嚴進華, 梁玉梅，曹麗芝，陳中波，楊慧佳，甘 霖，陳嘉峰，趙 陽

副腫瘤神經(jīng)綜合征(paraneoplastic neurological syndromes,PNS/paraneoplastic neurological disorders，PND)是指由惡性腫瘤繼發(fā)的自身免疫反應(yīng)而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉損害的臨床癥候群，并非腫瘤直接轉(zhuǎn)移或侵潤、營養(yǎng)障礙、腫瘤治療的副作用所致。神經(jīng)癥狀可先于癌癥本身，且有時癌癥很難發(fā)現(xiàn)，臨床表現(xiàn)多樣，診斷依靠典型臨床表現(xiàn)、副腫瘤綜合征相關(guān)抗體陽性和組織病理學證據(jù)。最常見的是抗Hu抗體相關(guān)疾病，而抗CV2/CRMP5抗體陽性的報道較少[1]。

現(xiàn)將本院收治的1例抗CV2/CRMP5抗體陽性且疑似合并慢性腸梗阻患者報道如下，以期提高臨床醫(yī)生對疾病的認識，減少漏診、誤診。

1 臨床資料

患者，男，61歲，農(nóng)民，因四肢無力2 m，加重15 d入院。2 m前出現(xiàn)四肢無力，以雙小腿為著，當?shù)匕茨X梗死治療未見明顯好轉(zhuǎn)。15 d前癥狀加重，上肢不能持物，下肢不能行走，伴有言語不清、飲水嗆咳、視物模糊。既往：健康，吸煙史30 y，20支/d，5 m前戒除，近3 m體重下降約8 kg。查體：構(gòu)音障礙；雙眼球上視及外展受限，向右注視見水平眼震；四肢肌力4級，肌張力正常；雙側(cè)快復(fù)輪替動作笨拙，雙側(cè)指鼻、跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，平地不能行走，Romberg征陽性；雙側(cè)Babinski征、Chaddock征陰性；余查體未見異常。輔助檢查：抗β2-糖蛋白I抗體測定(IgG/A/M) ：103 RU/ml↑(正常值0～20 RU/ml)。腰穿：腦脊液無色透明，壓力115 mmH2O，白細胞36×106/L↑，99%淋巴細胞，1%單核細胞，余未見明顯異常。腦脊液免疫球蛋白IgG：51.80 mg/L↑(正常值：0～34 mg/L)。血清及腦脊液副腫瘤綜合征抗體(間接免疫熒光法及印跡法)：均為CV2抗體IgG()。血清及腦脊液抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜(抗GQ1b、GD1a、GD1b、GT1b、GM1、GM2、GM3抗體)陰性。肌電圖：右小指屈肌、拇短屈肌重復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)低頻(3～5Hz)遞減，高頻(20～50 Hz)遞增>100%，提示肌無力綜合征。頭部MRI：多發(fā)腔隙性腦梗死。肺部CT：支氣管炎伴雙肺散在炎變；左肺上葉、舌葉結(jié)節(jié)；右肺中葉、雙肺下葉限局性肺氣腫，右肺下葉肺大皰。全腹CT：肝右后葉鈣化灶；慢性腎損害；右腎多發(fā)結(jié)石，左腎小鈣化灶；右側(cè)腎盂壁厚，炎性可能性大；雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)可見部分融合。胸腺CT：未見異常。

結(jié)合臨床癥狀、體征、輔助檢查，定位于小腦、腦干及神經(jīng)肌肉接頭，診斷為PNS。建議丙種球蛋白治療，行PET-CT檢查，患者放棄并出院。出院隨訪，患者出院后出現(xiàn)進食后嘔吐，腹脹，不能排便、排氣，20 d體重減輕4 kg，未就診，于出院后20 d死亡。

2 討 論

近年來諸多研究認為PNS的發(fā)病與免疫機制有關(guān),包括細胞免疫、體液免疫，抗體分為兩大類：(1)特征性PNS抗體：抗胞漿內(nèi)抗原抗體，包括抗Hu、Yo、Ri、PNMA2(Ma2/Ta)、CV2/CRMP5和Amphiphysin抗體，此類抗體與神經(jīng)系統(tǒng)的臨床癥狀及潛在腫瘤具有明顯相關(guān)性；(2)非特征性PNS抗體：抗細胞表面抗原抗體，包括抗電壓門控鈣通道(VGCC)、電壓門控鉀通道(VGKC)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)抗體等。非特征性PNS抗體及Amphiphysin抗體主要通過體液免疫機制發(fā)揮直接致病作用；除Amphiphysin抗體之外所有的特征性PNS抗體主要通過細胞免疫發(fā)揮致病作用。

