韋艷秋 徐俊 劉若茜 李琳 董珍

1984 年，Axelsson等［1］報告其對瑞典的一 4 代遺傳性疾病家系的追蹤觀察結(jié)果，71人中共17例患病，主要表現(xiàn)為不同的精神癥狀，其中4例尸檢提示呈廣泛性白質(zhì)腦病，病理特征為髓鞘和軸索缺失，由此Axelsson首次提出了“遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變（HDLS）”的概念。2004年，Acta Neuropathol發(fā)表了 Marotti等［2］對 一 2 代 HDLS 家 系3例患者的尸檢結(jié)果，經(jīng)組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)此3例的腦組織中均存在色素性巨噬細胞，其后該作者對自 1936 年以來 Van Bogaert和 Nyssen［3］報告的原始色素性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（POLD）病例的腦組織切片進行回顧分析，其結(jié)果顯示，所有患者的白質(zhì)病變中均可見大量的軸索球樣變性，提示HDLS與POLD之間存在關(guān)聯(lián)性。根據(jù)上述研究結(jié)果，2004年Marotti等［2］正式將成年期發(fā)病的HDLS和POLD統(tǒng)一命名為“成年發(fā)病的白質(zhì)腦病合并軸索球樣變和色素性膠質(zhì)細胞（ALSP）”。2013年，Nicholson等［4］在經(jīng)病理確診為POLD的兩家系中檢出集落刺激因子1受體（CSF1R）基因突變，首次為POLD和HDLS是同一類疾病的理論提供了遺傳學證據(jù)。然而，仍有部分散發(fā)性ALSP病例遺傳學檢測并未獲得CSF1R突變的陽性結(jié)果［5］，提示ALSP發(fā)病可能還有其他基因的參與。2016年，Lynch等［6］在5例臨床癥狀相似、成年期發(fā)病的ALSP患者血液標本中檢出CSF1R基因突變陰性而編碼線粒體丙氨酰轉(zhuǎn)移RNA合成酶AARS2基因純合或雜合突變，并在其中1例患者的腦組織活檢中發(fā)現(xiàn)軸索球樣變性和色素性巨噬細胞等類似ALSP的組織病理變化，提示AARS2基因突變可能為ALSP的隱匿發(fā)病形式，雖然CSF1R與AARS2蛋白具有不同的細胞功能，但二者終極神經(jīng)變性通路相互重疊。

2011 年，Rademakers等［7］于 Nat Genet公布其對來自世界不同地區(qū)14個HDLS家系的基因檢測結(jié)果，共發(fā)現(xiàn)14種不同的CSF1R基因突變類型，例如c.80C＞T、c.2624T＞C、c.2509G＞T等，致病基因定位于染色體5q32。CSF1R是一種在單核巨噬細胞中表達的跨膜酪氨酸激酶受體，其在腦組織中主要表達于小膠質(zhì)細胞，與配體CSF1或者白細胞介素?34（IL?34）結(jié)合后在細胞表面形成受體同源二聚體，從而磷酸化酪氨酸殘基，進而磷酸化下游分子靶點，激活一系列信號轉(zhuǎn)導通路，在小膠質(zhì)細胞的發(fā)育、穩(wěn)定和活化過程中發(fā)揮重要作用［8］。小膠質(zhì)細胞病是由小膠質(zhì)細胞特異性基因產(chǎn)物缺陷或小膠質(zhì)細胞功能障礙而引起的白質(zhì)腦病。小膠質(zhì)細胞在CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，故稱為原發(fā)性小膠質(zhì)細胞病。本文擬從CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病即HDLS的臨床表現(xiàn)、影像學特征、病理學特征、遺傳學、疾病管理等方面對其當前研究現(xiàn)狀與進展進行概述，以探討小膠質(zhì)細胞可能的病理生理學作用及未來研究前景。

