急性附睪睪丸炎診療現(xiàn)狀概述

肖建華，張勇 綜述 董自強(qiáng) 審校

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院&宜昌市中心人民醫(yī)院泌尿外科

三峽大學(xué)泌尿外科研究所，湖北 宜昌 443003

急性附睪睪丸炎屬于18～35歲中青年男性常見泌尿生殖系統(tǒng)感染性疾病。常因附睪和睪丸兩者解剖位置毗鄰，炎癥往往相互累及而習(xí)慣性被如此冠名。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)生殖道感染占據(jù)了全球男性健康不良負(fù)擔(dān)近3%，美國國家衛(wèi)生研究院每年記錄近60 萬例附睪炎患者[1]，而國內(nèi)報(bào)道稱近年來性生活頻繁年齡段男性急性附睪炎發(fā)病率不斷攀升[2]，其典型的急性期臨床表現(xiàn)為單側(cè)陰囊紅腫、疼痛、結(jié)節(jié)、排尿困難、尿道異常分泌物等局部癥狀，伴有畏寒、發(fā)熱等全身不適癥狀，經(jīng)系統(tǒng)治療后往往因?yàn)椴G丸和附睪的上皮不能再生而出現(xiàn)永久性的炎癥后遺癥，如頑固性的陰囊或會(huì)陰區(qū)疼痛，嚴(yán)重的生育能力喪失等。同時(shí)，盡管目前發(fā)現(xiàn)的睪丸腫瘤大多與細(xì)胞分化增殖相關(guān)，少有證據(jù)表明其與炎癥性疾病相關(guān)，但鑒于睪丸附睪的特殊免疫環(huán)境，不能因?yàn)槿狈ο嚓P(guān)信息而忽略炎癥性因素參與腫瘤形成的因素。

1 附睪和睪丸的解剖及免疫環(huán)境差異

睪丸實(shí)質(zhì)表面覆蓋由血管膜、白膜和鞘膜構(gòu)成的睪丸被膜，其中白膜在睪丸后緣增厚形成睪丸縱隔，進(jìn)一步發(fā)出小隔將睪丸實(shí)質(zhì)分為眾多睪丸小葉。每個(gè)小葉內(nèi)1～4條高度盤曲的精曲小管在近縱隔處匯合成精直小管，而精直小管進(jìn)入睪丸縱隔后相互吻合形成睪丸網(wǎng)，最終集合成10～15 條睪丸輸出小管進(jìn)入附睪頭。精曲小管管壁由外向內(nèi)分布有部分膠原纖維和梭形肌樣細(xì)胞、基膜、復(fù)層生精上皮，其中復(fù)層生精上皮由不同時(shí)期的生精細(xì)胞和支持、營養(yǎng)、保護(hù)、運(yùn)輸生精細(xì)胞的支持細(xì)胞構(gòu)成。曲細(xì)精管外充填著具有雄性激素分泌功能的間質(zhì)細(xì)胞和豐富的血管、淋巴管。其中，支持細(xì)胞間的緊密連接和精曲小管基膜、睪丸間質(zhì)中結(jié)締組織和毛細(xì)血管的基膜及內(nèi)皮構(gòu)成了特殊的血睪屏障，為生殖細(xì)胞減數(shù)分裂創(chuàng)造了一個(gè)高度專一的生化環(huán)境。使得包括常駐頂體噬菌體、樹突狀細(xì)胞和循環(huán)淋巴細(xì)胞等白細(xì)胞被完全排除于生精小管的上皮和管腔之外，只分布于睪丸間質(zhì)組織、精曲小管周區(qū)和睪丸包膜內(nèi)，因物種不同，細(xì)胞的種類和數(shù)量有部分差異[3]。其中，淋巴細(xì)胞群分布主要向組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ類限制性(CD8+)細(xì)胞傾斜，包括相當(dāng)數(shù)量的細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞[4]。進(jìn)一步的研究表明常駐睪丸的巨噬細(xì)胞接受相關(guān)刺激信號(hào)時(shí)表現(xiàn)出了對(duì)腫瘤生長因子、白介素-10 等免疫抑制細(xì)胞因子的青睞，表達(dá)與之相應(yīng)的表面標(biāo)記物，明顯降低了其促炎性作用[5]。

