章登峰 劉德平

隨著腫瘤治療藥物及技術(shù)的不斷進步，惡性腫瘤患者的預(yù)期生存時間越來越長，合并惡性腫瘤的心房顫動(房顫)患者也隨之增加[1]。ORBIT-AF研究結(jié)果顯示有23.8%的房顫患者合并惡性腫瘤病史[2]。血栓栓塞是房顫患者致死、致殘的主要原因，而卒中則是最為常見的表現(xiàn)類型[3]。合并惡性腫瘤的房顫患者腦栓塞事件明顯高于普通人群，同時惡性腫瘤也增加了患者潛在出血的風險。有研究發(fā)現(xiàn)，既往有惡性腫瘤病史的房顫患者心內(nèi)科的門診就診率和依從性均低于未合并腫瘤的房顫患者[4]。一項針對合并惡性腫瘤的房顫患者的回顧性單中心研究顯示，由于擔心出血并發(fā)癥，約60%的患者未接受充分抗凝治療，約1/4的患者具有抗凝指征卻未接受抗凝治療，有1/3的患者住院期間接受低分子肝素的預(yù)防劑量而非治療劑量[5]。目前關(guān)于合并惡性腫瘤的房顫患者腦栓塞抗凝治療的研究較少，尚無相關(guān)的抗凝治療指南。

1 惡性腫瘤與房顫的相關(guān)性

OPERA研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤是房顫的獨立危險因素[6]。惡性腫瘤患者的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)可能是誘發(fā)房顫的因素之一[7-8]。另外，惡性腫瘤患者的疼痛應(yīng)激、交感神經(jīng)興奮性增高、代謝及電解質(zhì)紊亂、并發(fā)感染均可能是房顫發(fā)生的潛在機制[9-10]。惡性腫瘤還可以通過直接侵犯心臟或心臟周圍組織使患者出現(xiàn)心臟節(jié)律紊亂，誘發(fā)房顫[11]。惡性腫瘤的某些治療方式，也可導(dǎo)致房顫的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，肺、食管手術(shù)后的惡性腫瘤患者的房顫發(fā)病率明顯高于普通人群[12-13]，某些化療藥物和靶向治療藥物因潛在的心臟毒性作用，也可能使患者出現(xiàn)包括房顫在內(nèi)的各種心律失常[14-15]。

2 合并惡性腫瘤房顫患者的血栓栓塞風險

惡性腫瘤細胞可表達組織因子、癌促凝物質(zhì)[16]、肝素酶[17]等一系列促凝因子，加速凝血系統(tǒng)的激活和血栓的形成。惡性腫瘤細胞還可通過釋放腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、血管內(nèi)皮細胞生長因子、粒細胞集落刺激因子等炎性細胞因子和其他炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞、血小板和白細胞過量表達促凝因子，導(dǎo)致機體的高凝狀態(tài)[18]。比如，TNF-α、IL-1β可上調(diào)內(nèi)皮細胞和單核細胞中組織因子的表達，抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白的分泌，從而抑制蛋白質(zhì)C系統(tǒng)，進而使內(nèi)皮細胞失去抗凝功能[19]。腫瘤細胞能夠分泌表面黏附分子，可與內(nèi)皮細胞、血小板和白細胞膜上的受體相結(jié)合，黏附于血管內(nèi)皮細胞表面，激活血小板和白細胞[20]。此外，惡性腫瘤細胞可分泌纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)，促進血栓形成[21]。

2.1 惡性腫瘤種類對血栓栓塞事件的影響一項針對瑞典人群的大樣本研究發(fā)現(xiàn)，小腸、胰腺、肺臟、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌腺體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者于腫瘤診斷后的前6個月內(nèi)缺血性腦卒中的發(fā)生風險是普通人群的2倍以上，對于上呼吸道、上消化道、腮腺、結(jié)直腸、乳腺、前列腺、膀胱、皮膚(鱗狀細胞)、神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤和非霍奇金淋巴瘤患者，即使出院10年后，他們的缺血性腦卒中風險仍高于普通人群[22]。一項納入11 855例合并惡性腫瘤的房顫患者的研究發(fā)現(xiàn)，某些類型的惡性腫瘤(肺癌、胸膜癌)患者的血栓栓塞風險高于未合并腫瘤的房顫患者(HR=1.5，95%CI：1.1～2.2)[23]。而Fanola等[24]研究顯示，對于合并和未合并惡性腫瘤的房顫患者，其血栓栓塞事件發(fā)生率相似，但實體瘤患者的血栓栓塞事件發(fā)生率明顯高于非實體瘤(血液系統(tǒng)惡性腫瘤或皮膚癌)患者(校正HR=3.92，95%CI：1.21～12.69)。AMBER-AF研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的血栓栓塞事件發(fā)生率高于不合并腫瘤的房顫患者(HR=1.56，95%CI：1.04～2.35)[25]。

