瞬時(shí)無(wú)波形比率(iFR)、微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)和血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)在診斷冠狀動(dòng)脈功能性狹窄中的應(yīng)用

陳曉會(huì),閆兆紅,閆 冰,王智慧*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130041;2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院 理療科，吉林 長(zhǎng)春130021)

血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)已逐漸成為冠脈介入治療中評(píng)估冠脈狹窄是否會(huì)導(dǎo)致缺血的重要參考標(biāo)準(zhǔn)。目前普遍認(rèn)為如果FFR測(cè)量值顯示冠脈狹窄病變會(huì)導(dǎo)致缺血說(shuō)明其與患者的臨床癥狀及預(yù)后不良相關(guān)，常需進(jìn)行血運(yùn)重建治療。而FFR測(cè)量值為非缺血的病變預(yù)后較好，常僅需藥物治療。此外一些大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果也表明FFR指導(dǎo)的血運(yùn)重建策略要優(yōu)于僅造影指導(dǎo)的血運(yùn)重建策略。目前歐洲和美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)的血運(yùn)重建指南中均把FFR作為指導(dǎo)穩(wěn)定性心絞痛病人血運(yùn)重建的Ia類(lèi)推薦[1,2]。盡管如此，全球范圍內(nèi)FFR的應(yīng)用比例仍然較低?？赡芘c其費(fèi)用較高，操作時(shí)間較長(zhǎng)，腺苷會(huì)引起患者不適等原因有關(guān)。隨著對(duì)冠狀動(dòng)脈生理學(xué)研究的逐漸深入，近年出現(xiàn)的無(wú)需達(dá)到冠脈完全擴(kuò)張狀態(tài)，就可評(píng)估冠狀動(dòng)脈血流情況的瞬時(shí)無(wú)波形比率(iFR)為另一項(xiàng)評(píng)估冠脈狹窄是否會(huì)導(dǎo)致缺血的檢查方法。其原理與FFR不盡相同，因其相比FFR操作更加簡(jiǎn)便使其成為一種很有前景的新技術(shù)。微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)為近年來(lái)開(kāi)始應(yīng)用的另一項(xiàng)對(duì)冠狀動(dòng)脈進(jìn)行生理性評(píng)估的檢查方法，IMR為基于熱稀釋法來(lái)評(píng)估冠脈微循環(huán)的一種侵入性檢查。研究顯示IMR與急性ST段抬高型心肌梗死患者的預(yù)后密切相關(guān)，且能用于評(píng)估移植的心臟是否存在血管病變。本篇綜述將主要介紹FFR、iFR和IMR的原理、應(yīng)用及目前與其相關(guān)的臨床研究。

1 血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)

首篇有關(guān)FFR應(yīng)用的文章是Pijls等人在1993年發(fā)表的[3]，不同于之前對(duì)于冠狀動(dòng)脈的生理學(xué)評(píng)估大多同時(shí)監(jiān)測(cè)流速與壓力，該文章闡述了FFR可以在冠脈血管完全擴(kuò)張的狀態(tài)下僅通過(guò)監(jiān)測(cè)壓力即可評(píng)估冠狀動(dòng)脈血流量。Pijls等人的理論基礎(chǔ)是Gould的研究[4]，他將冠脈循環(huán)描述為一個(gè)串聯(lián)電路，其中心外膜血管中的每處狹窄都可以視為電路中具有一定電阻的原件。Pijls依據(jù)歐姆定律V = I*R 推論當(dāng)冠脈循環(huán)內(nèi)的阻力恒定且最小時(shí)(在冠狀動(dòng)脈完全擴(kuò)張時(shí)可以實(shí)現(xiàn))，壓力與冠脈血流有直接關(guān)系。

經(jīng)過(guò)大量的臨床研究證實(shí)FFR是評(píng)估冠狀動(dòng)脈是否存在功能性狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)[5,6]。其原理為，在動(dòng)脈達(dá)到最大限度擴(kuò)張的情況下，心肌毛細(xì)血管床的阻力也降到最低，此時(shí)冠脈的血流量即心肌的灌注情況與冠脈壓力相關(guān)。FFR為冠脈狹窄部位的血流與正常冠脈血流的比值，因在動(dòng)脈達(dá)到最大限度擴(kuò)張的情況下，血流與壓力成正比，因此FFR等于冠脈狹窄遠(yuǎn)端的壓力與主動(dòng)脈壓力的比值。理論上正常冠脈的FFR為1.0，研究表明FFR大于0.80可排除95%的缺血病變，若FFR小于0.75則該病變導(dǎo)致缺血的可能幾乎為100%[7]。

