張瑞，黃慶松，黃雪元

(上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，上海 201800)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是以持續(xù)性氣流受限和不可逆的氣道阻塞為特征，目前全球大約有300萬人患有該疾病，到2020年COPD將會(huì)是全球第三大死亡原因[1]。因此，進(jìn)一步研究COPD的發(fā)病機(jī)制及防治措施非常重要。COPD屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹病”范疇，目前中醫(yī)藥在COPD診治中取得了眾多成就，但中醫(yī)證候缺乏明確統(tǒng)一的客觀化、量化指標(biāo)，阻礙了臨床證型診斷的統(tǒng)一，也對(duì)臨床治療造成一定的困擾。同時(shí)西醫(yī)傳統(tǒng)的COPD臨床診斷方法諸如肺功能檢測、支氣管鏡檢測并不能適用于每一例患者。并且基于COPD特異性及表型復(fù)雜性特征，傳統(tǒng)的診斷方法缺少特異性診斷和治療評(píng)價(jià)體系。

代謝組學(xué)技術(shù)研究的是作為各種代謝路徑的底物或產(chǎn)物的小分子代謝物，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代廣泛應(yīng)用于COPD診斷、藥物療效評(píng)價(jià)體系中。目前雖然對(duì)于CODP確切的生物標(biāo)記物沒有被完全證實(shí)，但是對(duì)于COPD的早期診斷和藥物作用機(jī)制仍有非常重要的指導(dǎo)意義。現(xiàn)就近年來代謝組學(xué)技術(shù)在COPD中西醫(yī)診斷中的進(jìn)展作如下綜述。

1 代謝組學(xué)在COPD西醫(yī)診斷中的研究

慢性阻塞性肺疾病生物標(biāo)志物涉及氨基酸代謝、脂肪代謝、能量代謝、氧化應(yīng)激反應(yīng)等。

1.1 氨基酸代謝障礙和CODP

氨基酸代謝異常與營養(yǎng)狀況、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激相關(guān)[2]。COPD患者肺外表現(xiàn)常有體重減輕、營養(yǎng)不良、骨骼肌功能障礙[3]。COPD急性加重期呼吸肌疲勞可導(dǎo)致代謝亢進(jìn)，表現(xiàn)在低體重患者中支鏈氨基酸減少[4]。在老年COPD患者中補(bǔ)充支鏈氨基酸可促進(jìn)蛋白合成[5]。谷氨酸鹽和谷氨酰胺在抗氧化和生物合成中發(fā)揮重要作用。谷氨酸大部分主要谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLT-1，GLAST)所攝取，被谷氨酰胺合成酶(Gs)轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，谷氨酰胺再被轉(zhuǎn)運(yùn)回合成谷氨酸，參與谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)。谷氨酰胺是體內(nèi)含量最多的條件必需氨基酸之一，作為免疫系統(tǒng)的主要能量來源能夠促進(jìn)蛋白合成，在改善COPD患者免疫功能及營養(yǎng)方面具有顯著效果[6]。谷氨酰胺可促進(jìn)常年腸道細(xì)胞ATP生成，是腸內(nèi)能量生成的最大貢獻(xiàn)者，并能提高機(jī)體抗氧化能力，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)[7]。近期發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺可抑制COPD患者炎性細(xì)胞中p38MAPK通路的活化，并下調(diào)IL-8的表達(dá)，達(dá)到抗炎作用[8]。COPD患者中谷氨酸水平升高，提示著骨骼肌蛋白代謝異常和氧化應(yīng)激反應(yīng)異常。