一、臨床特征

一項來自歐洲90個家系共122例CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病患者的研究顯示，患者發(fā)病年齡18～78歲（平均43歲）、病程1～29年（平均6.8年），女性發(fā)病年齡比男性早7年（40歲對47歲，95%CI：3.158～11.177）［9］，多于成年期發(fā)病，主要表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀和運動障礙［10］。神經(jīng)精神癥狀包括額葉功能異常，如執(zhí)行功能障礙、進行性認知功能減退、抑郁、冷漠、焦慮、易激惹，以及其他行為或人格改變，與行為異常型額顳葉癡呆（bvFTD）表現(xiàn)相似；運動障礙則包括步態(tài)障礙和運動遲緩，表現(xiàn)為以震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢不穩(wěn)為主的帕金森綜合征、錐體束征或延髓征如構(gòu)音障礙、吞咽困難和共濟失調(diào)。HDLS臨床表現(xiàn)具有明顯的異質(zhì)性，初始癥狀所占比例分別為認知功能下降59%、精神癥狀44%、運動癥狀38%和言語癥狀19%，其中約1/3患者可同時伴發(fā)失眠、失語或癲［9］。此外，還有一些罕見臨床表現(xiàn)，例如先于認知功能減退及運動障礙的腦卒中樣發(fā)作、痙攣性偏癱、視神經(jīng)受累、骨囊腫或卵巢早衰［11］，需要進一步評估這些罕見表現(xiàn)的重要性。

HDLS的臨床癥狀與以下疾病難以區(qū)分：以神經(jīng)精神癥狀為主的阿爾茨海默病（AD）、額顳葉癡呆（FTD），以及以帕金森樣癥狀為表現(xiàn)的皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）等，另有繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化（SPMS）、常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質(zhì)下腦梗死和白質(zhì)腦病（CADASIL）和其他白質(zhì)腦病。因此，對于臨床表現(xiàn)類似行為異常型額顳葉癡呆的年輕患者，若同時伴有運動癥狀和MRI提示的腦白質(zhì)異常，診斷時需注意與CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病相鑒別。值得注意的是，運動癥狀比神經(jīng)精神癥狀更為突出的年輕女性更易誤診為多發(fā)性硬化。2018年，Konno等［12］提出CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病的診斷標準，對ALSP的診斷極為敏感。其中，對CSF1R陽性相關(guān)白質(zhì)腦病診斷的靈敏度為99%，對CADASIL鑒別的特異度為88%，對CSF1R陰性相關(guān)白質(zhì)腦病的鑒別特異度為42%。如果患者符合其中“很可能的（probable）”診斷標準，則建議行CSF1R基因檢測。

二、影像學特征

HDLS患者的MRI主要表現(xiàn)為腦白質(zhì)損害和側(cè)腦室擴大，矢狀位可見特征性胼胝體變??；這些MRI表現(xiàn)呈隱匿性進展，早期表現(xiàn)為雙側(cè)非對稱性、斑片狀T2WI或FLAIR成像高信號和T1WI低信號，主要位于額葉和頂葉，并可累及深部腦白質(zhì)和皮質(zhì)下腦室周圍白質(zhì)纖維束［12?13］。隨著疾病的進展，病變?nèi)诤峡沙蕦ΨQ性分布，額葉和頂葉皮質(zhì)萎縮逐漸明顯，病變亦可累及投射纖維，包括皮質(zhì)脊髓束，但極少出現(xiàn)小腦皮質(zhì)、腦干和皮質(zhì)下U型纖維受累征象；有些患者DWI可見持續(xù)性白質(zhì)高信號或皮質(zhì)線樣高信號；此外，尚可觀察到明顯的擴散系數(shù)降低的擴散受限的白質(zhì)病灶，與缺血性病變不同，這些病灶可持續(xù)數(shù)月甚至更長時間，反映髓鞘內(nèi)存在水腫，但無強化［14］。