附睪的大致解剖結(jié)構(gòu)同睪丸相似，由起始于睪丸網(wǎng)的睪丸輸出小管向遠(yuǎn)端移行匯入附睪管，管外充填間質(zhì)組織和脈管系統(tǒng)。同樣包括高度不均一的上皮細(xì)胞，管外細(xì)胞層和包含血管、淋巴管的間質(zhì)組織。然而，這些相似之處在很大程度上是膚淺的。除了睪丸的直管和網(wǎng)外，睪丸的上皮細(xì)胞包括一個(gè)單一的體細(xì)胞類型即支持細(xì)胞，支持快速分化和增殖的生精細(xì)胞群，而附睪上皮細(xì)胞包括一些相對(duì)穩(wěn)定的上皮細(xì)胞類型，包括主細(xì)胞、透明細(xì)胞、基底細(xì)胞、暈細(xì)胞以及更局限的頂端細(xì)胞和狹窄細(xì)胞等。在附睪中，生殖細(xì)胞局限于小管中，不像睪丸中的生精細(xì)胞，需依賴于上皮細(xì)胞存活。另外，睪丸中的小管被特殊的管周肌樣細(xì)胞包圍，顯示出與支持細(xì)胞密切的動(dòng)態(tài)相互作用[6]。而附睪周圍的細(xì)胞是典型的平滑肌細(xì)胞。兩個(gè)器官的間質(zhì)組織都含有疏松的結(jié)締組織，但睪丸間質(zhì)也含有高度專一的、產(chǎn)生雄激素的間質(zhì)細(xì)胞和大量的常駐巨噬細(xì)胞[7]，而附睪間質(zhì)則不那么明顯，以間充質(zhì)成纖維細(xì)胞和相對(duì)較少的巨噬細(xì)胞為主[8]。巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞則經(jīng)常出現(xiàn)在附睪上皮中，當(dāng)然在間質(zhì)組織和管周區(qū)域更集中[9]，且間質(zhì)組織中巨噬細(xì)胞常表達(dá)MHCⅡ類抗原，而附睪上皮內(nèi)的巨噬細(xì)胞大多不表達(dá)MHCⅡ類抗原，同樣，T細(xì)胞亞群的分布也有一定差異[10]。另外，同附睪尾部相比，頭部管周區(qū)和上皮中的白細(xì)胞亞群數(shù)量有增加的趨勢(shì)[11-12]，且巨噬細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞數(shù)量在生精障礙和衰老的大鼠附睪上皮內(nèi)近頭端區(qū)域優(yōu)先增加[13]?？傊?，與睪丸相比，附睪中白細(xì)胞的分布明顯不同，造就了完全不同的免疫環(huán)境。

2 睪丸附睪炎的易感病原體分布

附睪緊鄰睪丸，二者之間通過睪丸輸出小管連接，共同通過泌尿生殖通道同外界相通，截止目前為止并沒有發(fā)現(xiàn)任何解剖結(jié)構(gòu)將此二者完全隔離，理論上來講，二者炎癥期病理生理特點(diǎn)相似，但結(jié)合上段內(nèi)容闡述，睪丸和附睪組織內(nèi)免疫環(huán)境懸殊，以此來解釋其急性炎癥期相關(guān)表現(xiàn)上的差異。急性附睪炎發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于孤立性急性睪丸炎，常常因尿道病原體逆行上升或者以性生活作為媒介導(dǎo)致感染，所以尤其常見于近期接受過留置導(dǎo)尿或者經(jīng)尿道腔鏡操作的患者，或者本身尿路系統(tǒng)解剖或功能異常的患者。最常見的非特異性致病病原體為大腸埃希菌，還有金黃色葡萄球菌和鏈球菌、銅綠假單孢菌及部分腸球菌等細(xì)菌類或巨細(xì)胞病毒等病毒類病原體，特異性致病病原體常見為沙眼衣原體、解脲支原體、淋病奈瑟菌、梅毒螺旋體，還包括結(jié)核桿菌、沙門氏菌、布魯氏桿菌等。當(dāng)然，還有胺碘酮類藥物導(dǎo)致、創(chuàng)傷性、生理應(yīng)激性和自身免疫性因素導(dǎo)致[1，14-15]。而孤立性睪丸炎同附睪炎不同，通常因腮腺炎病毒、腺病毒、流感病毒、水痘、風(fēng)疹、EB 病毒等血性播散而患病，當(dāng)然也有分枝桿菌(如麻風(fēng)分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌)和瘧疾和絲蟲病等寄生蟲致病以及身體創(chuàng)傷和自身免疫等非感染性因素致病[16-17]。總體來講，孤立性睪丸炎患病率較附睪炎明顯要低，兩者解剖結(jié)構(gòu)及免疫環(huán)境不同，易感因素有差異，但因?yàn)閮烧呓馄饰恢玫奶厥庑?，臨床中卻常見急性附睪炎并發(fā)睪丸炎。