1.2 脂質(zhì)代謝障礙和COPD

COPD相關(guān)脂肪代謝障礙主要涉及脂肪酸和磷脂代謝異常。脂肪酸和炎癥有密切的關(guān)系，游離脂肪酸和可以活化巨噬細(xì)胞，吞噬脂滴，形成泡沫細(xì)胞，釋放大量炎性因子，參與炎癥的發(fā)生和發(fā)展過程[9]。酰基肉毒堿是脂肪酸的β-氧化代謝(FAO)中間產(chǎn)物，Rutkowsky等[10]發(fā)現(xiàn)L-C14肉毒堿作為酰基肉毒堿的代表，促進(jìn)炎癥因子IL-8的表達(dá)，同時(shí)?；舛緣A促進(jìn)了NF-kB的激活，兩者共同促進(jìn)的炎癥反應(yīng)通路的進(jìn)行。Novotna等[11]在研究中發(fā)現(xiàn)?；舛緣A含量在COPD患者中較正常人升高，推測COPD患者存在脂肪酸β-氧化反應(yīng)異常，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，能量需求增高現(xiàn)象。Xu等[12]發(fā)現(xiàn)COPD異常黑膽質(zhì)患者中脂肪酸代謝分解中間產(chǎn)物丙酮含量較正常人明顯增高，提示該患者中脂肪分解代謝反應(yīng)增強(qiáng)，碳水化合物氧化代謝降低。磷脂是構(gòu)成生物膜的主要成分，COPD患者中鞘磷脂和甘油磷脂均發(fā)生代謝異常。鞘脂代謝在調(diào)節(jié)許多與健康和疾病相關(guān)的細(xì)胞行為過程中起重要作用，神經(jīng)酰胺是鞘磷脂分解產(chǎn)物。Bodas等[13]發(fā)現(xiàn)在伴隨肺氣腫吸煙COPD患者中鞘脂代謝異常，神經(jīng)酰胺和神經(jīng)酰胺/鞘氨醇與非吸煙/非肺氣腫COPD患者比較比例升高。神經(jīng)酰胺升高可以直接作用與線粒體，破壞內(nèi)皮系統(tǒng)，導(dǎo)致肺病細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生巨噬細(xì)胞功能異常，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生[14]。甘油磷脂代謝主要包括溶血磷脂酰膽堿代謝。溶血磷脂酰膽堿為卵磷脂代謝中間產(chǎn)物，是體內(nèi)甘油磷脂水溶性結(jié)構(gòu)中最簡單的化合物。劉志剛等[15]對(duì)COPD穩(wěn)定期患者進(jìn)行HPLC-MS研究，發(fā)現(xiàn)溶血磷脂酰膽堿在COPD穩(wěn)定期患者中較健康人明顯升高。溶血磷脂酰膽堿可激活NF-B并促進(jìn)炎癥因子的釋放，從而啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

1.3 能量代謝障礙和COPD

COPD患者常存在能量代謝失衡，常常由于氣道阻力增加及血氧降低導(dǎo)致靜息能量消耗增加，靜息耗氧量增加，并且多數(shù)COPD患者攝入減少，在營養(yǎng)不良及急性發(fā)作期的患者中表現(xiàn)尤為突出[16]。COPD患者能量代謝通路涉及糖代謝、磷酸戊糖途徑、TCA循環(huán)等異常。COPD患急性加重期引起急性炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)部位使物質(zhì)分解加速加重組織耗氧，同時(shí)炎癥反應(yīng)部位微循環(huán)障礙影響氧供，引起無氧酵解產(chǎn)生乳酸量增多。同時(shí)COPD 病人因長期處于氧供不足的狀態(tài)，糖酵解亦產(chǎn)生乳酸增多。血糖可能是影響AECOPD 預(yù)后的一個(gè)新的預(yù)測因，血糖升高的可能原因有胰島素抵抗、治療時(shí)加用糖皮質(zhì)激素、急性應(yīng)激時(shí)升糖激素分泌增多等[17]。AECOPD患者如伴有高血糖時(shí)，必將升高血清炎性反應(yīng)程度，加劇凝血功能紊亂，進(jìn)一步加重肺功能損傷程度[18]。有研究培養(yǎng)COPD患者氣道平滑肌細(xì)胞后，健康不吸煙患者與吸煙患者比較，發(fā)現(xiàn)ADP/AMP及磷酸肌酸/肌酸比例減少，無機(jī)磷酸鹽水平降低[19]。此研究證明COPD患者道平滑肌細(xì)胞ATP能量代謝降低。另外，線粒體是細(xì)胞氧化磷酸化和合成ATP的主要場所，是三大物質(zhì)最終釋放能量的地方。COPD患者骨骼肌線粒體氧化磷酸化參與TCA循環(huán)產(chǎn)能，其催化酶的活性降低及線粒體功能障礙將導(dǎo)致能量的生成減少及代謝異常，引起COPD骨骼肌肌力和耐力的下降[20]。

