孔維澤 朱以誠

神經(jīng)梅毒(neurosyphilis)是梅毒螺旋體侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致的慢性臨床綜合征，腦、脊髓、周圍神經(jīng)等均可受累，臨床表現(xiàn)多變，主要與受累的責(zé)任病灶相關(guān)。既往研究認(rèn)為神經(jīng)梅毒為梅毒晚期的表現(xiàn)，而現(xiàn)研究表明神經(jīng)梅毒可在初次感染后的任何時(shí)間出現(xiàn)[1]。近年來神經(jīng)梅毒發(fā)病率逐漸增加，不典型表現(xiàn)增多，診斷主要依靠血清學(xué)檢查，漏診及誤診率高。目前尚無神經(jīng)梅毒診斷的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)就與神經(jīng)梅毒診斷相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

神經(jīng)梅毒在我國曾一度銷聲匿跡，但隨著人口流動(dòng)性的增大、性觀念的改變、高危性行為的出現(xiàn)(如男男性行為)以及HIV病毒的傳播，神經(jīng)梅毒再度出現(xiàn)并呈逐年增多趨勢(shì)。

目前關(guān)于神經(jīng)梅毒的報(bào)道多為病例個(gè)案或系列病例報(bào)道，尚無基于人群的大規(guī)模研究。研究表明，神經(jīng)梅毒與人種及性別相關(guān)，中年男性為神經(jīng)梅毒的高危人群[2]，男性患者為女性患者的4～7倍[3]，平均發(fā)病年齡為48.1歲[4]。關(guān)于梅毒螺旋體的分子流行病學(xué)研究顯示梅毒螺旋體存在親神經(jīng)菌株[5]，1998年建立起梅毒螺旋體tpr和arp基因分子分型系統(tǒng)，14a、14d/f、19d/c與神經(jīng)梅毒相關(guān)[6]，14d/f在我國具有流行優(yōu)勢(shì)。約20%未經(jīng)治療的梅毒患者[7]可發(fā)展為無癥狀神經(jīng)梅毒，后者中10%可進(jìn)展為有癥狀神經(jīng)梅毒，并隨時(shí)間延長其比例呈增長趨勢(shì)。研究表明，近年神經(jīng)梅毒的潛伏期較既往明顯縮短[8]，經(jīng)不規(guī)范治療的梅毒患者，麻痹性癡呆的發(fā)病時(shí)間較未經(jīng)治療的患者縮短4年，考慮同抗生素的不規(guī)范使用有關(guān)。

2 臨床表現(xiàn)

神經(jīng)梅毒依據(jù)病理改變可分為間質(zhì)型神經(jīng)梅毒和實(shí)質(zhì)型神經(jīng)梅毒。在臨床工作中，典型的神經(jīng)梅毒主要分為以下5類：無癥狀神經(jīng)梅毒、梅毒性腦膜炎、血管型梅毒、脊髓癆、麻痹性癡呆。其他表現(xiàn)如梅毒性樹膠腫、Erb氏梅毒性痙攣截癱等少見[9]。眼梅毒及耳梅毒同時(shí)也包括在神經(jīng)梅毒范圍內(nèi)。早期神經(jīng)梅毒包括梅毒性腦膜炎和血管型梅毒，晚期神經(jīng)梅毒包括麻痹性癡呆、脊髓癆等。早晚期神經(jīng)梅毒并無明確時(shí)間劃分點(diǎn)，不同神經(jīng)梅毒分型為疾病不同時(shí)間段的表現(xiàn)，常有部分重疊。

2.1 無癥狀神經(jīng)梅毒患者無明顯癥狀或體征，但存在腦脊液異常改變。未經(jīng)治療的梅毒患者在感染后12～18個(gè)月腦脊液異常率達(dá)高峰，若腦脊液異常持續(xù)5年以上者其發(fā)展為有癥狀神經(jīng)梅毒的概率高達(dá)87%[10]。

2.2 梅毒性腦膜炎潛伏期多為2個(gè)月至2年。急性梅毒性腦膜炎多于二期梅毒疹時(shí)出現(xiàn)，表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、精神行為異常等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙，查體腦膜刺激征陽性；慢性及亞急性者主要累及顱底腦膜，可出現(xiàn)第Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅷ對(duì)腦神經(jīng)損害，尤以第Ⅷ對(duì)腦神經(jīng)常見。

