凡亞強(qiáng)，李琳琳，李美華

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 口腔科，吉林 長(zhǎng)春130041；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 手術(shù)室，吉林 長(zhǎng)春130033)

充足的頜骨骨量是進(jìn)行牙科種植手術(shù)的前提條件，然而，由于頜骨外傷，炎癥，頜骨腫瘤，骨結(jié)核病，頜骨先天性發(fā)育畸形等因素導(dǎo)致的頜骨缺損為常規(guī)種植手術(shù)帶來(lái)許多不便，骨缺損已成為嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量的健康問(wèn)題，而如何經(jīng)濟(jì)有效的修復(fù)骨缺損區(qū)域，解決因骨缺損帶來(lái)的的治療障礙也已成為困擾臨床醫(yī)生及科研人員的難題。

目前，臨床常用的骨缺損修復(fù)手段主要有骨移植，膜引導(dǎo)再生技術(shù)，骨組織工程技術(shù)等幾種方式[1]。而骨修復(fù)材料作為骨修復(fù)手術(shù)中的重要部分，近年來(lái)正成為組織工程學(xué)及材料科學(xué)領(lǐng)域關(guān)注和研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)臨床常用的骨修復(fù)材料可分為天然骨(自體骨，異體骨)及人工骨替代材料(生物惰性材料，生物活性材料，智能型材料)兩大類?，F(xiàn)本文將就各種骨修復(fù)材料的應(yīng)用研究進(jìn)展及其優(yōu)缺點(diǎn)綜述如下。

1 天然骨

1.1 自體骨

自體骨是目前較傳統(tǒng)，但最有效的骨修復(fù)材料。因其具有良好的骨誘導(dǎo)，骨形成及骨傳導(dǎo)作用，所以自體骨移植一直被視為治療骨缺損的“金標(biāo)準(zhǔn)”。臨床上，自體骨可來(lái)源于髂骨，顱骨，肋骨及腓骨等，而根據(jù)骨塊是否帶有血管蒂又可分為單純游離骨和血管化游離骨。由于骨塊來(lái)源于自身的其他部位，所以不存在生物相容性及免疫排異反應(yīng)的問(wèn)題；伴隨著3D打印技術(shù)的發(fā)展及其配套軟件的開發(fā)，曾經(jīng)困擾臨床醫(yī)生的骨塊塑性困難問(wèn)題也迎刃而解。個(gè)性化的骨塊塑性工具及個(gè)性化骨移植方案也逐漸應(yīng)用于臨床，較多的臨床病例及其預(yù)后隨訪都證實(shí)了其良好的臨床效果[2]。骨塊移植后，單純游離骨塊移植后的愈合方式一般認(rèn)為是作為成骨支架，發(fā)揮骨傳導(dǎo)作用—移植骨逐漸被骨缺損周圍聚集的破骨細(xì)胞所吸收，與此同時(shí)，成骨細(xì)胞聚集，再生新骨組織逐漸替代被吸收的移植骨區(qū)域，即所謂的“爬行替代”學(xué)說(shuō)[3]。然而，雖然自體骨作為最優(yōu)良的骨修復(fù)材料并有著較好的臨床治療效果，但是第二術(shù)區(qū)的開辟，取骨的過(guò)程均可能給患者帶來(lái)新的痛苦和創(chuàng)傷。另外，對(duì)于大面積骨缺損的患者，供區(qū)骨來(lái)源有限，塑形繁瑣，術(shù)后可能出現(xiàn)的骨吸收現(xiàn)象等問(wèn)題都限制著自體骨移植技術(shù)的應(yīng)用范圍。

1.2 異體骨

由于自體骨骨源不充足，無(wú)法滿足臨床需要，所以自19世紀(jì)末異體骨移植逐漸進(jìn)入臨床。根據(jù)供體物種不同，異體骨可分為兩類，一類是同種異體骨，多來(lái)源于募捐的尸體，需要經(jīng)過(guò)凍干，輻照等特殊處理才能應(yīng)用于臨床。其愈合方式主要依靠骨傳導(dǎo)作用，移植骨通過(guò)再血管化，新骨形成等過(guò)程將宿主骨床與移植骨相連接[4]。Riggenbach[5]等學(xué)者利用同種異體骨修復(fù)鎖骨缺損的確可以達(dá)到臨床治愈的目標(biāo)，然而，移植骨塊免疫原性的存在使患者術(shù)前術(shù)后不得不服用免疫抑制藥物，這限制了同種異體骨的臨床使用及效果。另一類是異種異體骨，其取骨量較廣泛，種類豐富，且可以避免自體骨移植二次損傷的問(wèn)題，所以是臨床及科研所關(guān)注和研究的重點(diǎn)[6]。目前，臨床常用的異種骨主要是牛骨，豬骨等的提取物。其中，口腔頜面外科及種植外科常用的Bio-oss骨粉即是從小牛骨中提取而來(lái)[7]。因經(jīng)過(guò)化學(xué)提純法處理，異體骨被徹底去除原有有機(jī)物質(zhì)，免疫原性較低。不僅具有良好的生物相容性，而且能夠較好的保持骨缺損區(qū)域的新骨形成空間，搭建理想的結(jié)構(gòu)框架，發(fā)揮骨傳導(dǎo)作用，引導(dǎo)新骨的形成[8]。另外，也有研究[9]將該類型異體骨修復(fù)材料與骨生長(zhǎng)因子相結(jié)合，以制備同時(shí)具備骨傳導(dǎo)和骨誘導(dǎo)作用的新型復(fù)合材料，骨修復(fù)能力與愈合時(shí)間顯著縮短。有學(xué)者[10]利用煅燒處理過(guò)的牛骨作為支架材料，包被骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)大塊骨缺損，體外研究顯示其具有較高的可行性。然而，因制作工藝及技術(shù)專利等原因，商用異種骨價(jià)格昂貴，部分品牌異種骨臨床效果不佳，給患者帶來(lái)了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及安全隱患。