1.4 氧化應(yīng)激反應(yīng)和COPD

氧化應(yīng)激反應(yīng)是指機(jī)體內(nèi)的活性氧等超氧化物產(chǎn)生過多或消除減少，導(dǎo)致組織損傷。目前認(rèn)為氧化應(yīng)激反應(yīng)在COPD發(fā)生、發(fā)展中起著主要的作用[21]。目前認(rèn)為吸煙與COPD的發(fā)生密切相關(guān)，Paul[22]等觀察了吸煙對(duì)THP-1型和人外周血單核細(xì)胞中提取的巨噬細(xì)胞的影響，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙降低了囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)的表達(dá)，導(dǎo)致了培養(yǎng)的細(xì)胞吞噬作用減慢；吸煙亦可引起細(xì)胞呼吸受阻，導(dǎo)致糖酵解增強(qiáng)，產(chǎn)生過多活性氧；自由基清除劑N-乙酰半胱氨酸可減輕吸煙的這些作用，可使細(xì)胞吞噬功能恢復(fù)正常。FeNO在呼吸道疾病中是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志，其中NO作為氧化應(yīng)激產(chǎn)生的自由基是由精氨酸和硝酸鹽反應(yīng)合成，此二者在COPD患者中均增高導(dǎo)致了NO生成增多[23-24]。Xu等[23]發(fā)現(xiàn)L-精氨酸分解代謝從NO合成酶途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榫彼崦竿緩綄?dǎo)致了氣道阻塞和慢性氣道重構(gòu)過程。同時(shí)NO生物可利用率降低導(dǎo)致硝酸鹽增多，后者可以產(chǎn)生活性氮，加重了氧化應(yīng)激反應(yīng)[24]。

2 代謝組學(xué)與中醫(yī)證候的相關(guān)性

中醫(yī)認(rèn)為人是一個(gè)有機(jī)的整體，生理上各個(gè)系統(tǒng)在相輔相成的協(xié)同作用和相反相成的制約作用下共同發(fā)揮完整功能，病理上任一臟腑功能失調(diào)均與全身臟腑氣血、陰陽盛衰相關(guān)。因此在診治疾病時(shí)，可以將全身外在的變化，統(tǒng)一分析為某種類型的證候進(jìn)行辨證論治。中醫(yī)的證候包括“證”和“候”。證是疾病狀態(tài)下某一階段的病機(jī)概括，是內(nèi)因和環(huán)境外因共同作用的整體，并隨病程變化，是準(zhǔn)確施治的基礎(chǔ)。候是疾病外在的表現(xiàn)，包括癥狀和體征兩大類。通過對(duì)機(jī)體整體水平表現(xiàn)出來的候認(rèn)識(shí)、歸納為某種證，注重的是主體綜合感覺，與西醫(yī)的定位、定性診斷完全不同，不同于某一組織、器官、細(xì)胞的病理改變。代謝產(chǎn)物是生命活動(dòng)的最終產(chǎn)物，代謝組學(xué)作為系統(tǒng)生物學(xué)的終點(diǎn)，其精髓就是以整體論方法研究生物體系中的構(gòu)件分子族之間以及機(jī)體與環(huán)境之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，與中醫(yī)學(xué)的整體觀念一致；同時(shí)，代謝組學(xué)通過儀器分析和多元統(tǒng)計(jì)分析方法研究整體的功能，兩者的本質(zhì)是相同的[25]。