2.2 并發(fā)感染對血栓栓塞事件的影響惡性腫瘤患者常伴自身免疫力低下，容易并發(fā)多種病原體感染，如細菌性心內(nèi)膜炎或機會性真菌感染。細菌性心內(nèi)膜炎患者的心臟瓣膜贅生物易于脫落進入腦血管，引起腦栓塞[26]。而真菌感染引起的腦血栓栓塞則最常見于接受骨髓造血干細胞移植的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者[27]。

2.3 惡性腫瘤治療方式對血栓栓塞事件的影響在臨床工作中，惡性腫瘤的治療方式可能也會對合并惡性腫瘤房顫患者的血栓栓塞事件風險造成影響。手術(shù)治療前可能因停用抗凝藥物使患者的血栓栓塞風險增加，術(shù)后長期臥床容易出現(xiàn)下肢深靜脈血栓。某些化療藥物，尤其是抑制血管生成的新型抗癌藥物可能增加血栓栓塞的風險[28-29]。某些頸部惡性腫瘤的放療可能會損傷頸部大血管，促進粥樣硬化斑塊形成，而不穩(wěn)定斑塊的破裂易形成血栓栓塞[30]。

綜上所述，惡性腫瘤和房顫均為血栓栓塞事件的危險因素，合并惡性腫瘤的房顫患者較未合并腫瘤者更需要警惕血栓栓塞事件的風險。臨床工作中應(yīng)留意患者并發(fā)感染等特殊情況，同時還要考慮到患者惡性腫瘤治療用藥對血栓栓塞事件的影響。

3 合并惡性腫瘤房顫患者的出血風險

惡性腫瘤細胞可過量表達血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，使腫瘤周圍的血管快速生長，繼而引發(fā)血管分解破壞導(dǎo)致出血，這可能是惡性腫瘤增加房顫患者出血風險的原因之一[31-32]。血液系統(tǒng)惡性腫瘤可出現(xiàn)骨髓抑制；惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到肝臟時可造成肝功能下降，凝血因子合成減少；腫瘤直接轉(zhuǎn)移可侵犯腎臟、腎血管，容易出現(xiàn)腎功能損傷，藥物經(jīng)腎排泄減少，容易造成抗凝藥物在體內(nèi)蓄積，進而使出血風險增加[33-34]。惡性腫瘤還可誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，引起纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能亢進[35]。上述因素均可增加出血風險。惡性腫瘤除了影響機體的凝血功能之外，它對周圍血管的侵襲、皮膚黏膜的炎性水腫均增加患者出血風險。

3.1 惡性腫瘤種類對出血事件風險的影響丹麥一項研究顯示，對于房顫患者，不管是否合并惡性腫瘤，兩組患者在抗凝治療后的1年內(nèi)出血事件發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，但亞組分析結(jié)果顯示，某些類型的惡性腫瘤，如肺癌/胸膜癌(HR=2.0，95%CI：1.4～2.8)和泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤患者(HR=1.7，95%CI：1.4～2.0)的出血風險明顯高于不合并腫瘤的房顫患者[23]。一項瑞典大樣本人群研究發(fā)現(xiàn)，小腸、肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌腺體、血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者于腫瘤診斷后的前6個月內(nèi)腦出血的發(fā)生風險是普通人群的2倍以上，對于前列腺、腎臟、膀胱、皮膚(鱗狀細胞)和血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，即使出院10年后，其腦出血風險仍高于普通人群[22]。一項納入71 882例合并惡性腫瘤房顫患者的研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者的顱內(nèi)出血風險明顯升高，而胃腸道出血最常見于結(jié)直腸癌和胰腺癌[36]。

3.2 并發(fā)感染對出血事件風險的影響合并惡性腫瘤房顫患者并發(fā)感染時可出現(xiàn)血小板減少，出血風險升高[37]。當患者合并重癥感染時可誘發(fā)DIC，造成體內(nèi)凝血因子大量激活和消耗，最終造成出血并發(fā)癥[38]。此外，病原體引起的全身炎癥反應(yīng)還可損傷血管內(nèi)皮細胞，引起腦血管小動脈遠端分支出現(xiàn)細菌性動脈瘤，繼而可能發(fā)生破裂引起腦出血[39]。

3.3 惡性腫瘤治療方式對出血事件風險的影響惡性腫瘤手術(shù)切除和放射治療均可造成組織和黏膜損傷，出現(xiàn)周圍組織炎癥反應(yīng)，化療藥物也可引起骨髓抑制和血小板減少，這些均可增加出血風險?；熕幬镆鸬氖秤麥p退、嘔吐等藥物副反應(yīng)可使體內(nèi)水分丟失，造成血容量不足，體內(nèi)抗凝藥物水平升高；對于接受口服抗凝藥物治療的患者，大多數(shù)抗腫瘤藥物同樣經(jīng)過包括CYP 3A4在內(nèi)的依賴細胞色素P450的單加氧酶系進行代謝，與口服抗凝藥物形成競爭性抑制關(guān)系[40]；同時抗腫瘤藥物還可通過改變P-糖蛋白水平來影響口服抗凝藥物的代謝[41]。上述因素均可使患者的出血事件風險增加。

