許云云，何治君綜述，張雪梅審校

隱源性缺血性卒中(cryptogenic ischemic stroke，CIS)是指經(jīng)當(dāng)前臨床常規(guī)檢查仍病因不明的缺血性卒中，目前定義尚未完全確定，約占所有缺血性卒中的 1/4～1/3，多見于青-中年患者[1]。近些年來(lái)，隨著檢查手段增加及診斷技術(shù)的提高，該類患者的卒中病因逐漸被認(rèn)識(shí)，主要包括：卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)、陣發(fā)性房性紊亂、頸內(nèi)動(dòng)脈夾層、主動(dòng)脈弓/降主動(dòng)脈斑塊形成等[2]。大量研究[3]發(fā)現(xiàn)，PFO的發(fā)生率在成年人中占20%～25%，而約50%(40%～56%)CIS患者中可發(fā)現(xiàn) PFO[4]。PFO與右心房壓力升高狀態(tài)密切相關(guān)，病理上右至左分流被認(rèn)為是CIS重要的發(fā)病機(jī)制[5]。諸多研究結(jié)果顯示，關(guān)于RLS 相關(guān)CIS腦梗死灶影像學(xué)特征，研究學(xué)者們提出了不同意見。本文旨在通過分析CIS合并RLS患者的影像學(xué)特征，為臨床尋找CIS相關(guān)病因提供線索，且對(duì)該類患者的病因治療具有重要的指導(dǎo)意義?，F(xiàn)就右至左分流隱源性缺血性卒中患者影像學(xué)特征綜述如下。

1 隱源性缺血性卒中

1.1 何謂CIS 在20%～40%的缺血性卒中患者中，盡管進(jìn)行了廣泛的評(píng)估，但仍未確定明確的病因，這種情況被定義為“隱源性缺血性卒中(CIS)”[6]。但 Stone等[7]認(rèn)為它是一種排除診斷，想要診斷CIS需要排除其他原因，其中一條是排除高風(fēng)險(xiǎn)的心源性栓子(高風(fēng)險(xiǎn)的心源性栓子包括：來(lái)源于心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、心臟血栓、假體瓣膜、心臟腫瘤、近4 w內(nèi)的心肌梗死、二尖瓣狹窄、左心室射血分?jǐn)?shù)<30%、瓣膜贅生物或感染性心內(nèi)膜炎的栓子)。目前CIS發(fā)生機(jī)制尚不明確，而Stone等[7]發(fā)現(xiàn)許多被認(rèn)為“低風(fēng)險(xiǎn)”的致CIS機(jī)制，其中PFO誘導(dǎo)的矛盾栓塞是上述機(jī)制之一。Amatangelo等[8]認(rèn)為PFO為中度風(fēng)險(xiǎn)的心源性栓子。因此，根據(jù)上述報(bào)道[7，8]將PFO誘導(dǎo)RLS的卒中患者仍歸類為CIS。

1.2 PFO作為CIS病因 Nagarajarao 等[9]發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)情況下，PFO的存在是沒有臨床意義的，但在某些血流動(dòng)力學(xué)條件下會(huì)引起RLS，導(dǎo)致血栓栓塞事件。已知誘導(dǎo)RLS原因包括：卵圓孔未閉(PFO)、房間隔缺損、室間隔缺損和肺動(dòng)靜脈瘺等，而PFO是RLS最常見的致病因素[10]。長(zhǎng)期以來(lái)，PFO一直被認(rèn)為是CIS患者的重要病因，其誘導(dǎo)的右至左分流產(chǎn)生矛盾性栓塞被認(rèn)為是CIS的重要發(fā)病機(jī)制[9]。

2 卵圓孔未閉

2.1 PFO生理結(jié)構(gòu) 卵圓孔是心臟房間隔胚胎時(shí)期的一個(gè)生理性通道，出生后5～7 m左右，大多數(shù)人房間隔的原發(fā)隔和繼發(fā)隔相互黏連、融合形成永久性房間隔，若沒有融合則形成卵圓孔未閉(PFO)。約25%～34%的成年人卵圓窩部?jī)蓪痈裟の赐耆诤?，中間遺留一個(gè)永久性的裂縫樣缺損。根據(jù)未閉卵圓孔直徑大小，通常將卵圓孔未閉分為：(1)大卵圓孔未閉(≥4.0 mm)；(2)中卵圓孔未閉(2.0～3.9 mm)；(3)小卵圓孔未閉(≤1.9 mm)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，PFO患者發(fā)生腦卒中、偏頭痛、外周動(dòng)脈栓塞等風(fēng)險(xiǎn)較正常人群呈倍數(shù)升高[11]。