2 人工骨修復(fù)材料

由于天然骨的骨源不足，取骨創(chuàng)傷大，經(jīng)濟(jì)花費(fèi)較高，免疫排異反應(yīng)問(wèn)題，手術(shù)并發(fā)癥以及倫理學(xué)等方面的原因，學(xué)者逐漸設(shè)計(jì)并開發(fā)出了各類人工骨修復(fù)材料以滿足臨床需求。根據(jù)材料的性能，目前可以將其大致分為三類，生物惰性材料，生物活性材料和智能型材料。

2.1 生物惰性材料

生物惰性材料是指植入體內(nèi)后，材料與宿主的相互作用較少，并且對(duì)宿主不產(chǎn)生或產(chǎn)生極小的毒性反應(yīng)，雖不會(huì)直接刺激新骨的形成，但可匹配并替換缺損組織，恢復(fù)組織功能的一類材料[11]。此類材料最早可追溯至上世紀(jì)50年代，Charney[12]等學(xué)者利用不銹鋼材料及骨水泥，研發(fā)出人工骨關(guān)節(jié)假體并在臨床推廣。但由于不銹鋼材料其本身不能刺激骨的形成，且機(jī)械性能差，易磨損，因此開始出現(xiàn)術(shù)后植入物松動(dòng)等并發(fā)癥。隨著材料學(xué)的發(fā)展，該類材料逐漸被機(jī)械強(qiáng)度較高，耐腐蝕的鈷鉻材料所替代。隨著臨床病例的增多，學(xué)者發(fā)現(xiàn)鈷鉻合金的彈性模量較皮質(zhì)骨大，二者長(zhǎng)時(shí)間相互作用會(huì)導(dǎo)致合金相鄰骨組織的吸收，同樣會(huì)導(dǎo)致骨替代物的松動(dòng)及失敗[13]。而隨著上世紀(jì)鈦金屬被引入生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域后，Branemark教授實(shí)驗(yàn)中偶然發(fā)現(xiàn)鈦金屬能夠與骨組織直接結(jié)合，且二者之間不存在任何軟組織，骨結(jié)合的概念隨即被提出，骨結(jié)合能力也逐漸成為評(píng)估骨修復(fù)材料性能的重要標(biāo)準(zhǔn)，骨替代物的松動(dòng)等并發(fā)癥發(fā)生率也逐漸降低。自此，彈性模量相對(duì)較低，且生物相容性好，骨結(jié)合能力優(yōu)良的鈦金屬及其復(fù)合材料發(fā)展并沿用至今[14]。

2.2 生物活性材料

由于生物惰性材料不能刺激骨的生成，本身也不可降解，無(wú)法形成新骨以真正達(dá)到骨再生修復(fù)的目的，所以兼具骨誘導(dǎo)性，骨傳導(dǎo)性和可生物降解的新型生物活性骨修復(fù)材料應(yīng)運(yùn)而生。這類材料植入體內(nèi)后，不僅可以作為宿主骨再生反應(yīng)的支架，還可以促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生有利骨修復(fù)的生物活性因子，活性細(xì)胞等成分。按照材料來(lái)源，結(jié)構(gòu)和性能可以將其分為天然材料，人工合成有機(jī)材料，無(wú)機(jī)材料和復(fù)合材料等幾類。