中醫(yī)證隨著病程的發(fā)展發(fā)生相應(yīng)的變化，代謝組學(xué)研究的不是某一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，而是生命個(gè)體所有代謝應(yīng)答的全貌和動(dòng)態(tài)變化過程，兩者均具有恒動(dòng)觀。中醫(yī)注重辨證，不僅注重疾病中致病因素這一共性, 更注重不同機(jī)體的反應(yīng)性。代謝組學(xué)亦具有辨證性，對(duì)某一病證相關(guān)特定組分的共性加以分析、判斷的同時(shí), 重視發(fā)現(xiàn)差異代謝產(chǎn)物(生物標(biāo)志物)。同時(shí)，證候在內(nèi)在因素和外在因素諸如氣血陰陽、臟腑傳變、病邪性質(zhì)、入侵途徑等共同作用下，具有多維性，辨證采用的方法也必須是多維的。因此，辨證論治必須根據(jù)四診信息抓住主要矛盾，采用降維方法，確定有效方劑，化繁為簡。代謝組學(xué)同樣應(yīng)用降維法分析生物體海量數(shù)據(jù)。代謝組學(xué)在處理儀器設(shè)備的大數(shù)據(jù)圖譜時(shí)，必須應(yīng)用模式識(shí)別手段，采用PCA、OPLS-DA等多元統(tǒng)計(jì)方法，將海量數(shù)據(jù)壓縮至我們可以識(shí)別、理解的二維、三維模型，具有很強(qiáng)的解釋性。

因此，中醫(yī)證候具有整體性、恒動(dòng)性、多維性和辨證降維性，這些與代謝組學(xué)研究方法具有共同思路。利用代謝組學(xué)可以研究中醫(yī)同病異證性，找到不同證候的差異代謝物，為中醫(yī)證本質(zhì)理論的科學(xué)闡述提供客觀物質(zhì)基礎(chǔ)。

3 代謝組學(xué)在COPD中醫(yī)證候診斷中的應(yīng)用

中醫(yī)證是準(zhǔn)確施治的基礎(chǔ)，但是從古至今，中醫(yī)被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)質(zhì)疑其科學(xué)性，中醫(yī)證候的診斷依舊是靠著人的“望、聞、問、切”主觀經(jīng)驗(yàn)判定，缺乏客觀的量化標(biāo)準(zhǔn)，影響了“證”的準(zhǔn)確性與可靠性。代謝組學(xué)與中醫(yī)學(xué)的“整體觀念、辨證論治”是一致的。中醫(yī)證候反映了機(jī)體整體某一時(shí)刻的外在宏觀表現(xiàn)，而代謝組學(xué)從整體水平闡明了機(jī)體的內(nèi)在微觀變化，更能揭示中醫(yī)證候的本質(zhì)。通過代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)中醫(yī)不同證候的生物標(biāo)記物及代謝通路，為中醫(yī)證準(zhǔn)確診斷研究提供現(xiàn)代化科技平臺(tái)。在“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的時(shí)代，眾多學(xué)者從代謝組學(xué)層面研究COPD中醫(yī)證型實(shí)質(zhì)上做出了大量有益的探索，取得了很多研究成果。

3.1 臨床研究

楊秀云等[26]納入30例痰熱壅肺型AECOPD患者采用1HNMR方法觀察患者治療前后血清差異代謝物變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性加重組血清谷氨酸和谷氨酰氨水平、賴氨酸、丙酮酸、3-羥基丁酸等明顯升高, 而極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂類及亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、丙氨酸、膽堿、組氨酸、1-甲基組氨酸9水平明顯下降。提示痰熱壅肺型COPD急性加重期患者能量代謝和蛋白質(zhì)代謝紊亂。

孫瑗、李杰[27]采用進(jìn)行超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析檢測26例痰熱壅肺型AECOPD患者及20例非痰熱壅肺型AECOPD患者，與10例健康志愿者對(duì)比。結(jié)果表明AECOPD患者與健康對(duì)照組相比較,共發(fā)現(xiàn)53種差異代謝物,主要涉及甘油磷脂代謝、花生四烯酸代謝等9條相關(guān)代謝通路；急性加重期痰熱壅肺證組與非痰熱壅肺證組相比,共發(fā)現(xiàn)50種小分子差異代謝物,主要涉及甘油磷脂代謝、鞘脂類代謝、亞油酸代謝等7條相關(guān)代謝通路。

