藥品安全性評價技術(shù)及其在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用

馮 碩，劉文佳，胡 晶，張會娜，李 博*

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；2 北京市中醫(yī)研究所，北京 100010；3 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟南 255014)

藥品安全性評價可追溯至1961年歐洲的反應(yīng)停事件，這一藥品在缺乏安全性評價的情況下流通6年，從而導(dǎo)致了成千上萬的海豹肢畸形。人們由此認識到了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和報告的重要性，推動了這一領(lǐng)域研究方法的形成和發(fā)展。

藥品安全性評價的重點在于，利用收集的不良事件和不良反應(yīng)相關(guān)信息判斷藥品與可疑不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系。這一過程涉及諸多研究類型、信息收集方法和評價技術(shù)。

1 臨床試驗在安全性評價中的局限性

通常情況下，藥品在上市前已開展有效性和安全性評價的臨床試驗。然而臨床試驗僅針對可能出現(xiàn)的用藥風(fēng)險譜有一定的驗證作用[1]。盡管隨機對照試驗位于證據(jù)等級金字塔的頂端，被視為療效評價的金標準，但在安全性評價方面，由于其實施難度和潛在的倫理學(xué)影響，又因其樣本代表性受限的特點[2]，所以無法反映藥品真實的不良反應(yīng)發(fā)生率和歸因危險。

從群體事件的角度，臨床試驗在統(tǒng)計分析時多使用差異性檢驗和點估計，即有差異的概率與P=0.05這一數(shù)值相比較。然而，在事件本身發(fā)生率特別低的情況下，有限的樣本量很難得出有統(tǒng)計學(xué)差異的檢驗結(jié)果，從而容易得出假陰性結(jié)果。對受試者個體而言，臨床試驗收集到的用藥背景信息和不良事件發(fā)生相關(guān)的信息不容易完整，評價不良反應(yīng)的發(fā)生和藥品之間的因果關(guān)系有一定的困難。

因此，藥品安全性評價更多依賴真實世界的信息收集和上市后的臨床安全性評價。實際操作中，判斷某個藥品與特定不良反應(yīng)的發(fā)生是否構(gòu)成因果關(guān)系主要涉及可疑不良反應(yīng)信息的收集和藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系的判斷。此外，一些數(shù)據(jù)挖掘算法可以對藥品不良反應(yīng)起到提示作用。

2 不良反應(yīng)信息收集方法介紹

2.1 自發(fā)呈報法

英國于1964年“反應(yīng)?！笔录舐氏葘嵭凶园l(fā)呈報制度[3]，以黃卡形式上報。然而黃卡的上報率僅為5%，大量的數(shù)據(jù)缺失限制了藥品安全性評價的實施[4]。英國政府于2014 年又發(fā)起了“不良事件報告倡議計劃”，倡導(dǎo)患者主動配合上報[5]。美國于1993年制定了Med Watch制度，其結(jié)合了互聯(lián)網(wǎng)的優(yōu)勢，也使報告制度的教育得到普及[6]。目前全球覆蓋面最廣的自發(fā)呈報系統(tǒng)是WHO于1978年成立的全球藥物警戒監(jiān)測中心(Uppsala Monitoring Centre，UMC)，總部位于瑞典烏普薩拉，迄今已有150余個成員國加入，擁有全球最龐大的化學(xué)藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫[7-8]。

我國從1998年起成為了WHO藥物監(jiān)測體系的成員國，國家藥品監(jiān)督管理局下設(shè)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心建立了不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，負責(zé)收集相關(guān)的信息，成員國可以郵件、傳真等形式定期向UMC報告本國不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。近年來，開發(fā)的移動客戶端APP也可協(xié)助上報信息[9]。然而，自發(fā)呈報系統(tǒng)有賴于藥品上市許可的持有人主動上報，對此并未施行強制要求，因此常存在漏報現(xiàn)象[10-11]。此外，由于繁忙的臨床工作和填報信息復(fù)雜或意識缺乏，醫(yī)生和藥師的主動上報率較低[12-13]。僅僅依靠自發(fā)呈報系統(tǒng)并不能滿足藥品安全性評價的需求。

2.2 集中監(jiān)測法

醫(yī)院集中監(jiān)測法始于1969年，當時Hurwitz和Wade在BMJ雜志發(fā)表了一項關(guān)于1268例精神病患者的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測研究[14]。醫(yī)院集中監(jiān)測要求在一定時間和范圍內(nèi)對某一家醫(yī)院或某一地區(qū)(可以是多家醫(yī)院和地區(qū))使用某種藥物的用藥信息和不良事件進行詳細記錄，在此基礎(chǔ)上判定不良反應(yīng)，探討藥品不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律。