HDLS患者頭部CT檢查顯示的特征性白質(zhì)點狀鈣化灶大多位于鄰近側(cè)腦室前角的額葉白質(zhì)，也有部分鈣化灶位于頂葉皮質(zhì)下白質(zhì)［15?16］。有研究顯示，由表達于髓樣細胞觸發(fā)性受體2（TREM2）或TYRO蛋白酪氨酸激酶結(jié)合蛋白（TYROBP）的純合或復合雜合突變引起的Nasu?Hakola病，雖然其腦組織鈣化灶常見于基底節(jié)區(qū)，但偶爾也可出現(xiàn)在額頂葉皮質(zhì)下白質(zhì)，與CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病的影像學表現(xiàn)相似［17］。有趣的是，在一些CSF1R基因突變攜帶者的無癥狀期甚至出生時即可見腦鈣化灶［18］，表明鈣化可能與臨床癥狀或腦白質(zhì)損害無關(guān)。隨著時間的推移，鈣化灶的大小和分布范圍始終維持穩(wěn)定，但是有時會縮小，由于鈣化灶體積較小，易被忽略［15］，因此，推薦選擇薄層（1 mm）CT掃描和矢狀位重建圖像觀察小的鈣化灶。一般而言，存在腦鈣化灶的患者，CSF1R基因突變檢測多呈陽性［19］，表明影像學檢查所顯示的腦鈣化灶具有極高的診斷價值。另一個值得關(guān)注的是，胼胝體鈣化灶的分布模式與人類胎兒腦組織中免疫組化染色Iba1和CD68表達陽性細胞的分布范圍相似［20］，提示鈣化灶的形成與突變的小膠質(zhì)細胞功能障礙之間可能存在因果關(guān)系。SPECT及18F?脫氧葡萄糖（18F?FDG）PET掃描顯示，CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病患者呈現(xiàn)雙側(cè)非對稱性額葉和頂葉皮質(zhì)灌注降低［21?23］。雖然這些發(fā)現(xiàn)均為非特異性，但可較好地反映受累腦區(qū)的病理變化。磁共振波譜（MRS）顯示，病變腦區(qū)白質(zhì)肌醇（mI）、乳酸（Lac）、膽堿（Cho）代謝水平升高、N?乙酰天冬氨酸（NAA）水平降低，提示存在脫髓鞘和軸索損傷；有些無癥狀性CSF1R基因突變攜帶者，MRS也表現(xiàn)為膽堿代謝水平升高［24］，提示即使在疾病的早期階段，MRS對分析HDLS代謝和病理生理學過程仍具有潛在的臨床價值。

三、病理學特征

CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病患者的神經(jīng)病理學表現(xiàn)主要呈廣泛性腦白質(zhì)變性、髓鞘缺失、大量軸索球樣變性和色素性巨噬細胞［1］。組織病理學標本觀察，腦白質(zhì)變性可累及半卵圓中心、腦室周圍白質(zhì)和胼胝體，但腦葉病變主要位于額葉和頂葉，而顳葉和枕葉較少受累［19］。免疫組化染色可觀察到兩種病理學標志：一種為軸索球樣變性，表現(xiàn)為神經(jīng)纖維絲、淀粉樣蛋白泛素表達陽性，另一種為色素性巨噬細胞，表現(xiàn)為CD68表達陽性、含有棕色顆粒狀色素，并可自發(fā)熒光且高碘酸?雪夫（PAS）染色陽性［19］；超微結(jié)構(gòu)觀察可見腫脹和球樣變性的軸索內(nèi)含有雜亂的神經(jīng)纖維絲、線粒體和非特異性電子致密物，且髓鞘不連續(xù)，呈碎片狀或缺失［1，19］。軸索球樣變性和巨噬細胞豐度及分布范圍似與腦白質(zhì)病變的嚴重程度有關(guān)，根據(jù)Alturkustani等［25］提出的病理分期，在腦白質(zhì)病變之前即已出現(xiàn)大量軸索球樣變性，數(shù)目可隨腦白質(zhì)損害嚴重程度的增加而逐漸減少，意味著病變呈動態(tài)演變過程，故組織病理學檢查僅采集一個腦組織標本可能無法檢測到典型病變。軸索球樣變性與腦白質(zhì)病變之間的這種時間和空間關(guān)聯(lián)性，支持原發(fā)性軸索病變的理論，其軸索損傷發(fā)生在髓鞘缺失之前［25］，且嚴重受累的腦白質(zhì)中色素性巨噬細胞數(shù)目亦相應減少［25?26］。