李澤庚等[28]納入40例肺氣虛型COPD患者，采用HPLC-MS/MS技術(shù)對(duì)患者尿液進(jìn)行檢測，結(jié)果檢測道13種顯著差異化合物。其中羊毛固醇、膽酸、雙氫尿嘧啶、二十碳烯酸、L-棕櫚脂酰肉堿、吲哚基葡萄糖苷酸、乙烯乙酰氨基乙酸、鈍葉醇、棕櫚酸、3-羥基己二酸、硬脂酰肉堿、異丁酰肉堿減少，甲羥戊酸增多。同時(shí)李澤庚等人的課題[15]組采用同樣研究方法檢測該患者血清全譜氨基酸代謝，結(jié)果發(fā)現(xiàn)15種差異代謝物。其中辛酰甘氨酸、 5-磷酸左旋谷氨酸、3-氨丙醛、13, 14-雙氫-15酮基前列腺素E2、5- (β-羧乙基) -4, 6-二羥基甲基吡啶、N-花生四烯酰甘氨酸、廿十烯酸、脫氧胞苷、二十碳烯酸、8-異-15-酮基前列腺素F2α等升高，十六烷酸、18-氧代皮質(zhì)醇、脫氧核糖降低。

劉海葉等[29]采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(HPLC-MS)檢測65例氣陰兩虛型COPD穩(wěn)定期患者血清，并與30例健康體檢者對(duì)比分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肌苷酸、三磷酸鳥苷(GTP)、3-甲基組氨酸、組氨酸、抗壞血酸、甘氨酸、α-亞麻酸等9種呈現(xiàn)下降趨勢，其余三種呈上升趨勢；所涉及主要異常的代謝通路有氮代謝、嘌呤代謝、氨基酰-tRNA生物合成、谷胱甘肽代謝、組氨酸代謝等。

徐衛(wèi)方等[30]采用NMR方法檢測維族人異常黑膽質(zhì)證COPD穩(wěn)定期患者血清差異代謝物，并與腎虛痰瘀證和健康組對(duì)比分析。發(fā)現(xiàn)COPD腎虛痰瘀證與異常黑膽質(zhì)證患者機(jī)體內(nèi)三大物質(zhì)代謝紊亂、能量代謝異常, 相比健康人顯示機(jī)體的免疫功能更低下、內(nèi)分泌功能更紊亂、預(yù)后更差。

王海明[31]納入17例肺氣虛、15例肺陰虛COPD患者及16例健康患者，采用GC-MS技術(shù)檢測受試者呼出氣冷凝液并進(jìn)行對(duì)比分析找到肺氣虛證與肺陰虛證生物標(biāo)志物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺氣虛組2，4，4-三甲基-1，3-雙-異丁酸戊酯含量較健康組增高，7，9-二叔丁基-1-氧雜螺[4，5]-6，9-二烯-2，8-二酮含量降低；肺陰虛組2，4，4-三甲基-1，3-雙-異丁酸戊酯含量較正常組增高，而鄰苯二甲酸二異丁酯含量增高；肺陰虛組與肺氣虛組相比, 雪松醇和雙酚A含量均增高。

