幸海燕，陳劍鴻

（陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院藥劑科，重慶 400042）

自2019 年12 月湖北省武漢市發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）以來，我國其他地區(qū)及境外相繼報(bào)告了確診和疑似病例，但新冠肺炎患者的疾病特征、發(fā)病機(jī)制尚未闡明，且尚無針對(duì)新冠肺炎確認(rèn)有效的抗病毒治療方法，使臨床診治面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。目前，臨床多參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》《冠狀病毒SARS-CoV-2 感染：醫(yī)院藥學(xué)工作指導(dǎo)與防控策略專家共識(shí)（第二版）》等國內(nèi)外指南文獻(xiàn)，并結(jié)合一線救治經(jīng)驗(yàn)開展新冠肺炎的診治，其中部分指南推薦對(duì)重型、危重型新冠肺炎可酌情短期內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素[1-4]，但糖皮質(zhì)激素治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益尚無確切循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床實(shí)踐中對(duì)其使用存在較大爭議。為此，對(duì)糖皮質(zhì)激素既往在嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）等病毒性肺炎治療中的應(yīng)用情況進(jìn)行總結(jié)，結(jié)合最新指南，并參考一線用藥經(jīng)驗(yàn)，探討糖皮質(zhì)激素治療新冠肺炎的有效性和安全性，為臨床一線抗擊新冠肺炎疫情提供用藥參考。

1 概述

糖皮質(zhì)激素屬于類固醇激素（甾體激素），生理劑量糖皮質(zhì)激素不僅為體內(nèi)糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝的調(diào)控所必需，還具有調(diào)節(jié)鉀、鈉和水代謝作用，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)外環(huán)境平衡起重要作用；藥理劑量糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制、抗病毒和抗休克等多種作用[5]。糖皮質(zhì)激素的適用范圍極為廣泛，可用于內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病和風(fēng)濕性疾病和自身免疫病等的治療，但長時(shí)間或高劑量應(yīng)用可導(dǎo)致醫(yī)源性庫欣綜合征、消化系統(tǒng)綜合征、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松或骨折、誘發(fā)或加重各種感染、影響兒童生長發(fā)育等一系列不良反應(yīng)[6]。糖皮質(zhì)激素可通過激活糖皮質(zhì)激素受體（GR）調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，阻斷細(xì)胞因子受體（IL-R）的合成，抑制轉(zhuǎn)錄因子激活劑蛋白-1（AP-1）對(duì)靶基因的誘導(dǎo)，誘導(dǎo)脂皮素-1 的生成等途徑發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用[7]。這是糖皮質(zhì)激素治療支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎等[8]肺部疾病的重要機(jī)制之一，但其在肺炎中的應(yīng)用卻頗受爭議。

2 既往臨床治療肺炎應(yīng)用情況

2.1 重癥社區(qū)獲得性肺炎（CAP）

重癥肺炎是一種進(jìn)展性肺部炎癥，可由局部感染快速演變?yōu)槿硇愿腥尽?yán)重膿毒癥、感染性休克、多器官功能障礙綜合征[9]。研究表明，多數(shù)重癥肺炎患者的死亡發(fā)生于氣道分泌物與血液中的病原體被清除后，提示僅僅通過有效的抗感染治療尚不足以有效改善預(yù)后[10]。因此，重癥肺炎患者的輔助治療措施引起了學(xué)界關(guān)注。目前的研究認(rèn)為，重癥肺炎局部炎癥的擴(kuò)散和體內(nèi)瀑布樣炎性反應(yīng)與抗炎性反應(yīng)失代償相關(guān)，迅速暴發(fā)的“炎性因子風(fēng)暴”可能是肺炎患者進(jìn)展到器官功能衰竭和死亡的主要原因，故抑制體內(nèi)炎性反應(yīng)是治療重癥肺炎的另一策略[11]。《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 年版）》指出，糖皮質(zhì)激素可降低合并感染性休克CAP 患者的病死率，推薦琥珀酸氫化可的松200 mg/d 短療程（不超過7 d）應(yīng)用以糾正感染性休克，但對(duì)未合并感染性休克的重癥CAP 患者的獲益并不確定[12]。美國胸科學(xué)會(huì)（American Thoracic Society，ATS）聯(lián)合美國感染病學(xué)會(huì)（Infectious Diseases Society of America，IDSA）共同發(fā)布的2019 年版《成人社區(qū)獲得性肺炎的診斷和治療》臨床實(shí)踐指南不推薦非重癥CAP 患者（強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)）、重癥CAP 患者（有條件推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）、重癥流感相關(guān)肺炎患者（有條件推薦，低質(zhì)量證據(jù)）常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素，因其在死亡率和器官衰竭方面的獲益并不確切[13]。但對(duì)于合并難治性膿毒癥休克的肺炎患者，在液體復(fù)蘇和血管活性藥物治療基礎(chǔ)上可適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素[14]。短療程（不超過7 d）使用240 mg/d 氫化可的松等效劑量糖皮質(zhì)激素的主要風(fēng)險(xiǎn)為血糖升高[15]。