DEFER研究是關(guān)于FFR臨床應(yīng)用的重要研究，該研究為入選了325位病人的前瞻性，隨機(jī)對(duì)照研究。該研究入選的病人均為穩(wěn)定的冠心病病人，造影顯示病變狹窄程度為中等，計(jì)劃行冠狀動(dòng)脈球囊血管成型術(shù)(PTCA)。這些病人被隨機(jī)分為3組，如果測(cè)得病變的FFR>0.75，則病人被隨機(jī)分為即刻行PTCA(n=90)及延期行PTCA兩組(n=91)。如果測(cè)得病變的FFR<0.75則按計(jì)劃即刻行PTCA(n=144)。主要研究終點(diǎn)為隨訪(fǎng)24個(gè)月中無(wú)心血管不良事件的發(fā)生。最初DEFER研究的3個(gè)隊(duì)列現(xiàn)可獲得隨訪(fǎng)5年和隨訪(fǎng)15年的結(jié)果[8]。經(jīng)過(guò)如此長(zhǎng)的隨訪(fǎng)時(shí)間，該研究結(jié)果顯示對(duì)于穩(wěn)定的冠心病病人，對(duì)于病變FFR>0.75的病人延期進(jìn)行血運(yùn)重建治療是安全的，對(duì)于病變FFR>0.75的病人即刻行血運(yùn)重建治療并未增加獲益。

依據(jù)DEFER研究的結(jié)果，之后進(jìn)行的另一有關(guān)FFR臨床應(yīng)用重要臨床研究是FAME研究[9]。FAME研究的主要目的是為了對(duì)比FFR指導(dǎo)和單純?cè)煊爸笇?dǎo)的多支血管病變血運(yùn)重建治療。該研究為一項(xiàng)前瞻性，多中心臨床研究，共入選了1005位3支主要冠脈血管中至少有2支存在狹窄50%以上病變的病人，這些病人被隨機(jī)分為FFR指導(dǎo)組和單純?cè)煊爸笇?dǎo)組。造影指導(dǎo)組病變是否行PCI由術(shù)者決定，F(xiàn)FR指導(dǎo)組僅當(dāng)病變的FFR<0.80時(shí)，對(duì)病變進(jìn)行PCI治療。FAME研究不同于之前的研究，其將FFR評(píng)估病變是否造成缺血的界值選定為0.80，其主要研究終點(diǎn)為死亡，非致死性心肌梗死，1年內(nèi)再次血運(yùn)重建。研究結(jié)果顯示隨訪(fǎng)1年FFR組主要心血管不良事件(MACE)的發(fā)生率低于單純?cè)煊爸笇?dǎo)組(13.2% vs 18.3%，CI 0.54 to 0.96，p=0.02)。

達(dá)到動(dòng)脈血管最大限度的擴(kuò)張對(duì)FFR來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，若動(dòng)脈未達(dá)到最大限度的擴(kuò)張，所測(cè)得的病變近端和遠(yuǎn)端的壓力梯度會(huì)降低，使病變的FFR值被高估，從而低估病變的嚴(yán)重程度。為達(dá)到血管最大限度擴(kuò)張，目前最常應(yīng)用的是冠脈內(nèi)注射腺苷或ATP。目前一些研究表明通過(guò)冠脈內(nèi)注射腺苷并不能完全達(dá)到血管最大限度擴(kuò)張，而且會(huì)受其他因素影響，因此如何有效的達(dá)到血管最大限度擴(kuò)張仍是FFR面對(duì)的問(wèn)題。

2 瞬時(shí)無(wú)波形比率(iFR)