3.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)作為臨床實(shí)驗(yàn)的補(bǔ)充，通過建立動(dòng)物證候模型，可以找到該證候特異性生物標(biāo)記物，對(duì)中醫(yī)證候的規(guī)范化、現(xiàn)代科學(xué)化亦具有重要作用。但是相對(duì)于臨床研究，由于目前對(duì)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中醫(yī)證候造模無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可重復(fù)性以及與臨床證型一致性存在爭議，COPD中醫(yī)證本質(zhì)方面開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相對(duì)較少。劉志剛課題組[32]采用復(fù)合木瓜蛋白酶霧化吸入法60天復(fù)制COPD肺氣虛證模型大鼠后，運(yùn)用HPLC-MS/MS技術(shù)對(duì)大鼠血漿的代謝物進(jìn)行檢測。結(jié)果找到10種差異代謝產(chǎn)物，其中精胺、十二烷二酰肉堿、雙氫神經(jīng)酰胺、二甲基甘氨酸、四氫葉酸酰-L-谷氨酰、二十碳五烯乙醇胺、4-羥雙氫(神經(jīng))鞘氨醇呈下降趨勢，組胺、17-羥基亞麻酸、前列腺素E2呈上升趨勢。同時(shí)，課題組繼續(xù)檢測該模型大鼠肺組織及尿液標(biāo)本[33-34]，發(fā)現(xiàn)在肺組織中，與健康組對(duì)比17-羥基亞麻酸、前列腺素E2增多，四氫葉酸酰-L-谷氨酰、乙烯乙酰氨基乙酸減少；在尿液標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)9種差異代謝物，這些不同部位的檢測結(jié)果從不同方面證實(shí)了肺氣虛證的生物標(biāo)志物。何麗清等[35]采用復(fù)制寒飲蘊(yùn)肺證大鼠模型，采用核磁共振方法檢測肺組織標(biāo)本。結(jié)果證明，模型組較空白組異亮氨酸、亮氨酸、精氨酸、纈氨酸、丙氨酸、組氨酸和?；撬嵩龈?，蘇氨酸、賴氨酸和甲硫氨酸降低，醋氨酸無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。差異代謝物主要與能量代謝、炎癥反應(yīng)和免疫有關(guān)，運(yùn)用小青龍湯后差異代謝物能夠有所回調(diào)。Li等[36]運(yùn)用煙熏法聯(lián)合氣管滴入肺炎克雷伯菌溶液復(fù)制COPD大鼠模型，運(yùn)用LC-MS技術(shù)檢測肺組織發(fā)現(xiàn)49種差異代謝物，加以補(bǔ)脾益腎湯干預(yù)后11種代謝產(chǎn)物下調(diào)，苯丙酮酸和α-d-巖藻糖未產(chǎn)生明顯變化,結(jié)果此證明了補(bǔ)脾益腎法在COPD治療中的作用。

綜上所述，COPD代謝組學(xué)主要涉及氨基酸代謝、脂肪代謝、能量代謝和氧化應(yīng)激反應(yīng)；由于目前國內(nèi)COPD疾病代謝組學(xué)研究方向主要集中在西醫(yī)臨床診斷、病理生理機(jī)制等研究方面，所涉及的COPD中醫(yī)證本質(zhì)方面研究文獻(xiàn)相對(duì)較少。中醫(yī)證候方面已開展肺氣虛證、肺陰虛證、氣陰兩虛證、痰熱壅肺證、維族人異常黑膽質(zhì)證等相關(guān)代謝組學(xué)研究。盡管現(xiàn)今對(duì)COPD中醫(yī)證本質(zhì)代謝組學(xué)研究尚不完善，但仍與上述四方面代謝異常相關(guān)。

4 問題與展望

代謝組學(xué)技術(shù)已成功應(yīng)用于COPD研究領(lǐng)域，為COPD的中西醫(yī)臨床診斷提供新的方法，但仍然存在如下問題：(1)代謝組學(xué)研究的是體內(nèi)代謝產(chǎn)物，受到干擾因素如性別、年齡、飲食等較多，另外待測樣品的穩(wěn)定性甚至取樣方法、樣本保存方法都會(huì)改變待測樣品的代謝物譜，導(dǎo)致結(jié)果不穩(wěn)定。因此必須制定嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)納入臨床病例、保存待測樣本，減少不必要干擾因素。(2)COPD中醫(yī)證候動(dòng)物模型的建立仍處于探索階段，缺乏統(tǒng)一造模標(biāo)準(zhǔn)，模型評(píng)價(jià)體系、可重復(fù)性及與人體臨床證候的一致性也未能得到公認(rèn)。因此，代謝組學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)仍需結(jié)合臨床研究結(jié)果，擴(kuò)大臨床樣本量,必要時(shí)進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果。(3)單一組學(xué)研究存在敏感度與特異度低、重復(fù)性差等不足。因此，需采用代謝組學(xué)聯(lián)合蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等多組學(xué)研究方法開展相關(guān)研究，同時(shí)未來研究可能挖掘COPD靶向治療位點(diǎn)，進(jìn)一步促進(jìn)肺部疾病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。