2.2 SARS

目前，由于大多數(shù)病毒性肺炎尚無針對(duì)性的抗病毒治療方法，支持治療和輔助性藥物治療，如糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等受到廣泛重視[16]，但尚未達(dá)成共識(shí)。SARS暴發(fā)期間，糖皮質(zhì)激素曾被廣泛應(yīng)用，但其獲益與風(fēng)險(xiǎn)至今仍未明確。1 項(xiàng)由世界衛(wèi)生組織SARS 治療專家組主導(dǎo)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了15 項(xiàng)研究[17]，其中僅有4 項(xiàng)研究提供了結(jié)論性數(shù)據(jù)，并顯示糖皮質(zhì)激素可能與患者的不良結(jié)局有關(guān)。第1 項(xiàng)為病例對(duì)照研究，對(duì)出現(xiàn)（15 例）和未出現(xiàn)（30 例）SARS 相關(guān)精神障礙的患者進(jìn)行了對(duì)照分析，出現(xiàn)SARS 相關(guān)精神障礙的患者在住院期間接受了較對(duì)照組更高累計(jì)劑量的糖皮質(zhì)激素治療，兩組患者的氫化可的松等效劑量中位值分別為10 975 mg 與6 780 mg（P=0.017）[18]。第2 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入了16 例非重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）SARS 患者，結(jié)果9 例早期（自發(fā)熱起平均4.8 d[95%CI（4.1，5.5）]）應(yīng)用氫化可的松的患者，感染后第2，3 周出現(xiàn)了較單用0.9%氯化鈉注射液的患者更嚴(yán)重的病毒血癥[19]。另外2 項(xiàng)來自國內(nèi)的研究則顯示，患者的糖尿病和缺血性壞死等并發(fā)癥與糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)，且高劑量（甲潑尼龍最高日劑量275 mg/d）、長療程（最長30 d）使用是發(fā)生并發(fā)癥的重要影響因素[20-21]。此外，由于納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究主要為觀察性研究，且因方法學(xué)的局限性使其發(fā)表偏倚不可避免，因此不可由此否定糖皮質(zhì)激素在SARS治療中的作用。還有研究支持在冠狀病毒感染的患者中使用低、中等劑量的糖皮質(zhì)激素，可降低重癥SARS患者的死亡率，并縮短住院時(shí)間，且不會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)感染和其他并發(fā)癥[22]。

2.3 MERS

中東呼吸綜合征（MERS）暴發(fā)期間，糖皮質(zhì)激素也是重要的輔助治療藥物。部分研究認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素不能改善MERS 合并ARDS 患者的遠(yuǎn)期臨床結(jié)局[23]，且可能與骨壞死、譫妄和肺曲菌病有關(guān)[24]。1 項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了309 例MERS 重癥成年患者，其中151 例患者（占49%）接受了糖皮質(zhì)激素治療（氫化可的松等效中位劑量300 mg/d）。結(jié)果顯示，接受糖皮質(zhì)激素治療的患者更可能需要呼吸機(jī)支持、血管升壓素及腎臟替代治療；在對(duì)恒定時(shí)間偏倚和指示偏倚進(jìn)行調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的使用與90 d 病死率的差異無顯著相關(guān)性[校正后OR=0.8，95%CI（0.5，1.1），P=0.12]，但與呼吸道分泌物中MERS 病毒RNA 的清除延遲有關(guān)[校正后OR=0.4，95%CI（0.2，0.7），P=0.000 5][25]。由于可能存在未測量到的混雜因素，這些效應(yīng)估算存在較高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 其他病毒性肺炎

研究表明，糖皮質(zhì)激素與流感相關(guān)肺炎患者或（和）并發(fā)ARDS 患者的死亡率、細(xì)菌/真菌感染、病毒清除延遲等呈正相關(guān)，提示先天免疫對(duì)清除病原體具有重要作用[26]。IDSA 建議，除非有其他臨床原因，流感相關(guān)肺炎患者不應(yīng)常規(guī)給予糖皮質(zhì)激素輔助治療[27]。也有研究顯示，糖皮質(zhì)激素治療可使流感相關(guān)肺炎患者獲益。1 項(xiàng)納入來自我國407 家醫(yī)院共2 141 例甲型H1N1 pdm09 流感病毒肺炎患者的前瞻性隊(duì)列研究表明，低、中等劑量糖皮質(zhì)激素（25 ～150 mg/d 甲潑尼龍或同等劑量）可以降低氧合指數(shù)低于300 mmHg 患者的死亡率[28]。另一項(xiàng)系統(tǒng)研究表明，糖皮質(zhì)激素的使用能降低流感相關(guān)的重癥CAP 患者的死亡率，縮短患者機(jī)械通氣時(shí)間[29]。

3 治療新冠肺炎的建議和注意事項(xiàng)