2.2 PFO診斷 目前還沒有公認(rèn)的診斷PFO標(biāo)準(zhǔn)，其診斷通常是結(jié)合經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(transthoracic echocardiogram，TTE)、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(transesophageal echocardiogram，TEE)和經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppler，TCD)的檢查結(jié)果，很多人選擇后者[5]。

TTE通常是一種非侵入性檢測(cè)PFO的方法，其特異性為99%，敏感性為46%[12]。鑒于TTE的敏感性較低，對(duì)PFO高度懷疑且TTE檢查為陰性的患者檢測(cè)往往需要TEE檢查，它具有更好的敏感性(89%)和特異性(92%)[13]，并提供了其潛在相關(guān)的結(jié)構(gòu)特征，如房間隔動(dòng)脈瘤、卵圓孔移動(dòng)性、長(zhǎng)度和隔膜厚度。盡管TEE在檢查心臟結(jié)構(gòu)方面提供了更好的可視化，但TCD檢測(cè)栓塞已被證明比TEE(96%)更敏感，并且與TTE或TEE一樣特異[14]。TCD檢測(cè)(發(fā)泡試驗(yàn))是由攪拌的鹽水氣泡在3個(gè)心臟周期內(nèi)分流到左心房的數(shù)目決定，通常是通過Valsalva動(dòng)作來(lái)激發(fā)氣泡，以提高右心房的壓力，發(fā)現(xiàn)PFO是否存在右至左分流，引起動(dòng)脈微栓子經(jīng)過[14]。

2.3 RLS量化方法 在以往研究中[4]，將9 ml生理鹽水、1毫升空氣和一滴患者的血液在兩個(gè)10 ml注射器之間充分混合，兩個(gè)注射器之間由一個(gè)三通旋塞鏈接。用血滴延長(zhǎng)空氣微栓子在血液中的懸浮時(shí)間，提高檢測(cè)微栓子信號(hào)(micro-emboli signal，MES)的敏感性。在正常呼吸和Valsalva動(dòng)作開始前5 s時(shí)，迅速將溶液注入肘前靜脈，通過計(jì)數(shù)注射溶液后前25 s觀察到的大腦中動(dòng)脈MES的數(shù)目來(lái)量化RLS。根據(jù)MES的數(shù)目分為以下三組：非RLS：無(wú)MES；輕度RLS：≤25MES；重度RLS：>25MES。為了區(qū)分TCD檢測(cè)到的心內(nèi)和肺內(nèi)分流所致RLS，當(dāng)檢測(cè)到超過10個(gè)MES時(shí)，進(jìn)行TEE[15，16]。對(duì)所有患者進(jìn)行TTE檢查，排除其他可誘發(fā)RLS的疾病，如房間隔動(dòng)脈瘤、持續(xù)性咽鼓瓣、房間隔缺損和紫紺型先天性心臟缺損[17～19]。此外，如果懷疑有肺動(dòng)靜脈畸形等肺內(nèi)分流疾病，患者可能需行肺動(dòng)脈CTA檢查[20]。

3 不同量RLS的CIS患者影像學(xué)特征

由PFO引起的右至左分流會(huì)增加CIS風(fēng)險(xiǎn)，但大家對(duì)RLS數(shù)量與CIS模式之間的關(guān)系知之甚少。很少有研究評(píng)估RLS患者影像學(xué)病變模式，也沒有確定缺血性病變模式與RLS的存在和數(shù)量之間的關(guān)系。

隨著檢查設(shè)備的敏感性及診療技術(shù)水平的提高，后期有很多研究者們把焦點(diǎn)放在了此方面，為了更好分析合并RLS的CIS影像學(xué)特征，Thaler等[21]在其研究中將缺血性病變首先按病變數(shù)目分為單病變和多病變；因病變位置不同，分為皮質(zhì)、皮質(zhì)下和深部白質(zhì)病變。Kim等[22～24]根據(jù)病變大小分為小病變(梗死直徑≤1 cm)、大病變(梗死直徑>1 cm)和大面積梗死(梗死直徑>3 cm，或至少涉及2個(gè)主血管區(qū)解剖部位)。Kang等[25]根據(jù)病變所涉及的血管區(qū)域，將梗死灶分為前循環(huán)、后循環(huán)、前后循環(huán)、雙側(cè)前循環(huán)和多個(gè)循環(huán)。