與自發(fā)呈報相比，醫(yī)院集中監(jiān)測以監(jiān)測人群作為觀察隊列，因此有分母，能夠計算事件發(fā)生率。通過在大樣本人群中對某個產(chǎn)品進行監(jiān)測，對產(chǎn)品的安全性有較為全面的認識，所得到的數(shù)據(jù)能反映不良反應(yīng)發(fā)生率。該方法尤其針對上市后的藥品，有利于發(fā)現(xiàn)未知的或非預(yù)期的不良反應(yīng)，可彌補上市前研究的局限性。我國在2009年由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了“關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知”，中成藥及注射劑的上市后集中監(jiān)測已成為趨勢[15]。目前可以檢索到我國已開展的包含上萬例用藥者的真實世界中的不良反應(yīng)監(jiān)測研究[16-17]。

然而醫(yī)院集中監(jiān)測法需經(jīng)過嚴格的設(shè)計，實際操作中工作內(nèi)容較多。為使樣本具有足夠的代表性，可能需要多家醫(yī)院的多個科室共同完成；同時需要有便捷的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)來承載相應(yīng)的信息收集，如EDC系統(tǒng)；也需要專門的研究人員負責(zé)跟蹤和記錄，藥品使用情況和患者信息均需要詳細登記；對于慢性不良反應(yīng)和罕見事件的發(fā)生，可能需要較長的觀察周期。盡管此種方法全面而規(guī)范，但需要耗費一定的人力財力和物力。

3 常用的不良反應(yīng)評價方法

個體水平的不良反應(yīng)評價主要針對特定不良事件，即可疑不良反應(yīng)和藥品之間的因果關(guān)系判斷。群體水平主要涉及不良反應(yīng)的信號挖掘。

3.1 因果關(guān)系判斷方法

因果關(guān)系判斷方法多針對單個病例，主要評價藥品導(dǎo)致該不良反應(yīng)的可能性。在評價時一般需要逐個案例進行分析。其大致可以歸納為全面內(nèi)省法和計分推算法。

全面內(nèi)省法主要依靠專家的個人知識和經(jīng)驗進行。專家需要綜合考慮各種相關(guān)因素，然后做出藥物與可疑不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系判斷，此過程類似于根據(jù)患者癥狀和體征做出的臨床診斷[18-20]。全面內(nèi)省法并非一類標準化和定量化的方法，受主觀因素的影響，不同專家的意見可能存在較大的差距，而且可重復(fù)性差，限制了其內(nèi)部一致性和外部一致性，因此不利于推廣使用。

相較于全面內(nèi)省法，計分推算法是一種可重復(fù)性較強的方法。目前已有不少于20種的計分推算法[21]，其中最為常用的包括Naranjo APS評分法及烏普薩拉評分法等，后者是世界衛(wèi)生組織全球藥物警戒監(jiān)測中心所倡議的評分方法[22]。計分推算法主要對藥物和事件之間的關(guān)聯(lián)性強度給出評分，在應(yīng)用時，對可疑的不良反應(yīng)根據(jù)表格中不同條目的分值計算總分，以評定不良反應(yīng)與藥物間的因果關(guān)系強度。然而各類計分推算法的判斷結(jié)果也存在一定差異[23-24]，并且針對不同條目之間的權(quán)重也存有爭議[25]。

3.2 信號挖掘算法

基于大數(shù)據(jù)和數(shù)理統(tǒng)計的信號挖掘算法是一種有效的、新穎的和逐漸被接受的不良反應(yīng)監(jiān)測方法，能發(fā)現(xiàn)隱藏在數(shù)據(jù)中的不良反應(yīng)發(fā)生規(guī)律。信號挖掘算法的應(yīng)用環(huán)境可以是自發(fā)呈報系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫。隨著數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的發(fā)展和電子化病歷管理系統(tǒng)的應(yīng)用，信號挖掘算法逐漸普及到一些電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫[26]。信號挖掘算法是利用一些數(shù)學(xué)模型，從數(shù)據(jù)庫中對現(xiàn)有的報告病例進行挖掘，作為信號提示，以便進一步分析不良反應(yīng)與其他因素之間的關(guān)系。