3 急性附睪睪丸炎診療現(xiàn)狀

急性附睪睪丸炎往往急性起病，常見單側(cè)陰囊腫痛、發(fā)熱，陰囊皮膚紅腫，疼痛由附睪向整個(gè)附睪和睪丸擴(kuò)散乃至陰囊區(qū)域。部分患者伴有明顯的尿路刺激癥狀或尿道口異常分泌物、尿道異物感、陰莖刺痛等尿道炎癥狀。部分特異性病原體感染癥狀相對(duì)特殊，如腮腺炎病毒性睪丸炎，常常在睪丸癥狀前7～10 d會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛后的單雙側(cè)腮腺腫脹癥狀，布魯氏菌病往往容易出現(xiàn)急性發(fā)作的頭痛、背痛、發(fā)熱、出汗及身體虛弱表現(xiàn)，結(jié)核性附睪睪丸炎常規(guī)治療效果不佳，病程遷延，易出現(xiàn)陰囊局部皮膚增厚、竇道形成等?，F(xiàn)今臨床診斷主要憑借上述常見臨床癥狀，查體陰囊及睪丸附睪異常表現(xiàn)，綜合患者特殊病史，性傳播感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，再輔助實(shí)驗(yàn)室檢查如血常規(guī)、血沉、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等全身炎癥指標(biāo)，膿毒血癥表現(xiàn)者積極留取血培養(yǎng)，尿常規(guī)和尿培養(yǎng)檢查，必要時(shí)通過核酸擴(kuò)增對(duì)初始尿或尿道棉簽搽拭物排出支原體、衣原體和淋球菌等特殊病原體感染。影像學(xué)方面彩色多普勒超聲可以很好評(píng)估附睪睪丸腫大和血供情況，輔助診斷的同時(shí)協(xié)助鑒別睪丸扭轉(zhuǎn)及其他損傷[18-21]。治療方面根據(jù)2016 年國際反性傳播疾病聯(lián)盟提出的針對(duì)該疾病的最新治療指南意見包括一般治療和藥物治療兩個(gè)大的方面，其中一般治療主要包括休息、托高陰囊和止痛治療，若考慮性傳播導(dǎo)致需嚴(yán)格禁止性生活至治療結(jié)束。常規(guī)藥物治療則根據(jù)血尿培養(yǎng)、尿液分析、患者一般情況、是否有明顯誘發(fā)因素、是否考慮性傳播感染等情況選擇對(duì)應(yīng)藥物治療，同時(shí)需結(jié)合當(dāng)?shù)爻Ｒ姼腥揪V及耐藥性綜合考慮。當(dāng)考慮性傳播感染時(shí)指南推薦一線使用頭孢曲松聯(lián)合多西環(huán)素，二線使用喹諾酮類藥物，系統(tǒng)治療10～14 d。當(dāng)高度懷疑淋球菌感染時(shí)，建議在一線藥物基礎(chǔ)上同時(shí)服用阿奇霉素，治療結(jié)束后2個(gè)月回訪。證實(shí)為生殖道支原體感染時(shí)建議首選莫西沙星連續(xù)治療兩周，治療結(jié)束后3 個(gè)月回訪，衣原體感染治療后6 個(gè)月回訪。性伴侶需同期進(jìn)行疾病篩查和治療。其他特殊類型病原體感染則需根據(jù)具體情況及時(shí)輔助抗病毒、抗結(jié)核、免疫調(diào)節(jié)等系統(tǒng)治療。治療期間需動(dòng)態(tài)評(píng)估療效，當(dāng)效果不佳時(shí)需重新系統(tǒng)評(píng)估病情，必要時(shí)適時(shí)調(diào)整治療方案。臨床工作中有部分醫(yī)師主張針對(duì)急性細(xì)菌感染性附睪睪丸炎藥物治療的同時(shí)積極行手術(shù)處理，探查同時(shí)切開睪丸鞘膜以及附睪精索外膜等，盡快緩解局部張力，減輕疼痛癥狀，緩解腫脹組織對(duì)睪丸附睪血液供應(yīng)的壓迫，避免睪丸壞死和萎縮[22]。中醫(yī)認(rèn)為急性附睪睪丸炎主要病機(jī)為濕熱蘊(yùn)結(jié)、氣血淤滯，可行疏肝利膽、清熱利濕、理氣活血的治療。借助陰囊皮膚皺褶多、面積大、利于藥物吸收等特點(diǎn)，輔助中藥外敷清熱解毒、消腫止痛，改善局部癥狀也不失為好的輔助治療手段[23]。另外，KLEIN等[24]通過構(gòu)建急性細(xì)菌性附睪睪丸炎的小鼠模型后實(shí)驗(yàn)表明積極使用抗生素治療的同時(shí)輔助地塞米松可明顯緩解細(xì)菌感染后附睪睪丸局部損傷，更完整地保留附睪導(dǎo)管的連續(xù)性，精子形態(tài)和活力明顯高于對(duì)照組，從而得出結(jié)論：針對(duì)急性細(xì)菌性附睪睪丸炎，地塞米松在抗微生物治療的同時(shí)，通過抑制宿主的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，可以有效減少長期有害的附睪睪丸組織損傷。