2.3 血管型梅毒潛伏期多為5～12年。腦血管型梅毒發(fā)病前數(shù)周或數(shù)個(gè)月可出現(xiàn)前驅(qū)癥狀如人格改變、情緒不穩(wěn)、頭暈、失眠、癲癇發(fā)作等，多為缺血性卒中，主要累及大腦中動(dòng)脈供血區(qū)，出現(xiàn)偏癱、失語、偏身感覺障礙等表現(xiàn)。脊髓血管型梅毒表現(xiàn)為橫貫性脊髓病變，出現(xiàn)神經(jīng)根痛、運(yùn)動(dòng)及感覺障礙、尿便障礙，需同脊髓癆相鑒別。

2.4 脊髓癆潛伏期多為15～25年。脊髓癆主要累及脊髓后根、后索，但也可累及脊膜、腦膜、腦神經(jīng)、前角細(xì)胞、前根、自主神經(jīng)系統(tǒng)等。臨床表現(xiàn)可出現(xiàn)閃電痛、感覺異常、共濟(jì)失調(diào)、膀胱直腸功能障礙、內(nèi)臟危象等，典型的三聯(lián)征包括閃電樣痛、感覺障礙、尿潴留。查體可出現(xiàn)阿羅瞳孔(特征性病變)、腱反射減弱、Romberg征陽性、深感覺減退、Charcot關(guān)節(jié)等，前三者為最常見和最早出現(xiàn)的體征。

2.5 麻痹性癡呆潛伏期為10～15年。麻痹性癡呆主要表現(xiàn)為精神智能減退，如記憶力下降、行為異常、性格改變等，同時(shí)也可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、面-唇-舌-手指震顫等。麻痹性癡呆中有一型為Lissaner型，其特點(diǎn)以癲癇或卒中樣發(fā)病，繼發(fā)偏癱或失語[11]。

在抗生素未使用前，約1/3為無癥狀性神經(jīng)梅毒，實(shí)質(zhì)型神經(jīng)梅毒(特別是脊髓癆)是神經(jīng)梅毒最常見的類型。隨著青霉素的使用，神經(jīng)梅毒的臨床類型發(fā)生改變，以其早期形式如腦膜炎、血管型梅毒為主[12]；但也有文獻(xiàn)報(bào)道以麻痹性癡呆為主要表現(xiàn)形式[8]，部分患者以實(shí)質(zhì)損害起病[13]。在臨床表現(xiàn)方面，梅毒的特征性表現(xiàn)如阿羅瞳孔、Charcot關(guān)節(jié)、閃電痛逐漸少見，而癲癇發(fā)作、慢性頭痛、周圍神經(jīng)麻痹、聽力障礙、孤立性眼萎縮、輕度眼瞼下垂等表現(xiàn)變得多見。盡管目前關(guān)于神經(jīng)梅毒主要類型的研究結(jié)果各不相同，但普遍認(rèn)為實(shí)質(zhì)型神經(jīng)梅毒所占比例較以前明顯減少，混合型或不典型更為多見。

3 輔助檢查

神經(jīng)梅毒的臨床表現(xiàn)多樣，且隨著抗生素的廣泛使用，不典型表現(xiàn)逐漸增多，已不能單純憑借臨床特征來作為診斷依據(jù)，而梅毒血清學(xué)檢查及腦脊液檢查的作用越來越高。兔感染實(shí)驗(yàn)(rabbit infectivity testing，RIT)可證實(shí)活的梅毒螺旋體存在，但目前僅用于科學(xué)實(shí)驗(yàn)研究。梅毒的實(shí)驗(yàn)室檢查可分為梅毒螺旋體直接檢查、核酸檢測(cè)、血清學(xué)試驗(yàn)，其中梅毒螺旋體直接檢查及核酸檢測(cè)主要應(yīng)用于早期梅毒，且不適用于大規(guī)模篩查。梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)是目前臨床上診斷梅毒的最主要方法。

3.1 血清學(xué)試驗(yàn)梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)包括兩大類：一類為非梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)(又稱梅毒非特異性抗體試驗(yàn))及梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)(又稱梅毒特異性抗體試驗(yàn))。前者包括性病研究實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)(venereal disease research laboratory test，VDRL)、快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)(rapid plasma reagin test，RPR)、甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)(toluidine red unheated rerum test，TRUST)；后者包括用熒光梅毒螺旋體抗體吸附試驗(yàn)(fluorescence treponemal antibody absorption test，F(xiàn)TA-ABS)、梅毒螺旋體顆粒凝集試驗(yàn)(treponemal pallidum particle agglutination，TPPA)、梅毒螺旋體血凝試驗(yàn)(treponema pallidum haemagglutination assay，TPHA)、梅毒螺旋體微血凝試驗(yàn)(microhemagglutination assay for antibodies to treponema palldum，MHA-TP)、各種酶聯(lián)免疫試驗(yàn)(enzyme immunoassay，EIA)、化學(xué)發(fā)光免疫分析(chemiluminescence immunoassay，CIA)等。非梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)主要診斷現(xiàn)癥感染患者，其滴度隨治療會(huì)逐漸下降，可作為療效及是否再感染的監(jiān)測(cè)指標(biāo)；梅毒特異性抗體在多數(shù)患者體內(nèi)終身存在，可作為梅毒確診的標(biāo)準(zhǔn)。

非梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)可檢測(cè)到抗心磷脂抗體的存在，但抗心磷脂抗體同樣可存在于患有感染性疾病、自身免疫性疾病或惡性腫瘤患者體內(nèi)，存在假陽性情況。一般假陽性時(shí)其抗體滴度低，很少超過1∶8；感染極早期或前帶現(xiàn)象可出現(xiàn)假陰性，晚期梅毒因反應(yīng)素水平過低也可導(dǎo)致假陰性存在。非梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)的敏感性及特異性較低。梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)敏感性及特異性均較高，但在腫瘤及免疫異?；颊咧幸啻嬖陉栃苑磻?yīng)情況。綜上所述，梅毒的診斷需結(jié)合兩種血清學(xué)試驗(yàn)結(jié)果。

3.2 腦脊液檢查腦脊液中白細(xì)胞增多、蛋白含量升高(白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5×106/L，蛋白含量>500 mg/L)提示血-腦屏障破壞，顱內(nèi)存在炎性反應(yīng)，對(duì)神經(jīng)梅毒的確診有輔助作用，對(duì)療效的判斷及疾病的轉(zhuǎn)歸亦有重要作用。在歐洲、美國及我國梅毒相關(guān)指南中，均表明腦脊液白細(xì)胞及蛋白異常為重要診斷指標(biāo)。實(shí)質(zhì)型神經(jīng)梅毒患者具有較高的腦脊液蛋白異常比例[7]及RPR陽性率[2]。但部分患者腦脊液細(xì)胞數(shù)及蛋白含量可處于正常范圍內(nèi)[14]，多見于未經(jīng)規(guī)范治療、存在不典型癥狀或復(fù)發(fā)患者。

可對(duì)腦脊液行梅毒螺旋體直接檢查及核酸檢測(cè)，但其操作復(fù)雜、陽性率低，不適用于臨床。

非梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)中，VDRL被認(rèn)為是檢測(cè)腦脊液標(biāo)準(zhǔn)的梅毒血清學(xué)試驗(yàn)，假陽性僅出現(xiàn)在被血污染的腦脊液標(biāo)本中，但其敏感度低(30%～70%[4])，陰性結(jié)果不能排除神經(jīng)梅毒。VDRL操作復(fù)雜，制劑難以保存，臨床上難以推廣，而RPR為VDRL的改良方法，操作簡(jiǎn)便，結(jié)果直觀。有研究表明，VDRL與RPR檢測(cè)腦脊液有著相似的敏感度，且RPR特異性較高，RPR同樣適用于診斷神經(jīng)梅毒[15-16]。在無條件進(jìn)行腦脊液VDRL檢測(cè)的情況下，可用RPR替代。此外，TRUST與RPR有較好的一致性，RPR特異性高于VDRL[16]。我國2018年中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)公布的梅毒診斷表明腦脊液 VDRL/RPR /TRUST陽性可作為神經(jīng)梅毒實(shí)驗(yàn)室確診的條件[17]。

腦脊液梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)敏感性高而特異性低，其陰性可排除神經(jīng)梅毒。但這一觀點(diǎn)也存在爭(zhēng)議，2012年一項(xiàng)薈萃分析表明腦脊液梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)敏感性在各個(gè)研究間差異較大，取決于人群梅毒患病率及神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)，其結(jié)論表明當(dāng)臨床高度懷疑神經(jīng)梅毒時(shí)，腦脊液梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)陰性不能排除神經(jīng)梅毒的診斷[18]。有研究結(jié)果顯示腦脊液TPHA指數(shù)>100%或TPHA滴度>1∶320對(duì)診斷神經(jīng)梅毒有幫助[19]。與其他梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)相似，腦脊液 FTA-ABS的靈敏度較高，但特異度較低[20]。

3.3 影像學(xué)檢查神經(jīng)梅毒的病理表現(xiàn)多樣，因此存在多種影像學(xué)改變，頭部MRI檢查可出現(xiàn)腦膜增厚及強(qiáng)化、腦萎縮(前部腦葉為主)、腦室擴(kuò)大、腦白質(zhì)病變、皮層及皮層下缺血性改變、水腫、肉芽腫、脊髓腫脹、脊髓后索異常信號(hào)、視神經(jīng)萎縮等，影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性[21]。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