近年來(lái)的生理學(xué)研究顯示在不達(dá)到血管充分?jǐn)U張的情況下也能通過(guò)壓力反映冠脈血流量，不需達(dá)到血管充分?jǐn)U張的狀態(tài)可減少操作時(shí)間、花費(fèi)，也能減少患者的不適，因此基于該理論開(kāi)發(fā)的iFR受到了廣泛的關(guān)注。iFR的理論基礎(chǔ)是靜息狀態(tài)下在每個(gè)心動(dòng)周期中都有一段時(shí)間心肌毛細(xì)血管床的阻力是固定的，如果冠脈血流速度恒定，在這段時(shí)間冠脈狹窄近端與遠(yuǎn)端的壓力差與血流成比例。壓力差與血流速度間的關(guān)系可以通過(guò)伯努利方程：PG = fv + Sv2 表示。在存在狹窄病變的冠脈中，狹窄近端與遠(yuǎn)端的壓力差同血流速度的平方相關(guān)，每一處狹窄病變都有其對(duì)應(yīng)的壓力-血流曲線(xiàn)。狹窄病變近端與遠(yuǎn)端的壓力差由血流速度決定，因此要通過(guò)壓力差來(lái)評(píng)估狹窄病變的嚴(yán)重程度，冠脈血流必須滿(mǎn)足流速恒定且流速足夠快這兩個(gè)條件。在靜息狀態(tài)下，為了保證通過(guò)狹窄病變的血流量，冠脈通過(guò)生理調(diào)節(jié)，擴(kuò)張微循環(huán)血管來(lái)降低灌注壓從而保持血流速度不變。因?yàn)檫h(yuǎn)端灌注壓降低的程度同狹窄程度成正比，因此靜息狀態(tài)下不論病變狹窄的嚴(yán)重程度，血流速度是不變的。為了滿(mǎn)足血流速度足夠快，iFR測(cè)量選擇在心動(dòng)周期中的舒張期，即瞬時(shí)無(wú)波形期，CLARIFY研究[10]顯示，這段時(shí)期冠脈血流速度要比整個(gè)心動(dòng)周期的平均流速高出26%。以上的理論研究表明，靜息狀態(tài)下每個(gè)心動(dòng)周期的舒張期(瞬時(shí)無(wú)波形期)恰能滿(mǎn)足這些條件，因此iFR為在無(wú)波形期瞬時(shí)測(cè)定的冠脈狹窄近端與遠(yuǎn)端的壓力比值，其能夠反映病變狹窄的嚴(yán)重程度[11]。

盡管瞬時(shí)無(wú)波形期(WFP)提供了iFR的理論基礎(chǔ)，但其仍無(wú)法全面的解釋iFR的結(jié)果究竟代表什么。后續(xù)的有關(guān)冠狀動(dòng)脈壓力與血流關(guān)系的研究顯示，在靜息狀態(tài)冠狀動(dòng)脈狹窄所造成的壓力差主要由微循環(huán)阻力的改變所決定。因此根據(jù)冠脈需進(jìn)行自我調(diào)節(jié)以達(dá)到血流的穩(wěn)態(tài)這一原則，對(duì)于能夠?qū)诿}血流產(chǎn)生明顯影響導(dǎo)致心肌缺血的狹窄病變?cè)陟o息狀態(tài)下應(yīng)會(huì)導(dǎo)致可以監(jiān)測(cè)到的壓力差。簡(jiǎn)單說(shuō)iFR測(cè)量的是在WFP時(shí)冠狀動(dòng)脈狹窄對(duì)其遠(yuǎn)端血管床灌注的影響。

3 微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)

有關(guān)IMR的首篇文章發(fā)表于2003年[12]，其通過(guò)導(dǎo)絲上的熱傳感器能測(cè)量冠脈近端和遠(yuǎn)端的溫度，在向冠脈內(nèi)注入室溫的生理鹽水后，通過(guò)記錄冠脈近端和遠(yuǎn)端的溫度變化繪制熱稀釋曲線(xiàn)，進(jìn)而獲得平均溫度變化時(shí)間(Tmn)。而冠脈的血流量約等于1/Tmn，微循環(huán)阻力指數(shù)IMR = Pd * TmnHyp。進(jìn)一步的臨床研究顯示IMR的正常值應(yīng)<25。