近些年來(lái)大量研究[4，22，23，26～28]共同顯示該類患者的影像學(xué)特點(diǎn)是：數(shù)量越多的RLS患者梗死灶多集中于后循環(huán)，會(huì)出現(xiàn)較多的小病變、多皮質(zhì)病變，且病變數(shù)目也會(huì)隨之增加。

3.1 病變大小 大量研究顯示因PFO誘導(dǎo)的RLS數(shù)量越多，小病變梗死灶越多。2013年 Kim等[22，23]通過研究發(fā)現(xiàn)MRI彌散加權(quán)成像(Diffusion-weighted imaging，DWI)中RLS越多，小病變梗死灶越多，他們認(rèn)為RLS數(shù)量決定了DWI病變模式。后Huang等[26]發(fā)現(xiàn)多發(fā)性小缺血病變與CIS患者合并RLS顯著相關(guān)。同時(shí)He等[4]也發(fā)現(xiàn)RLS數(shù)量越多的患者，其影像學(xué)上表現(xiàn)為更多的小病變梗死灶。Nam等[27]研究也描述了這一觀點(diǎn)。

當(dāng)然還有很多研究對(duì)此特征產(chǎn)生的原因進(jìn)行了闡述，分析如下：Huang等[26]認(rèn)為這可能是由PFO病灶的解剖結(jié)構(gòu)決定，它作為“不大的”過濾器，只允許小的栓子通過。在Kim[22]研究中PFO被認(rèn)為是栓子從靜脈系統(tǒng)進(jìn)入腦循環(huán)的通道，一般只能讓較小的栓子通過，如果RLS增加，通過PFO小栓子的數(shù)目可以相對(duì)增加，此研究還表明，TEE測(cè)量PFO大小與TCD檢測(cè)到RLS量呈正相關(guān)。Telman等[16]也證實(shí)PFO越大，微泡數(shù)目越多。

但是，也有其他學(xué)者[28～33]提出了不同觀點(diǎn)，當(dāng)PFO合并其他疾病時(shí)影像學(xué)顯示梗死面積較大。2006年Santamarina等[28]第一次根據(jù)心臟間隔異常分析CIS患者DWI異常模式，發(fā)現(xiàn)在沒有PFO、僅有PFO及PFO合并房間隔動(dòng)脈瘤(Atrial septal aneurysm，ASA)，三組患者中它們梗死模式存在差異。在DWI上檢測(cè)到大的皮質(zhì)下區(qū)域梗死與PFO合并ASA的存在獨(dú)立相關(guān)，而與右至左分流的程度無(wú)關(guān)。同期Bonati等[29]首次通過DWI表現(xiàn)評(píng)估PFO卒中栓塞性腦損傷，結(jié)果顯示與單純PFO相比，PFO合并ASA更容易發(fā)生多種面積較大的缺血性病變，而PFO的大小和RLS的程度與DWI病變特征無(wú)顯著性差異。隨著后期人們對(duì)PFO逐步認(rèn)識(shí)，在2010年Akhondi等[30]通過分析卒中患者M(jìn)RI首次發(fā)現(xiàn)間隔偏移距離與梗死灶體積之間存在顯著的相關(guān)性。Lee、Halperin等[31，32]提出PFO并不僅僅是通過矛盾性栓塞來(lái)解釋缺血性腦卒中事件，PFO本身也能改變心臟結(jié)構(gòu)，特別是左心房功能障礙。的確，大量研究[22，32～33]表明ASA和陣發(fā)性心房顫動(dòng)常伴有PFO，在這些患者中，擴(kuò)大的心房的瘀血使大的血栓無(wú)法穿過PFO病變。這種大的血栓可以系統(tǒng)地通過左心室移動(dòng)到顱內(nèi)動(dòng)脈，因此病變表現(xiàn)為面積較大的梗死。總而言之，PFO相關(guān)的CIS梗死面積較大的病變更有可能與房間隔動(dòng)脈瘤的存在、間隔偏移距離、靜脈血栓形成和凝血障礙等有關(guān)，但與PFO的大小或RLS程度沒有明顯聯(lián)系。