傳統(tǒng)信號挖掘算法包括頻數(shù)法、回歸法等。其中頻數(shù)法計算簡單，但假陽性率較高，容易受到噪音干擾[27-29]。在此基礎(chǔ)上結(jié)合貝葉斯理論派生出了一些新的算法。傳統(tǒng)的信號挖掘算法主要以概率論為基礎(chǔ)，而貝葉斯邏輯學(xué)可用來解釋因果關(guān)系判定中的不確定性問題，根據(jù)背景統(tǒng)計信息計算出藥品與不良反應(yīng)因果關(guān)系成立的可能性[30]，具體包括貝葉斯可信遞進神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法、伽馬-泊松縮量估計法、歐米伽收縮測量法、機器學(xué)習(xí)法等[29,31]，其中貝葉斯可信遞進神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法能計算出藥品引發(fā)不良反應(yīng)的信息成分[32]，被烏普薩拉藥物警戒中心所采用。

近年來針對大型電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫，又衍生出一些新的信號挖掘方法。一般多用于上市后藥品的具體評價。在應(yīng)用各種方法時需要考慮方法的可行性和數(shù)據(jù)資料的可利用性。處方序列對稱分析(prescription sequence symmetry analysis)多針對有詳細用藥記錄的醫(yī)療信息管理系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，通過評價用藥前和用藥后事件(通常為不良事件或標簽藥物)分布的對稱性，來評價藥物與不良事件是否存在關(guān)聯(lián)[33]。傾向評分匹配樹狀掃描統(tǒng)計量 (propensity score matched tree-based scan statistic)方法多針對縱向數(shù)據(jù)，可以將不良事件按類別和發(fā)展程度進行等級劃分，在經(jīng)過傾向評分匹配調(diào)整混雜因素后，估算可疑不良反應(yīng)的發(fā)生率[34]，從而形成多層級不良反應(yīng)分類樹形圖。時間關(guān)聯(lián)規(guī)則(temporal association rules)主要用于對一些無法提前預(yù)期的可疑不良反應(yīng)進行預(yù)警，該分析方法主要根據(jù)因果關(guān)系的時序性進行信號挖掘，并用統(tǒng)計分析方法過濾掉一部分假陽性信號，對在醫(yī)療管理數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)有一定的潛力[35]。

4 中藥安全性研究現(xiàn)狀與展望

我國在中藥安全性評價方面尚處于起步階段。截至目前，在中國知網(wǎng)中，以“中醫(yī)”和“中藥”為主題詞，同時以“不良反應(yīng)”為支持基金檢索詞進行檢索，可以檢索到14篇文獻；同時檢索“不良反應(yīng)”和“安全性”共可以檢索到28篇文獻。其中包括部分中成藥品種尤其是注射劑的上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測研究，以及部分來自自發(fā)呈報系統(tǒng)的信號監(jiān)測。中成藥的不良反應(yīng)報告和監(jiān)測大致可以按照化學(xué)藥物的研究方法進行，但針對復(fù)方，尤其是諸多飲片構(gòu)成的中醫(yī)處方的安全性評價仍然面臨方法上的挑戰(zhàn)。

由于中藥多為復(fù)方制劑，一次用藥多包含數(shù)十種藥材及眾多的化合物成分，而藥物警戒系統(tǒng)中一般的數(shù)據(jù)挖掘方法則針對的是單一藥物。復(fù)方中可能存在配伍減毒、炮制減毒等影響因素；復(fù)方的不良反應(yīng)監(jiān)測方法的穩(wěn)定性受疾病特征、性別、年齡、耐藥性等因素的影響[36-37]。鑒于以上影響因素眾多，傳統(tǒng)方法很難計算處方中某一味藥材與不良反應(yīng)的因果關(guān)系程度。在這一領(lǐng)域，未來有待開發(fā)高維的統(tǒng)計分析模型來解決這些障礙，進行方法學(xué)的探索。

在美國，正是由于不良反應(yīng)受害者的強烈呼吁和要求，促成了廠家對安全性問題的重視[38]。美國從2007年起立法要求藥品的上市后安全性再評價工作。而我國的不良反應(yīng)監(jiān)測制度還應(yīng)進一步完善，尤其在主動監(jiān)測和中藥不良反應(yīng)評價方法上與美國相比還有一定的差距。在政府加強監(jiān)管力度的情況下，還有待于從法律和法規(guī)層面促使企業(yè)加大對藥品上市后安全性再評價工作的投入[39-40],建立適合我國國情的用藥安全性保障體系。