3.1 使用建議

世界衛(wèi)生組織于2020 年1 月28 日發(fā)布的《疑似新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染引起嚴(yán)重急性呼吸道感染的臨床管理》提出，除非有其他需要使用的指征，否則不建議使用糖皮質(zhì)激素治療新冠肺炎[30]。部分國外研究者也對(duì)糖皮質(zhì)激素治療新冠肺炎持否定態(tài)度。他們認(rèn)為，雖然糖皮質(zhì)激素可以抑制肺部炎癥，但同樣可以抑制免疫應(yīng)答和病原體的清除，且對(duì)2019-nCoV 感染所致嚴(yán)重呼吸衰竭的繼發(fā)休克的療效可能較小，從而增加患者的病死率和繼發(fā)感染率，延遲病毒清除，甚至可能使幸存者出現(xiàn)因糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致的并發(fā)癥[31]。近日，中日友好醫(yī)院呼吸中心曹彬教授團(tuán)隊(duì)的研究認(rèn)為，重癥新冠肺炎患者可以嘗試短療程、中小劑量激素治療[32]。CHEN 等[33]的研究結(jié)果顯示，納入研究的99 例新冠肺炎患者有17 例（17%）出現(xiàn)ARDS，其中11 例（11%）患者在短時(shí)間內(nèi)病情惡化，死于多器官功能衰竭；19 例（19%）患者接受了糖皮質(zhì)激素治療。另一項(xiàng)回顧性研究顯示，有22%的患者接受了糖皮質(zhì)激素治療[34]。總之，鑒于目前尚無針對(duì)新冠肺炎確認(rèn)特別有效的抗病毒治療方法，且對(duì)重癥患者而言，大量炎性因子導(dǎo)致的肺損傷可能會(huì)造成疾病快速進(jìn)展，建議診治過程中在參考國內(nèi)外指南、文獻(xiàn)并結(jié)合一線救治經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上可合理使用糖皮質(zhì)激素。

3.2 使用注意事項(xiàng)

筆者認(rèn)為，在考慮使用糖皮質(zhì)激素輔助性治療新冠肺炎時(shí)，需把握以下原則：1）嚴(yán)格掌握使用指征，權(quán)衡利弊，對(duì)于輕型、普通型患者不推薦使用，對(duì)于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)快速進(jìn)展、機(jī)體炎性反應(yīng)過度激活的重型、危重型患者，可酌情短期內(nèi)（3 ～5 d）使用低、中劑量糖皮質(zhì)激素[不超過相當(dāng)于甲潑尼龍1 ～2 mg/（kg·d）][1]；2）嚴(yán)禁使用糖皮質(zhì)激素退熱；3）對(duì)于新型冠狀病毒感染前因自身免疫病、腎病綜合征、支氣管哮喘等基礎(chǔ)病已規(guī)律使用糖皮質(zhì)激素的患者，經(jīng)?？漆t(yī)師評(píng)估后結(jié)合患者的基礎(chǔ)疾病和感染嚴(yán)重程度繼續(xù)個(gè)體化使用；4）對(duì)于各種新型冠狀病毒感染前因（如睡眠呼吸障礙、慢性肺動(dòng)脈高壓、間質(zhì)性肺疾病、塵肺等）已存在低氧血癥者，糖皮質(zhì)激素使用應(yīng)更慎重；5）對(duì)于糖尿病、難治性高血壓、青光眼、近3 個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性消化道出血、已繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染、處于免疫抑制狀態(tài)等患者，應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素[35]。臨床藥師應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)糖皮質(zhì)激素的相關(guān)不良反應(yīng)和可能發(fā)生的并發(fā)癥。若療效不佳，出現(xiàn)“炎性因子風(fēng)暴”，導(dǎo)致ARDS，則應(yīng)首先考慮無創(chuàng)/有創(chuàng)呼吸通氣，予以呼吸支持、循環(huán)支持、康復(fù)者血漿治療或其他免疫調(diào)節(jié)治療，而不應(yīng)依賴于調(diào)整糖皮質(zhì)激素的給藥方案。

4 結(jié)語

截至目前，糖皮質(zhì)激素輔助性治療新冠肺炎的風(fēng)險(xiǎn)與獲益尚無定論。新冠肺炎的診治過程中，可在參考國內(nèi)外指南、文獻(xiàn)并結(jié)合一線救治經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上合理使用糖皮質(zhì)激素，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，加強(qiáng)不良反應(yīng)和并發(fā)癥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。將來，仍需更多大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來研究糖皮質(zhì)激素對(duì)肺炎的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，建立更加明確的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，分析不同亞組間相關(guān)的臨床研究結(jié)果，闡明不同病原體與糖皮質(zhì)激素使用適應(yīng)證、禁忌證間的關(guān)系。此外，建議監(jiān)測新冠肺炎患者血液中的細(xì)胞因子水平，研究導(dǎo)致患者病情進(jìn)展的主要炎性因子，并闡明患者的個(gè)體差異，為針對(duì)性選用、開發(fā)抗炎藥物或單克隆抗體藥物奠定理論基礎(chǔ)。