Tada等［27］經(jīng)對5例HDLS患者尸體解剖和1例HDLS患者腦組織活檢結(jié)果進行分析后認為，HDLS患者額葉皮質(zhì)小膠質(zhì)細胞形態(tài)與對照組活化小膠質(zhì)細胞形態(tài)有很大不同，不同病例小膠質(zhì)細胞異常程度亦有所不同。盡管，HDLS不同病例小膠質(zhì)細胞形態(tài)異常程度不同，但均表現(xiàn)為相對均勻和特征性纖細的形態(tài)，即細胞質(zhì)狹窄且薄，卷曲或破碎的突起，伴許多結(jié)狀結(jié)構(gòu)，黏附及雙核小膠質(zhì)細胞分散分布。有趣的是，免疫組化染色Iba1、P2ry12和GLUT5表達陽性的活化小膠質(zhì)細胞的分布范圍存在空間異質(zhì)性，呈現(xiàn)在相對完整的腦區(qū)如皮質(zhì)?髓質(zhì)交界處數(shù)目豐富，而被破壞的腦區(qū)相對稀少［25，27］。與活化小膠質(zhì)細胞相反，免疫組化染色Iba1表達陽性但P2ry12和GLUT5表達陰性的巨噬細胞，在呈中至重度病變的胼胝體區(qū)累積并參與吞噬作用，大多數(shù)細胞表面表達CD163和CD204，考慮為M2型巨噬細胞參與組織的修復，這些細胞可能來自骨髓，彌補小膠質(zhì)細胞之功能缺陷；而免疫組化染色Iba1和P2ry12表達陽性的小膠質(zhì)細胞則分散在胼胝體鄰近皮質(zhì)區(qū)域［27］。免疫印跡法顯示，HDLS患者CSF1R蛋白表達水平明顯下降，而小膠質(zhì)細胞相關(guān)蛋白CD11b和DAP12表達水平下降，與阿爾茨海默病或Nasu?Hakola?。∟HD）等疾病相比，HDLS患者小膠質(zhì)細胞分布密集區(qū)域Ki?67抗原標記指數(shù)呈陽性表達的小膠質(zhì)細胞增殖率增加，提示小膠質(zhì)細胞在此類患者中保存了一定的增殖能力，而小膠質(zhì)細胞數(shù)目的減少則提示其生存期減損。近期研究表明，成年小鼠大腦中的小膠質(zhì)細胞完全依賴于CSF1R信號轉(zhuǎn)導通路而生存［28］，因此推測，CSF1R信號通路有可能降低HDLS患者皮質(zhì)中小膠質(zhì)細胞存活率。根據(jù)超微結(jié)構(gòu)觀察，HDLS患者Iba1免疫反應性小膠質(zhì)細胞胞質(zhì)和突起可見水泡狀粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和解聚的核糖體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)窄而長，為發(fā)育不良，而非營養(yǎng)不良或衰老所致［27，29］，與阿爾茨海默病患者所表現(xiàn)的小膠質(zhì)細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體擴張、線粒體腫脹完全不同［30］。上述研究結(jié)果均支持原發(fā)性小膠質(zhì)細胞病的理論，并在小神經(jīng)變性病的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，CSF1R基因突變可使小膠質(zhì)細胞喪失正常生理功能。

四、遺傳學特征

HDLS為常染色體顯性遺傳性疾病，但散發(fā)病例仍常見于文獻報道［7，31］，另外，還有一部分為家族性不完全外顯和遺傳嵌合型病例［32?34］。目前，已在全世界100多例患者中檢出71種CSF1R基因突變類型，其中56種錯義突變、8種剪接位點突變、3種移碼突變、2種無義突變和2種小缺失，顯然不存在表型?基因型相關(guān)性［19］。CSF1R基因共包含22個外顯子，全長4006 bp，編碼細胞表面膜蛋白CSF1R，包含胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）、近膜結(jié)構(gòu)域、螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域及高度糖基化的胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，幾乎所有突變均發(fā)生于CSF1R的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域［9］。雖然基因突變可發(fā)生于編碼酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的任何外顯子區(qū)，但到目前為止，最常見的基因突變區(qū)域仍主要位于外顯子18和19，突變的受體可結(jié)合配體形成二聚體，但在雜合子個體中，75%的二聚體或為配體?受體復合物，或為野生型?突變體復合物，導致75%的配體受體形成的二聚體失活［35］。

在體外研究中，表達突變體CSF1R的細胞中未見配體誘導CSF1R自磷酸化，表明CSF1R信號轉(zhuǎn)導的缺失與疾病的發(fā)生相關(guān)，即功能喪失機制［7，16］。流式細胞術(shù)顯示，經(jīng)過轉(zhuǎn)染的細胞，其表面突變體CSF1R的表達水平較野生型CSF1R降低［36］，但Konno等［19］研究發(fā)現(xiàn)，由p.I794T 及 c.2442+1G ＞ T產(chǎn)生的異常剪接突變體CSF1R，在細胞表面的表達與野生型相當［16］。當突變體CSF1R被轉(zhuǎn)染至穩(wěn)定表達野生型CSF1R的細胞表面時，突變體CSF1R并不抑制野生型CSF1R發(fā)生磷酸化，提示呈非顯性負性機制。

