鄧凡曲，章瑩，王茜，張琳，羅仕蓉，楊丹，張晗，廖鑫

1.遵義醫(yī)藥高等專科學(xué)校護(hù)理系，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，貴州 遵義 563003

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs)是源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)多能干細(xì)胞的一類異質(zhì)性腫瘤，臨床上是一組不同性質(zhì)的腫瘤，分為G1、G2、G3三期，G1、G2稱為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，G3為神經(jīng)內(nèi)分泌癌[1]，該組疾病在胃腸整個消化道及肺部都可以發(fā)生，功能性pNENs可分泌胰島素、胃泌素、血管活性腸肽、生長抑素等激素，并致相應(yīng)的臨床癥狀，確證靠病理檢查及免疫學(xué)檢查。胰島素瘤是最常見的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，在普通人群中患病率為(4～5)/100 萬[2]，在所有胰腺腫瘤中占 1%～2%[3]。該病患者臨床表現(xiàn)多樣，癥狀可輕可重，被漏診誤診率高，而反復(fù)發(fā)生低血糖，尤其是未察覺的低血糖可致死致殘，且少數(shù)胰島素瘤可以癌變，故早期診治對于改善患者的預(yù)后具有重要意義。我院近年收治一例胰島素瘤患者，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)報道如下：

1 病例簡介

患者女性，44歲，因“反復(fù)頭昏、乏力5年，發(fā)現(xiàn)血糖低半個月”于2019年9月入院?；颊哂?014年初始無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)頭昏、乏力、心慌、四肢冰涼，偶爾出現(xiàn)雙手抽搐，多在上午發(fā)生，發(fā)作后進(jìn)食和休息后可緩解。曾在多家醫(yī)院就診均未明確診斷，疑診斷為癲癇、貧血、神經(jīng)官能癥等，未予特殊治療。半個月來頭昏加重，2～3 d發(fā)作一次，發(fā)作無明顯規(guī)律，但神智一直清醒，過后能回憶當(dāng)時的情況，無大汗、饑餓、心悸等，食量、體質(zhì)量均無明顯增加，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院期間發(fā)現(xiàn)血糖多次均低，為1～2 mmol/L，予口服高糖及靜脈補(bǔ)糖后癥狀好轉(zhuǎn)，腹部CT及核磁共振檢查均為陰性，診斷不明，我院門診以”胰島素B細(xì)胞瘤？”收入院。既往無特殊病史及特殊藥物服史。入院后體格檢查：體溫36.7℃，脈搏 86 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 130/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體質(zhì)量70 kg，發(fā)育正常，正力體型，自主體位，安靜面容，對答切題，神智清楚，全身皮膚無黃染，淋巴結(jié)無腫大、頸軟，無突眼、甲狀腺不大，心肺無異常，腹平軟，全腹部無壓痛，未見腸型及蠕動波，未捫及包塊，肝脾不大，移動性濁音(-)，肝腎區(qū)無叩痛，四肢肌力肌張力無異常，生理反射存在，病例反射未引出。

檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、血離子、心肌酶、血脂均正常，空腹血糖1.9～3.3 mmol/L(正常值：3.9～6.1 mmol/L，己糖激酶法)，2 h血糖3.3～5.3 mmol/L(正常值：＜7.8 mmol/L，己糖激酶法)，但患者并無明顯不適；血糖低于2.8 mmol/L 時胰島素為42.1 nmol/L，空腹胰島素35.8 nmol/L采用(正常值2.6～24.9 uIu/mL，電化學(xué)發(fā)光法)，餐后2 h胰島素48.6 nmol/L，2次胰島素釋放指數(shù)均高，分別為0.86 及0.72。上午8 時及晚上12 時皮質(zhì)醇、促腎上腺素、甲狀旁腺激素、生長激素、胰島素樣生長因子、泌乳素、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、促甲狀腺激素、促卵泡刺激素、促黃體生成素均無異常，女性腫瘤標(biāo)志物(-)，血清抗谷氨酸脫羧酶抗體(-)抗胰島細(xì)胞抗體(-)、抗胰島素自身抗體(-)，心電圖、胸片無異常。上腹部磁共振平掃加增強(qiáng)：胰體部件類圓形等密度結(jié)節(jié)，直徑18 mm，邊界清楚，考慮胰島細(xì)胞瘤；胰腺超聲內(nèi)鏡：胰腺占位(胰島可能性大)，穿刺組織為見腫瘤細(xì)胞。轉(zhuǎn)外科后在全麻下行胰島腫瘤切除術(shù)+胰腸吻合術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤位于胰腺體頸部，2 cm×2 cm 大小，與周圍正常組織有邊界。病理結(jié)果(石蠟)提示：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[G1級，未見核分裂，Ki-67(1tl%)]，免疫組化：腫瘤細(xì)胞CK(+)、CK8 (+)、CgA (+++)、Syn (+++)、β-catenin (膜+++)、CD10(-)Vimentin(-)，冰凍結(jié)果：考慮(胰腺)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。術(shù)后7 d一般情況好，恢復(fù)滿意出院，密切隨訪3個月，無低血糖情況發(fā)生。最后診斷：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G1期，胰島素瘤。