綜上所述，對于合并惡性腫瘤的房顫患者，尤其是血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在抗凝治療過程中應(yīng)注意避免感染造成的血小板減少和DIC發(fā)生，盡量減少出血風險。同時應(yīng)關(guān)注患者抗腫瘤藥物的使用，定期監(jiān)測凝血功能，關(guān)注患者的一般身體狀況和出血征象，及時調(diào)整抗凝藥物的劑量。

4 合并惡性腫瘤房顫患者腦栓塞抗凝治療療效

據(jù)統(tǒng)計，腦栓塞占全部缺血性腦卒中的14%～30%，腦栓塞患者因腦梗死面積更大，一般情況下病情更加嚴重，死亡率更高，復(fù)發(fā)風險也明顯高于其他類型的缺血性腦卒中患者[3]。目前常用的指導(dǎo)房顫抗凝的血栓風險CHA2DS2-VASc評分和出血風險HAS-BLED評分均未將惡性腫瘤作為評分指標。對于合并惡性腫瘤的房顫患者，發(fā)生腦栓塞時應(yīng)進行全面細致的血栓和出血風險評估，制定個體化的抗凝方案。

4.1 急性期溶栓治療對于處于腦栓塞急性期的惡性腫瘤患者，目前研究普遍認為靜脈溶栓不增加惡性腫瘤患者的出血事件發(fā)生率。一項納入807例合并惡性腫瘤的急性缺血性腦卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，合并惡性腫瘤與不合并惡性腫瘤的急性缺血性腦卒中患者間接受溶栓治療后的顱內(nèi)出血事件發(fā)生率和住院期間死亡率均無統(tǒng)計學(xué)差異[42]。有研究顯示，原發(fā)顱內(nèi)良性腫瘤也不是靜脈溶栓的禁忌證，但原發(fā)顱內(nèi)惡性腫瘤患者靜脈溶栓后腦出血風險增加[43]。上述溶栓治療研究納入的人群為不合并房顫的惡性腫瘤患者，目前尚缺乏針對房顫合并惡性腫瘤患者腦栓塞溶栓治療的臨床研究數(shù)據(jù)，考慮到房顫并不是出血事件的危險因素，因此對于合并惡性腫瘤房顫患者，除原發(fā)顱內(nèi)惡性腫瘤患者外，急性期靜脈溶栓治療可能不增加出血事件發(fā)生率。

4.2 預(yù)防腦栓塞復(fù)發(fā)合并惡性腫瘤房顫患者腦栓塞發(fā)生率明顯高于一般人群，因此，在充分評估出血風險和控制出血因素的情況下，抗凝治療有利于減少腦栓塞事件發(fā)生。目前研究結(jié)論普遍認為，合并惡性腫瘤房顫患者口服阿司匹林并不能明顯降低腦栓塞事件發(fā)生率[44]。新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants，NOACs)因無需定期監(jiān)測INR、藥物相互作用較少而備受醫(yī)生和患者青睞，但目前尚缺乏足夠的證據(jù)證實NOACs的抗凝療效和安全性優(yōu)于傳統(tǒng)的維生素K拮抗劑華法林或低分子肝素[45-46]。ROCKET AF研究發(fā)現(xiàn)，對于合并惡性腫瘤的房顫患者，利伐沙班的療效和安全性與華法林相比無統(tǒng)計學(xué)差異[47]。Pardo等[25]研究結(jié)論與之類似，該研究分析了637例乳腺癌合并房顫患者，結(jié)果顯示這些患者接受NOACs或華法林治療后的腦梗死發(fā)生率和出血發(fā)生率相似。但與上述研究不同的是，有研究發(fā)現(xiàn)NOACs的療效或安全性優(yōu)于華法林[48]；另有一項韓國研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤合并房顫患者接受NOACs治療后，其血栓栓塞事件發(fā)生率、大出血事件發(fā)生率和全因死亡事件發(fā)生率均明顯低于華法林治療組，尤其是在惡性腫瘤診斷后的1年內(nèi)[49]。ARISTOTLE研究和ENGAGE AF-TIMI 48研究也發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班和依度沙班抗凝治療的療效和安全性方面均優(yōu)于華法林[24，50]。

綜上所述，惡性腫瘤和房顫均為血栓栓塞事件的危險因素，感染可能增加合并惡性腫瘤房顫患者的血栓栓塞事件和出血事件的風險。臨床工作中應(yīng)考慮到惡性腫瘤治療方式對血栓栓塞事件和出血事件的影響，尤其是抗惡性腫瘤藥物。在充分評估出血風險和糾正出血因素的情況下，抗凝治療有利于減少腦栓塞事件的發(fā)生。NOACs的療效和安全性不劣于華法林，有關(guān)于這方面的抗凝藥物療效和安全性的評估仍有待于臨床隨機對照研究。