2015年，徐俊研究團隊對中國的一5代34人家系進行追蹤隨訪，共發(fā)現(xiàn)9例HDLS病例，9例中4例已死亡，5例生存，生存者中1例在隨訪期間死亡；基因檢測結(jié)果顯示，先證者及其他4例家系成員存在CSF1R基因外顯子20 c.2563C＞A（p.P855T）錯義突變，其中有4例已經(jīng)出現(xiàn)臨床癥狀、1例為無癥狀攜帶者，而家系中正常成員均無該突變，該基因突變在 家 系 內(nèi) 呈 HDLS 表 型 共 分 離［37］。Miura 等［38］對CSF1R的10個突變體進行鑒定，共發(fā)現(xiàn)2個新的移碼突變、5個新的錯義突變、2個已知錯義突變以及1個已知錯義變異體，其中，突變位于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域有8個，移碼突變p.Pro104LeufsTer8和錯義突變p.His362Arg位于細胞外區(qū)域；經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄?聚合酶鏈反應（RT?PCR）分析顯示，p.Pro104LeufsTer8的移碼突變導致無義介導的mRNA衰變，功能分析未發(fā)現(xiàn)任何位于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的突變產(chǎn)生CSF1R自磷酸化，位于細胞外區(qū)域的p.His362Arg突變體顯示CSF1R的自磷酸化與野生型相當，表明該突變體為非致病性突變，提示在編碼酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域外檢測到的CSF1R突變可擴展CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病的遺傳譜。此外，Kraya等［39］發(fā)現(xiàn)1個位于外顯子19的新雜合子缺失?插入突變c.2527_delinsGGCA（p.Ile843_Leu844delinsGlyIle），隨著 Tyr723自磷酸化水平的增加，細胞表面CSF1R表達水平亦隨之升高，表明受體活性增強。由于靶向CSF1R酪氨酸激酶抑制劑可阻止神經(jīng)變性病小鼠模型的疾病進展，因此CSF1R抑制劑的潛在藥理作用尚待闡明。Monies等［40］對一表兄妹近親婚配家系進行研究，發(fā)現(xiàn)1種截斷CSF1R突變的雜合子（p.Y540*），其子女存在致命表型，臨床主要表現(xiàn)為全身性骨質(zhì)疏松、Dandy?Walker畸形伴胼胝體發(fā)育不良、廣泛性室管膜下和室周鈣化，由于無法獲得血清樣本，故不能證實患兒是否為純合型基因，但其表型與CSF1R基因敲除小鼠（CSF1R-/-）的表型相似［41］，提示 CSF1R定量缺失對維持大腦結(jié)構(gòu)的完整性有至關(guān)重要的作用，CSF1R數(shù)目越少、臨床表型越嚴重。2019年，Oosterhof等［42］報告的2例CSF1R純合突變致兒童期發(fā)病的白質(zhì)腦病患兒不同于ALSP表型，1例尸頭解剖發(fā)現(xiàn)1個具有純合剪接突變（c.1754?1G＞C），表現(xiàn)為胼胝體發(fā)育不良，免疫組化染色顯示大腦中幾乎完全喪失小膠質(zhì)細胞；另1例純合錯義突變［c.1929C＞A（p.His643Gln）］，兒童期表現(xiàn)為發(fā)育遲緩和癲。通過對缺少CSF1R的斑馬魚模型分析，發(fā)現(xiàn)此2例患兒的大腦中也缺乏小膠質(zhì)細胞，且神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄因子CUX1表達水平明顯降低。CUX1ρ神經(jīng)元具有產(chǎn)生或維持信號轉(zhuǎn)導的作用，由于大部分CUX1ρ神經(jīng)元投射至胼胝體，故推測小膠質(zhì)細胞缺乏可能通過減少CUX1ρ神經(jīng)元而導致胼胝體發(fā)育不良，表明CSF1R對人類大腦的發(fā)育是不可或缺的，并提示存在一種未被識別的表型擴展形式。