神經(jīng)梅毒尚無診斷金標(biāo)準(zhǔn)，其診斷依賴于對(duì)血清學(xué)試驗(yàn)、腦脊液試驗(yàn)、神經(jīng)癥狀和體征進(jìn)行綜合分析。目前國內(nèi)外指南對(duì)于神經(jīng)梅毒的診斷存在較大差異。

2015年美國疾病控制中心(CDC)性傳播疾病(梅毒)治療指南[1]指出，梅毒患者有神經(jīng)癥狀或體征，腦脊液只要滿足以下一項(xiàng)即可診斷神經(jīng)梅毒：(1)VDRL/RPR陽性；(2)蛋白升高(>0.45 g/L)；(3)細(xì)胞數(shù)升高(>5×106/L)；若TPPA/FTB-ABS陰性則排除神經(jīng)梅毒。2002年至2015年美國CDC神經(jīng)梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)未見改變，腦脊液存在炎性反應(yīng)或腦脊液血清學(xué)試驗(yàn)陽性即可診斷，提高了診斷神經(jīng)梅毒的敏感性，降低漏診概率，有利于早期治療。

2008年歐洲梅毒管理指南[22]對(duì)神經(jīng)梅毒的診斷中指出，具有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的梅毒患者，其腦脊液的要求為：在TPHA/TPPA/MHA-P和/或FTA-ABS陽性的基礎(chǔ)上滿足以下一項(xiàng)即可做出診斷：(1)單核細(xì)胞升高(>5～10/mm3)；(2)VDRL/RPR陽性；若FTA-ABS陰性可基本排除神經(jīng)梅毒。但2014年歐洲梅毒管理指南[23]表明腦脊液VDRL/RPR陽性可診斷神經(jīng)梅毒，TPHA/MHA-TP/TPPA陰性則排除神經(jīng)梅毒，其中FTA-ABS因?yàn)楹臅r(shí)、昂貴和結(jié)果難以判斷而基本被淘汰?？紤]神經(jīng)梅毒腦脊液的細(xì)胞數(shù)、蛋白總量可表現(xiàn)為正常，因此歐洲梅毒管理指南對(duì)腦脊液炎性證據(jù)的要求進(jìn)行降低處理，提高了VDRL/RPR陽性的診斷價(jià)值。

2018年中國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)梅毒診斷[17]及2014年中國疾病預(yù)防控制中心發(fā)布的梅毒診療指南[24]中神經(jīng)梅毒的腦脊液結(jié)果需符合以下兩條：(1)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10×106/L，蛋白量>500 mg/L，且排除其他原因引起的異常(為2014年指南的疑似神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn))；(2)VDRL/RPR/TRUST或FTA-ABS/TPPA/TPHA陽性。我國指南更關(guān)注梅毒入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)的證據(jù)，確診需有腦脊液炎性證據(jù)及血清學(xué)試驗(yàn)陽性，避免誤診。

美國指南體現(xiàn)個(gè)體化，更重視早期治療，但擴(kuò)大了神經(jīng)梅毒的診斷范圍，診斷標(biāo)準(zhǔn)寬松，對(duì)于合并其余神經(jīng)系統(tǒng)疾病的梅毒患者，容易造成誤診；歐洲指南曾主要依靠腦脊液梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果，最新的指南對(duì)腦脊液細(xì)胞及蛋白數(shù)不做嚴(yán)格要求，提高了非梅毒螺旋體血清學(xué)試驗(yàn)的診斷價(jià)值，但血清學(xué)試驗(yàn)受多種因素影響，存在一定比例的假陰性患者，存在一定的漏診率；我國指南的神經(jīng)梅毒確診標(biāo)準(zhǔn)最為嚴(yán)格，重視腦脊液細(xì)胞數(shù)及蛋白量結(jié)果，需在腦脊液炎性改變的前提下血清學(xué)試驗(yàn)陽性才能確診，因而診斷神經(jīng)梅毒的患者誤診的可能性最小，但漏診的可能性較美國和歐洲標(biāo)準(zhǔn)為高。

綜上所述，神經(jīng)梅毒的診斷主要基于患者的臨床表現(xiàn)及梅毒螺旋體的血清學(xué)檢查，目前血清學(xué)檢查的靈敏度和特異度存在差異，且無大規(guī)模神經(jīng)梅毒的臨床研究，神經(jīng)梅毒的診斷仍存在極大挑戰(zhàn)。因此，梅毒螺旋體血清學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展及臨床研究的開展對(duì)神經(jīng)梅毒的診斷及管理具有重大意義。