IMR最初應(yīng)用于STEMI患者，研究結(jié)果顯示IMR測(cè)量結(jié)果低的病人，其術(shù)后3個(gè)月其左室功能要明顯優(yōu)于IMR結(jié)果較高的而患者。此外相關(guān)研究顯示IMR也是STEMI患者生存率、再住院、發(fā)充血性心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[13]。基于這些研究結(jié)果，可見(jiàn)IMR能夠識(shí)別在行急診PCI后微循環(huán)未能成功實(shí)現(xiàn)再灌注的患者，這些患者的不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。早期識(shí)別這些患者，使醫(yī)生能夠盡早啟動(dòng)輔助藥物治療，如冠脈內(nèi)給予尿激酶，尼可地爾等抗血栓、改善微循環(huán)的藥物。 IMR的另一重要應(yīng)用場(chǎng)景是對(duì)有典型心絞痛冠脈造影卻未見(jiàn)導(dǎo)致冠脈缺血病變存在的病人進(jìn)行評(píng)估。在這類(lèi)病人中約有20% IMR明顯升高[14]。此外IMR還被用于評(píng)估移植心臟的血管病變情況及評(píng)估心肌病患者的治療效果。

4 FFR、iFR和IMR在診斷冠狀動(dòng)脈功能性狹窄的臨床應(yīng)用

依據(jù)其原理，F(xiàn)FR對(duì)冠脈狹窄病變的評(píng)估被認(rèn)為是一可靠的指標(biāo)。然而，在臨床實(shí)驗(yàn)中其對(duì)一些病變狹窄嚴(yán)重程度的評(píng)估與“金標(biāo)準(zhǔn)”冠脈造影之間出現(xiàn)了差異。CVIT-DEFER為一項(xiàng)入選了3804位冠脈造影顯示中度病變病人的多中心、前瞻性臨床注冊(cè)研究，其中3228為病人進(jìn)行了FFR檢查。結(jié)果顯示冠脈造影與FFR結(jié)果不符(定義為冠脈造影顯示狹窄>=75%，而FFR>0.80)出現(xiàn)在43.4%的病變中，F(xiàn)FR與冠脈造影結(jié)果不符(定義為冠脈造影顯示狹窄<75%，而FFR<=0.80)出現(xiàn)在23.2%的病變中[15]。對(duì)冠脈造影與FFR結(jié)果不符的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素包括：PCI病史，單一血管病變，非LAD病變，非彌漫病變，非開(kāi)口病變，連續(xù)病變；相反的FFR與冠脈造影結(jié)果不符的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素包括：多血管病變，LAD病變，彌漫病變。Park等人的研究也得出了類(lèi)似的結(jié)果[16]。這些結(jié)果表明FFR并不僅僅受病變管腔狹窄程度的影響，其與冠脈形態(tài)、受缺血影響的心肌量密切相關(guān)，而這些正是冠脈造影無(wú)法評(píng)估的。因此對(duì)冠脈的生理學(xué)評(píng)估對(duì)指導(dǎo)血運(yùn)重建有著重要意義。

在CVIT注冊(cè)研究中，依據(jù)冠脈造影結(jié)果34.5%病人需藥物治療，63.5%的病人需PCI治療，2.1%的病人需行CABG。在進(jìn)行FFR評(píng)估后，19.7%的需藥物治療的病人治療策略改為PCI治療，57.4%的需行PCI治療的病人治療策略改為藥物治療。在FFR評(píng)估后共有39.0%的病人更改了治療策略。其他一些在英格蘭、法國(guó)進(jìn)行的研究也得出了類(lèi)似的結(jié)果。綜合以上研究結(jié)果可見(jiàn)解剖學(xué)上的狹窄與FFR的相關(guān)性很差，因此FFR的應(yīng)用不應(yīng)局限于臨界病變，這會(huì)導(dǎo)致遺漏潛在的缺血病變，對(duì)所有狹窄病變進(jìn)行FFR評(píng)估才能使FFR的帶來(lái)的獲益達(dá)到最大。

ADVISE研究是第一個(gè)評(píng)估iFR與FFR相關(guān)性的臨床研究，其結(jié)果顯示iFR與FFR有良好的相關(guān)性(r=0.9,P<0.001)，能夠準(zhǔn)確的識(shí)別缺血病變。在ADVISE研究中，iFR評(píng)估缺血病變的界值為0.83[17]。ADVISE研究中顯示的iFR與FFR的良好相關(guān)性在隨后的研究中進(jìn)一步得到了印證[18]。在一項(xiàng)比較iFR與FFR的大型回顧性、多中心臨床研究中，iFR的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為78.9，82.4，85.2和73.3[19]。當(dāng)將iFR的界值定為0.90時(shí)，其中約有16.6%的病變FFR<0.8，但其中僅有1.3%的病變FFR<0.67，F(xiàn)FR<0.67被認(rèn)為是預(yù)測(cè)血運(yùn)重建優(yōu)于藥物治療的最佳界值[20]。該結(jié)果表明在血管完全擴(kuò)張，通過(guò)狹窄病變的血流明顯增加時(shí)或許會(huì)低估側(cè)枝循環(huán)的作用。這種現(xiàn)象在JUSSTIFY-CFR研究中得到了證實(shí)，該研究結(jié)果顯示當(dāng)iFR為陰性FFR為陽(yáng)性時(shí)，約有97%的病變CFR>2。該結(jié)果表明iFR較FFR能提供冠脈血流狀態(tài)的更多信息[21]。