目前PNS的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學及相關(guān)抗體檢測等。然而臨床表現(xiàn)多樣，影像學無特征性表現(xiàn)，目前確診主要依賴于抗體檢測。目前采用2004年Graus[2]等發(fā)表的PNS診斷標準：(1)有典型PNS的臨床癥狀，并且在癥狀出現(xiàn)后5 y內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤；(2)有不典型PNS臨床癥狀，但5 y內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤，同時檢測到PNS抗體(特征性/非特征性)；(3)不典型PNS癥狀在抗腫瘤治療后，得到明顯緩解甚至消失(自發(fā)緩解除外)；(4)未發(fā)現(xiàn)腫瘤，但有典型或是非典型PNS的臨床癥狀并檢出特征性抗體。

本例老年男性，亞急性起病，四肢無力2 m，加重15 d，眼球運動障礙,肌力減退,共濟失調(diào)，肌電圖重頻電刺激提示高頻遞增>100%，神經(jīng)肌肉接頭受損。綜上，定位于腦干、小腦，神經(jīng)肌肉接頭，結(jié)合近期體重明顯減輕，檢測血清及腦脊液示抗CV2抗體陽性。符合確診診斷標準第4條,明確診斷為抗CV2/CRMP5抗體陽性副腫瘤綜合征?？笴V2/CRMP5抗體陽性PNS臨床表現(xiàn)主要為感覺神經(jīng)病或感覺運動神經(jīng)病[3]，常以下肢為主，肌電圖以軸索損害或與脫髓鞘共存的神經(jīng)病，此外亦可以出現(xiàn)腦脊髓炎[4]、舞蹈癥、慢性假性胃腸道梗阻(CIPO)、副腫瘤性小腦變性及邊緣葉腦炎、小腦共濟失調(diào)、邊緣腦炎、Lambert-Eaton肌無力綜合征等，但尚屬少見。本例抗CV2/CRMP5抗體陽性患者以副腫瘤性小腦變性及腦干炎、肌無力綜合征為主要臨床表現(xiàn)，可謂少見副腫瘤綜合征抗體導(dǎo)致的不常見臨床表現(xiàn)，筆者記錄并分析于此以供后續(xù)更為深刻的認識該類疾病，并為詳盡總結(jié)該疾病特點提供臨床資料。

CV2/CRMP5抗體最初發(fā)現(xiàn)時稱為CV2抗體，之后發(fā)現(xiàn)其抗原是66 KD的CRMP5胞漿蛋白，CRMPs家族蛋白成員之一，故又稱抗CRMP5抗體。CRMPs為由5種磷酸化蛋白(CRMP1-5)組成的蛋白家族，在神經(jīng)細胞的發(fā)育和再生過程中通過細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程參與樹突和軸索的形成在。CRMP5在發(fā)育中的大腦高度表達，在成人大腦中表達減少，在出生后階段，表達被限制在具有再生能力的腦區(qū)，如室管膜下區(qū)、海馬、嗅腦和中腦、橋腦、小腦和脊髓的少突膠質(zhì)細胞中[5]；CRMP5在神經(jīng)細胞發(fā)育的早期階段與微管蛋白、髓鞘相關(guān)蛋白形成三聯(lián)復(fù)合物，通過抑制微管蛋白聚合而抑制樹突形成，并在軸突生長期間通過保持樹突靜止狀態(tài)來調(diào)節(jié)神經(jīng)元極性。最近的研究發(fā)現(xiàn)CRMP5參與了浦肯野細胞的發(fā)育、維持和突觸可塑性，為檢測CRMP5的體內(nèi)功能，Yamashita[6]等制造了CRMP5基因缺陷[crmp5(-/-)]小鼠，發(fā)現(xiàn)在crmp5(-/-)小鼠的小腦切片中，平行纖維與浦肯野細胞間興奮性突觸傳遞的長期抑制機制存在缺陷。研究較多的是CRMP2，一種新型的Ca2+通道(主要表達于神經(jīng)系統(tǒng))和突觸強度的“神經(jīng)調(diào)節(jié)劑”，有文獻推測所有CRMPs都有調(diào)節(jié)Ca2+通道密度的作用[7]?？笴RMP5抗體最常見的腫瘤為小細胞肺癌，亦可以見于胸腺瘤、在乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺腺癌[8]。