2 討論

國外文獻(xiàn)報道胰島細(xì)胞腫瘤發(fā)病率極低，以胰島素瘤多見[1]，功能性胰島素瘤是最常見的胰腺內(nèi)分泌腫瘤，約占胰島細(xì)胞腫瘤的79.35%，其次為無功能胰島細(xì)胞瘤，占17.24%、胃泌素瘤為1.8%[4-5]，更為少見的還有胰高糖素瘤、血管活性腸肽瘤、生長抑素瘤等，多因特定激素水平的異常增高而產(chǎn)生不同的臨床癥狀。功能性胰島素瘤95%為良性，90%的腫瘤直徑小于2 cm，10%為多發(fā)性，極少數(shù)為異位腫瘤，瘤體位于胰頭部占18%，體部占35%，尾部占36%[5]。胰島素瘤由于大量分泌胰島素所造成的內(nèi)源性低血糖癥，而大腦不能合成和儲存葡萄糖，當(dāng)血糖低于生理范圍以下，機(jī)體通過一系列調(diào)節(jié)機(jī)制維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，多數(shù)患者出現(xiàn)典型的Whipple三聯(lián)征[6]，可表現(xiàn)為自主神經(jīng)低血糖癥狀和大腦神經(jīng)元低血糖癥狀，表現(xiàn)為出汗、饑餓、心慌、手抖、面色蒼白等交感神經(jīng)興奮癥狀和精神異常、癲癇發(fā)作、性情改變、甚至神智不清等腦功能障礙表現(xiàn)，尤其對于年齡大及本身患有心腦血管疾病的患者危害極大，嚴(yán)重時可致心血管病變發(fā)生及死亡風(fēng)險。

本例患者病史較長，病初低血糖發(fā)作時常僅出現(xiàn)頭昏、乏力等癥狀，而這些癥狀并無特異性，有時休息后可自行緩解，但未引起患者和家人重視，半個月前頭昏加重，各種檢查均無異常，腹部CT及核磁共振檢查均為陰性，僅僅在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院及在我院住院期間監(jiān)測血糖發(fā)現(xiàn)血糖低，為1.27～3.1 mmol/L，但患者入院一直無明顯癥狀，2 次低血糖發(fā)作時胰島素釋放指數(shù)均明顯增高，入院后CT、MRI、超聲內(nèi)鏡均發(fā)現(xiàn)胰腺占位病變，術(shù)后病理為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G1，結(jié)合其他臨床依據(jù)支持胰島素瘤這一診斷。

由于胰島素瘤發(fā)病率低，病因并不清楚，且其臨床表現(xiàn)多樣，極易誤診漏診，國內(nèi)誤診率為56%[4-5]。本例與其他多數(shù)胰島素瘤患者相比較，考慮其漏診誤診原因主要有：(1)該腫瘤生長緩慢，若僅僅注意一些表面現(xiàn)象如頭昏、乏力等，未系統(tǒng)檢測血糖或偶爾檢查血糖，未及時發(fā)現(xiàn)低血糖，容易漏診誤診。(2)腫瘤較小時即使CT 及MRI 也不易檢查出陽性結(jié)果，因此對于影像學(xué)檢查陰性的患者，超聲內(nèi)鏡及胰腺血管造影、經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈置管分段采血測定胰島素(PTPC)、動脈鈣刺激靜脈采血(ASVS)等能夠高度準(zhǔn)確定位胰島素瘤。超聲內(nèi)鏡是常常采用的檢查方法，其檢出率在86.6～92.3%[7-9]，超聲內(nèi)鏡下引導(dǎo)的細(xì)針抽吸活檢在胰島素瘤診斷中至關(guān)重要，術(shù)中組織病理檢查成為胰腺腫瘤診斷和分期的重要依據(jù)。(3)本例并無Whipple 三聯(lián)征的典型表現(xiàn)，由于長期慢性低血糖狀況，反復(fù)低血糖的發(fā)生可使機(jī)體對低血糖的敏感性降低，腎上腺反應(yīng)明顯的血糖閾值降低，即使血糖很低，患者并無明顯不適。其實這種未察覺的低血糖更為可怕，低血糖使體內(nèi)多種炎性因子如C反應(yīng)蛋白、白介素-6、血管內(nèi)皮生長因子等釋放，使血管收縮及血管內(nèi)皮受損，可致心律失常、心肌梗死。此外，少數(shù)功能性胰島素瘤可以惡變，但只要早期診斷并且積極治療，許多胰島素瘤患者仍能長期生存。多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤MEN-1 中有10%～20%合并胰島素瘤[10]，胰島素瘤的臨床表現(xiàn)往往為MEN-1 的首發(fā)癥狀，本例患者經(jīng)入院后檢查未發(fā)現(xiàn)合并MEN-1。

總之，胰島素瘤是種臨床上極為少見的腫瘤，由于臨床表現(xiàn)復(fù)雜，許多醫(yī)院檢查條件有限、容易誤診或漏診，臨床醫(yī)生需提高對本病的認(rèn)識，尤其要警惕無明顯癥狀的低血糖，系統(tǒng)掌握其各種臨床表現(xiàn)，除外其他導(dǎo)致低血糖的原因，盡早手術(shù)是治療本病的有效方式，而多學(xué)科合作有助于該病的早期診治，進(jìn)而可改善患者生活質(zhì)量，挽救患者生命[11]。