4 展望

近年來，有關(guān)急性附睪睪丸炎的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不斷增多，但在該病的診斷和治療上仍不盡如人意，臨床醫(yī)生對(duì)該病的治療原則和評(píng)價(jià)尚未達(dá)成共識(shí)，缺乏統(tǒng)一的規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)。而且，截止目前，該病尚無大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少[25]。綜合前面所述，急性附睪睪丸炎的系統(tǒng)診療及預(yù)防保健等方面還需圍繞以下幾個(gè)方面系統(tǒng)探究：(1)進(jìn)一步細(xì)化附睪和睪丸的生理結(jié)構(gòu)，在此基礎(chǔ)上針對(duì)附睪和睪丸的免疫環(huán)境做更加深入的研究，規(guī)范各類免疫細(xì)胞的分類，細(xì)化各類免疫細(xì)胞的表型和免疫功能及其調(diào)節(jié)機(jī)制，以期能夠解釋二者位置毗鄰、結(jié)構(gòu)相近卻針對(duì)各種病原體的易感程度不一，相關(guān)疾病譜不一致的現(xiàn)象；(2)在已有睪丸微環(huán)境的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索附睪“微環(huán)境”，通過臨床標(biāo)本或者構(gòu)建動(dòng)物模型了解不同疾病情況下微環(huán)境的改變，尋找清潔、保護(hù)和綠化“環(huán)境”的有效措施，降低相關(guān)疾病的發(fā)生率；(3)探討急性附睪睪丸炎患者精液標(biāo)本是否存在某種特定的炎性指標(biāo)，或者直接用于細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏鑒定以供臨床協(xié)助急性附睪睪丸炎的診斷，以彌補(bǔ)目前僅依靠血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白及降鈣素原等全身炎性指標(biāo)和超聲檢查對(duì)其進(jìn)行診斷的不足，同時(shí)在診治過程中通過該指標(biāo)的監(jiān)測(cè)以了解疾病的轉(zhuǎn)歸過程；(4)目前針對(duì)急性附睪睪丸炎的治療仍然缺乏統(tǒng)一的規(guī)范方案，是否充分利用博大精深的國醫(yī)理論尋找一種顯效的中西醫(yī)結(jié)合治療方案，積極控制病原體的同時(shí)內(nèi)服或者外敷相關(guān)中藥方劑以達(dá)到調(diào)節(jié)氣血平衡、緩解疼痛等改善癥狀，標(biāo)本兼治的效果[26]；(5)在充分掌握附睪睪丸局部免疫環(huán)境和炎癥后免疫作用機(jī)制后探索藥物或方法對(duì)炎癥期局部免疫條件進(jìn)行調(diào)節(jié)，扭轉(zhuǎn)炎癥期后局部的組織結(jié)構(gòu)改變，盡可能保護(hù)各生殖小管的解剖結(jié)構(gòu)和功能完好，以期單純的附睪睪丸炎性疾病能夠得到徹底治愈，避免炎癥后遺癥的發(fā)生?？傊?，中青年男性中高發(fā)病率、高后遺癥率的急性附睪睪丸炎性疾病診療仍期待一次全新的突破。