天然材料以膠原，藻酸鹽，殼聚糖，透明質(zhì)酸等為代表[15]。因這類材料及其代謝產(chǎn)物可作為宿主自身的組成物質(zhì)，所以具有良好的生物相容性及生物降解性能。目前，主要作為復(fù)合材料的支架及涂層成分應(yīng)用于骨修復(fù)領(lǐng)域。Gentile等[16]利用明膠及海藻酸鹽為基礎(chǔ)材料制備負(fù)載TGF-β1的復(fù)合材料，并測(cè)定其修復(fù)軟骨缺損的能力，發(fā)現(xiàn)其具有修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨缺損的潛能。我國(guó)學(xué)者程瑋[17]等通過(guò)觀察脂肪干細(xì)胞在不同比例海藻酸鈉-膠原支架表面及內(nèi)部的增殖，分化情況，來(lái)探討適合骨組織工程的材料比例，結(jié)果顯示當(dāng)海藻酸鈉與膠原為2∶1時(shí)，細(xì)胞的增殖分化活動(dòng)最活躍，為該類骨修復(fù)材料的研究提供基礎(chǔ)。

無(wú)機(jī)材料以生物活性玻璃，羥基磷灰石，磷酸鈣及磷酸三鈣等為代表。上世紀(jì)60年代，美國(guó)學(xué)者[18]發(fā)明了可與骨形成直接的化學(xué)反應(yīng)的生物活性材料—生物活性玻璃，這也是第一種人工活性生物骨修復(fù)材料。該類型材料植入人體后可與宿主組織間發(fā)生復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，直接與宿主形成穩(wěn)固的化學(xué)結(jié)合，其本身及其降解產(chǎn)物可參與機(jī)體的新陳代謝及骨修復(fù)再生過(guò)程。羥基磷灰石，磷酸鈣及磷酸三鈣等材料植入機(jī)體后，在作為骨再生支架的同時(shí)，還可以刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生多種骨生長(zhǎng)因子，引導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞的分化，成骨細(xì)胞的聚集，黏附及表達(dá)，纖維蛋白與鈣鹽的局部沉積，以達(dá)到骨再生的效果[19]。

有機(jī)材料以聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳乙醇酸以及他們的共聚物等為代表。該類型材料植入機(jī)體后，大多可通過(guò)酶解作用，分解成小分子化合物或無(wú)毒的水溶性低聚物或單體，并最終轉(zhuǎn)化成水及二氧化碳等無(wú)毒物質(zhì)，具有良好的生物安全性[20]。聚乳酸，聚羥基乙酸曾是美國(guó)FDA最早批準(zhǔn)的可進(jìn)入臨床的生物降解有機(jī)材料，曾作為可吸收縫合線、接骨板用于機(jī)體非負(fù)重區(qū)的骨折內(nèi)固定,取得了良好的臨床效果。然而，也有研究認(rèn)為其降解過(guò)程中的酸性中間產(chǎn)物可能會(huì)導(dǎo)致一些刺激反應(yīng)及遲發(fā)性炎癥反應(yīng)，這些缺陷阻礙其成為優(yōu)良的骨替代材料[21]。

2.3 智能性材料

生物智能性骨修復(fù)材料由美國(guó)著名學(xué)者Hench于本世紀(jì)初提出，它是指一類既有生物活性也可以生物降解的智能材料[22]，在骨修復(fù)再生的過(guò)程中不僅具有骨傳導(dǎo)作用，還有骨誘導(dǎo)及骨形成作用。材料內(nèi)部合適的孔隙率及相互交聯(lián)的設(shè)計(jì)，可以為成骨前體細(xì)胞的聚集、黏附，新生骨組織的相互連接，新生血管的網(wǎng)狀吻合提供良好的條件。同時(shí)也為骨組織的再生，細(xì)胞的增殖提供與機(jī)體細(xì)胞外基質(zhì)類似的三維生長(zhǎng)環(huán)境，極大提高了材料的骨傳導(dǎo)性能[23]。而隨著生物3D打印技術(shù)的發(fā)展，傳統(tǒng)制造工藝對(duì)該類材料支架內(nèi)部微細(xì)結(jié)構(gòu)控制不嚴(yán)的問(wèn)題也逐漸解決，材料同時(shí)達(dá)到高機(jī)械強(qiáng)度與高孔隙率逐漸成為可能。楊帆等[24]就利用機(jī)體的氧化還原反應(yīng)來(lái)觸發(fā)負(fù)載重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白的PEG-SH水凝膠的降解，達(dá)到了成骨作用與材料降解相互促進(jìn)的效果。

隨著材料科學(xué)、組織工程學(xué)及再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，我們已可通過(guò)調(diào)節(jié)材料的物理性能，化學(xué)性能或生物性能使之逐漸滿足骨再生各方面的要求。然而，能與機(jī)體骨微環(huán)境完美適配的骨修復(fù)材料仍需要相關(guān)學(xué)者的不斷探索。所以，研發(fā)既有骨誘導(dǎo)，骨傳導(dǎo)，骨形成作用，又能與機(jī)體骨微代謝環(huán)境完美匹配的骨修復(fù)材料將成為近年來(lái)骨修復(fù)材料領(lǐng)域新的研究熱點(diǎn)。