據(jù)可以轉(zhuǎn)移給委托方；Section 58.190（b）中也提到原始資料可以保存在試驗(yàn)地以外的其它地點(diǎn)，前提是CRO 或?qū)嶒?yàn)室能追溯到新保存地點(diǎn)的信息，還需注意轉(zhuǎn)移的新保存地點(diǎn)也需要執(zhí)行GLP 規(guī)范[7]。歐美的安評試驗(yàn)室一般保存所有原始資料一年或兩年，一或兩年后需要再協(xié)商保存地點(diǎn)，如繼續(xù)保存需要交付費(fèi)用或是轉(zhuǎn)移到新的保存地點(diǎn)。但在中國通常由CRO 或?qū)嶒?yàn)室保存原始資料和數(shù)據(jù)到藥品上市后5年。

4 電子數(shù)據(jù)的備份

為了防止突發(fā)事件發(fā)生或運(yùn)行過程中誤刪、誤改等操作，電子數(shù)據(jù)（包括專題試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)、監(jiān)控系統(tǒng)產(chǎn)生數(shù)據(jù)等）的定期備份是相當(dāng)重要的。備份的目的跟歸檔完全不同，有些實(shí)驗(yàn)室可能認(rèn)為有了專題結(jié)束歸檔或每年一次監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)的刻盤歸檔就可以；有的實(shí)驗(yàn)室則認(rèn)為有了數(shù)據(jù)的定期備份就足夠，其實(shí)不然，二者缺一不可，歸檔保存是相對靜態(tài)的，可以按專題或年份操作；而備份是一個短期的安全保證措施，而且建議備份的服務(wù)器最好不在設(shè)施內(nèi)[4]。但一些實(shí)驗(yàn)室也會歸檔保存?zhèn)浞莸臄?shù)據(jù)一段時(shí)間（例如保存每月備份的磁帶5年）。備份數(shù)據(jù)的格式、產(chǎn)生頻率、完整性和真實(shí)性以及備份數(shù)據(jù)的系統(tǒng)還原都是需要驗(yàn)證的，而且需要在SOP 中進(jìn)行規(guī)定。

5 電子數(shù)據(jù)歸檔載體保存

保存載體通常包括光盤、硬磁盤、磁帶等，目前已經(jīng)明確不允許使用軟盤了，但問題是還不能確定這些介質(zhì)的使用年限，而且檔案保存室的環(huán)境對存儲介質(zhì)的壽命也有很大影響，事實(shí)上，如果不注意存儲環(huán)境，很多數(shù)據(jù)在幾年后可能根本無法讀取，這是一個很嚴(yán)峻并且需要關(guān)注的問題。正如之前提到過的，歸檔數(shù)據(jù)可能因?yàn)槊撾x了軟件或相應(yīng)的技術(shù)條件無法讀取，這就需要在長期的檔案保存計(jì)劃中持續(xù)關(guān)注并保證數(shù)據(jù)的可讀取性，檔案管理人員需要根據(jù)軟件或硬件技術(shù)的改變來采取相應(yīng)的措施轉(zhuǎn)換電子數(shù)據(jù)的保存格式。至于存儲環(huán)境，則要求將存儲介質(zhì)置于防光、防塵、防磁、防有害氣體的裝備中，不得擠壓、擦洗、劃刻、觸摸記錄涂層，嚴(yán)格控制環(huán)境溫度和濕度，遠(yuǎn)離熱源、酸堿并與強(qiáng)磁物保持10 米以上距離[8]。

綜上所述，隨著我國新藥評價(jià)技術(shù)的發(fā)展和積累，電子數(shù)據(jù)的歸檔問題會日益嚴(yán)峻，同時(shí)也會給新藥評價(jià)工作者帶來更多的問題和挑戰(zhàn)，需要我們高度重視，同時(shí)呼吁行業(yè)內(nèi)盡快討論、制定和實(shí)施電子檔案的管理規(guī)范。