在針對成年期CSF1R單倍體基因缺失小鼠模型（CSF1R+/-）的研究中，觀察到類似CSF1R基因突變患者的臨床癥狀，包括認知功能減退、行為改變和運動癥狀，生長至12月齡時，MRI檢查可見腦白質(zhì)異常、側(cè)腦室擴大及胼胝體變薄，電子顯微鏡觀察呈脫髓鞘和軸索球樣變性［16］，該項研究為CSF1R單倍體缺失導致腦白質(zhì)變性提供了強有力的實驗室證據(jù)。小鼠腦組織中的小膠質(zhì)細胞起源于表達CSF1R的紅髓樣祖細胞，該細胞最初存在于卵黃囊中，并在早期胚胎發(fā)育過程中遷移至大腦。因此通過激活胚胎期突變的小膠質(zhì)細胞，可引起紅髓樣祖細胞突變，進而導致出生后神經(jīng)變性［43］，為小膠質(zhì)細胞病可能源于紅髓樣祖細胞早期事件提供了證據(jù)。CSF1R是小膠質(zhì)細胞發(fā)育和維持功能所必需的因子［8］，CSF1R基因敲除小鼠大腦中小膠質(zhì)細胞幾乎完全丟失，但外周血單核細胞保留，表明小膠質(zhì)細胞的發(fā)育呈CSF1R依賴性［44］。由于胚胎小膠質(zhì)細胞的發(fā)育和成熟依賴于CSF1R，因此CSF1R單倍體缺失不僅可能影響胎兒大腦小膠質(zhì)細胞的發(fā)育，而且可能影響成人大腦小膠質(zhì)細胞的生理功能。鑒于該基因突變攜帶者的雜合狀態(tài)，約50%的功能性小膠質(zhì)細胞可能足以使攜帶者生長至成年期［19］。然而，隨著腦白質(zhì)病變積聚，一旦達到閾值，可于40～50歲即出現(xiàn)臨床癥狀并迅速進展［19］，表明獲得毒性功能或缺失保護功能的異常小膠質(zhì)細胞可能在腦白質(zhì)變性中起關(guān)鍵作用。

五、疾病管理

與大多數(shù)遺傳性白質(zhì)腦病一樣，CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病目前尚無法治愈，對癥治療包括抗抑郁、抗痙攣及抗癲等方法。在某些情況下，其臨床表現(xiàn)可與阿爾茨海默病相似，然而，由于Meynert基底節(jié)不受累，膽堿酯酶抑制劑對CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病患者病程中出現(xiàn)的認知功能障礙無明顯療效。同樣，對于帕金森綜合征，左旋多巴可能效果亦不明顯，因為黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元通常是完整的?？祻凸δ苠憻捒赡苡兄诨颊呔S持軀體功能。雖然，小鼠模型顯示CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病與神經(jīng)炎癥反應有關(guān)，但患者對類固醇激素、干擾素、環(huán)磷酰胺和血漿置換等免疫療法完全無效。目前認為造血干細胞移植可能有效，根據(jù)文獻報道，1例患者接受造血干細胞移植治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀至少穩(wěn)定15年無進展［33］，表明造血干細胞移植治療可能對該病有效。鑒于小膠質(zhì)細胞最初并非來源于骨髓，并且可通過獨立于外周血單核細胞的方式維持自我更新，因此移植骨髓來源的細胞是否能夠充分代償小膠質(zhì)細胞的功能、存活期和自我更新能力，尚存爭議。雖然，需要進行深入的研究以驗證造血干細胞移植治療CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病的療效，但值得注意的是，造血干細胞移植可能是這種致命性疾病的理想的治療選擇。

自從CSF1R基因突變被發(fā)現(xiàn)以來，CSF1R相關(guān)白質(zhì)腦病已越來越多地被認為是成年期發(fā)病的遺傳性白質(zhì)腦病中的一種獨特疾病形式，其與原發(fā)性小膠質(zhì)細胞病之間的關(guān)系亦引起臨床關(guān)注［45］。目前的研究業(yè)已闡明該病的臨床、影像學和病理學特征，但其發(fā)病原因、軸索球樣變性形成機制、小膠質(zhì)細胞功能缺失、小膠質(zhì)細胞和其他細胞參與發(fā)病的機制、可用于預測疾病的生化或影像學生物學標志物等問題仍需進一步深入研究來解答。未來如能確認小膠質(zhì)細胞病的理論，則小膠質(zhì)細胞靶向治療將是一種理想的治療方法，同時有可能適用于治療其他小膠質(zhì)細胞病。

利益沖突無