3.2 后循環(huán)優(yōu)勢(shì) 后循環(huán)又稱椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)，由椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈組成，主要供血給腦干、小腦、丘腦、枕葉、部分顳葉及上段脊髓。He等[4]研究顯示當(dāng)PFO誘導(dǎo)的RLS量增加時(shí)，病變更有可能集中于后循環(huán)。Kim等[23]發(fā)現(xiàn)PFO相關(guān)卒中在影像學(xué)上可能表現(xiàn)為更多的集中于椎基底動(dòng)脈循環(huán)。早在2001年Hayashida等[34]研究中已經(jīng)證明，在患者做Valsalva動(dòng)作時(shí)，通過使用放射性核素靜脈造影方法顯示發(fā)現(xiàn)后循環(huán)的血流量顯著超過PFO患者的前循環(huán)，這可能是由于在做Valsalva動(dòng)作過程中，后循環(huán)對(duì)交感神經(jīng)刺激的敏感性較低，導(dǎo)致大量RLS進(jìn)入后循環(huán)。Yasaka等[35]發(fā)現(xiàn)通過PFO的小栓子可能比頸總動(dòng)脈的血栓更容易進(jìn)入椎動(dòng)脈。早在1998年Steiner等[36]發(fā)現(xiàn)在他的研究里所有卒中患者中，較大的PFO與后循環(huán)的大的、淺表的病變有關(guān)。

但是有很多研究者提出了相反的觀點(diǎn)，如Nam等[27]研究中未觀察到PFO相關(guān)卒中后循環(huán)受累的優(yōu)勢(shì)。Huang等[26]發(fā)現(xiàn)多發(fā)性小缺血病變及皮質(zhì)下額頂葉梗死病變與CIS患者合并PFO顯著相關(guān)。Stecco等[37]除了發(fā)現(xiàn)后循環(huán)發(fā)病率較高之外，也發(fā)現(xiàn)多個(gè)循環(huán)梗死的患病率也很高(32.8%)，但這種模式的缺血在PFO組的原因尚不清楚。

3.3 皮質(zhì)病變 Stecco等[37]通過回顧性研究，比較PFO相關(guān)腦卒中和心房顫動(dòng)相關(guān)腦卒中(AF-卒中)患者的特異性缺血性病變分布模式，結(jié)果表明PFO相關(guān)卒中主要累及皮質(zhì)，而AF-卒中主要累及皮質(zhì)下區(qū)域。Nam等[27]研究評(píng)估100例CIS患者，其中59例患者發(fā)現(xiàn)有PFO，且大量RLS表現(xiàn)為皮質(zhì)病變?cè)龆?。此外，很多研究[21]中將累及大腦或小腦皮質(zhì)的病變統(tǒng)稱為淺表層病變。多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)已經(jīng)將梗死部位定義為淺層、深層或兩者兼而有之，或皮質(zhì)、皮質(zhì)下或兩者兼而有之。在RoPE研究中，被描述為上述兩者的梗死被認(rèn)為是淺表。深部大腦中動(dòng)脈邊界帶被認(rèn)為是深部的，而大腦中動(dòng)脈/大腦前動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈/大腦后動(dòng)脈邊界帶被認(rèn)為是淺表的。Steiner等[36]通過對(duì)比較大量RLS組和小量RLS組或無(wú)RLS組，發(fā)現(xiàn)淺表梗死發(fā)生在大量RLS組。

3.4 病灶數(shù)量 如前所述，如果RLS增加，通過PFO的小栓子數(shù)目可以相對(duì)增加，病變數(shù)量也相應(yīng)增加。Kim等[22]研究發(fā)現(xiàn)大量RLS患者的DWI上會(huì)出現(xiàn)較多病變數(shù)量。Nam等[27]也發(fā)現(xiàn)大量RLS與DWI病變的數(shù)量呈正相關(guān)。

4 小 結(jié)

綜上所述，文章介紹了CIS定義、PFO作為CIS病因、PFO生理結(jié)構(gòu)、診斷及RLS量化，從病變大小、累及血管區(qū)域、分布、病變數(shù)量4方面分析隱源性缺血性卒中患者的影像學(xué)特征具有以下特點(diǎn)：數(shù)量越多的RLS患者梗死灶多集中于后循環(huán)，會(huì)出現(xiàn)較多的小病變、多皮質(zhì)病變，且病變數(shù)目也會(huì)隨之增加。