最近發(fā)表的DEFINE-FLAIR研究[22]和iFR SWEDEHEART研究[23]驗(yàn)證了應(yīng)用單一界值，iFR指導(dǎo)的血運(yùn)重建治療的安全性和有效性。應(yīng)用iFR可以避免使用腺苷，這樣能夠縮短操作時(shí)長(zhǎng)和花費(fèi)，而且能夠減少病人不良反應(yīng)的發(fā)生。這兩項(xiàng)研究的最初目的是為了證實(shí)iFR在評(píng)估臨界病變時(shí)不劣于FFR，其最終目的是為了簡(jiǎn)化對(duì)冠脈進(jìn)行生理學(xué)評(píng)估的流程，從而改變目前臨床中對(duì)冠脈進(jìn)行生理性評(píng)估的比例較低的現(xiàn)狀。DEFINE-FLAIR的研究設(shè)計(jì)是傳統(tǒng)的前瞻性，國(guó)際多中心，雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床研究。而iFR SWEDEHEART研究則是非盲的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。兩個(gè)研究入選的病人均為中等狹窄病變病人，隨機(jī)分為iFR指導(dǎo)血運(yùn)重建組和FFR指導(dǎo)血運(yùn)重建組。主要研究終點(diǎn)均為隨訪(fǎng)一年過(guò)程中主要心血管不良事件的發(fā)生率。

DEFINE-FLAIR的研究結(jié)果顯示iFR指導(dǎo)的血運(yùn)重建治療不劣于FFR指導(dǎo)的血運(yùn)重建治療。研究入選了2492位病人，iFR組1148位病人，隨訪(fǎng)一年的主要心血管事件發(fā)生率為6.8%，F(xiàn)FR組1182位病人，隨訪(fǎng)一年的主要心血管事件發(fā)生率為7.0%(兩組差異為0.2%，95%CI -2.3至1.8，非劣性P<0.001)。該研究還顯示iFR組術(shù)中發(fā)生有明顯臨床癥狀的不良反應(yīng)要明顯低于FFR組(3.1% vs 30.8%)。iFR SWEDEHEART獲得了與DEFINE-FLAIR相似的研究結(jié)果。其入選的2037位病人，隨訪(fǎng)一年iFR組1007位病人主要心血管不良事件發(fā)生率為6.7%，F(xiàn)FR組1012位病人主要心血管不良事件發(fā)生率為6.1%(兩組差異為0.6%，95%CI -1.5至2.8，非劣性P=0.007)。同樣iFR組術(shù)中不良反應(yīng)要要明顯低于FFR組。

5 總結(jié)

目前已有大量的證據(jù)表明，通過(guò)FFR對(duì)冠脈血流狀態(tài)進(jìn)行生理學(xué)評(píng)估診斷冠狀動(dòng)脈功能性狹窄，進(jìn)而指導(dǎo)冠脈介入治療較單純冠脈造影會(huì)帶來(lái)明顯的獲益。然而，F(xiàn)FR也并非完美，其仍有潛在的缺陷。iFR作為一種新的冠脈血流評(píng)估方法，使對(duì)冠脈血流的生理性評(píng)估得到明顯的簡(jiǎn)化。盡管目前關(guān)于iFR診斷的冠狀動(dòng)脈功能性狹窄仍需更多的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，但從前期的研究結(jié)果來(lái)看，通過(guò)iFR診斷冠狀動(dòng)脈功能性狹窄，并根據(jù)其結(jié)果指導(dǎo)介入治療能夠?yàn)榛颊邘?lái)更多的獲益。IMR對(duì)冠脈微循環(huán)的評(píng)估能夠進(jìn)一步幫助術(shù)者判斷對(duì)一些臨界病變行血運(yùn)重建治療是否能夠增加獲益。