結(jié)合CRMP5分布及作用機制能夠解釋此例患者的副腫瘤性腦干炎、副腫瘤性小腦變性以及肌無力綜合征等臨床表現(xiàn)；此外，我們在追蹤患者病情時發(fā)現(xiàn)患者出院后出現(xiàn)頑固性惡心、嘔吐、腹脹及嚴重便秘，持續(xù)不緩解，推測其可能存在慢性假性腸梗阻(CIPO)，一種罕見的疾病,因腸道肌肉神經(jīng)出現(xiàn)病變而致腸道運動功能被削弱,分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。繼發(fā)性CIPO病因主要有結(jié)締組織病、內(nèi)分泌紊亂、帕金森病、副癌綜合征、巨細胞病毒感染等[9]。CIPO是最嚴重的胃腸道蠕動障礙，可造成致命后果，主要4種臨床癥狀：腹痛、腹脹、惡心、嘔吐可能是非特異性的，嚴重時出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、酸中毒、吸收不良、營養(yǎng)不良和體重下降等。本例患者確診為抗CV2/CRMP5抗體陽性PNS，結(jié)合出院后電話隨訪所述病情，高度懷疑其并發(fā)慢性假性腸梗阻，也可能是該患者的直接死亡原因，這一現(xiàn)象是否考慮用副腫瘤綜合征一元論解釋，即CRMPs也可能參與調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌上的鈣通道,導(dǎo)致胃腸道平滑肌功能障礙？但是目前尚未檢索到相關(guān)研究報道，我們期待著在后續(xù)研究中有新的發(fā)現(xiàn)。

副腫瘤綜合征的治療：包括原發(fā)腫瘤治療、免疫調(diào)節(jié)治療及對癥治療。(1)腫瘤治療：可部分或完全緩解臨床癥狀，明顯提高生存期CV2蛋白作為一種胞內(nèi)蛋白，對免疫治療反應(yīng)較差，對原發(fā)腫瘤的治療是關(guān)鍵[10]。(2)免疫調(diào)節(jié)治療：①一線免疫治療主要是糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白及血漿置換；②二線免疫治療主要是細胞毒性藥物；③新型免疫抑制劑：環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯(驍悉)、他克莫司、西羅莫司等。Jongste等[11]進行西羅莫司治療17例抗Hu抗體陽性的PNS患者8 w，認為西羅莫司治療抗Hu抗體陽性的PNS可能改善或穩(wěn)定功能障礙和神經(jīng)損傷；Orange等[12]曾經(jīng)報道，應(yīng)用他克莫司治療PNS，部分患者神經(jīng)功能得到改善；④免疫靶向藥物治療：針對細胞表面抗原的靶向治療藥物成為近年來治療PNS研究的熱點之一。Jean-Christophe Antoine[13]等認為利妥昔單抗改善了難治性肌無力綜合征患者的臨床癥狀。

綜上，抗CV2/CRMP5抗體陽性相關(guān)的PNS是一種罕見的腫瘤神經(jīng)并發(fā)癥，常先于潛在腫瘤的診斷，其臨床表現(xiàn)多樣，主要為多發(fā)性神經(jīng)病、視神經(jīng)炎、腦脊髓炎、舞蹈癥、副腫瘤性小腦變等，容易誤診誤治，深入研究該疾病的病理基礎(chǔ)、抗原特點及歸納總結(jié)臨床特征，有助于更早期識別疾病，進行更有針對性的血清或腦脊液PNS相關(guān)自身抗體檢測，為尋找潛在的腫瘤提供指導(dǎo)，及時發(fā)現(xiàn)和治療腫瘤。部分抗CV2/CRMP5抗體陽性相關(guān)的PNS患者可能并發(fā)慢性假性腸梗阻等致命并發(fā)癥，由于發(fā)生慢性假性腸梗阻時的臨床癥狀無特異性，需要在臨床工作中加以重視。