邢婷玉，姜 波，石美智，韓永龍

(1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 200233； 2.上海健康醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院東院藥劑科，上海 201306)

中草藥因其所具有的獨(dú)特治療效果在世界醫(yī)療體系中擁有重要的一席之地。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，約80%的世界人口在不同程度上以草藥為治療手段[1]。我國(guó)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中針對(duì)中草藥的研究更是歷史悠久，體系完備，隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥得到了深入的開(kāi)發(fā)，相關(guān)注射劑的使用為不同疾病患者提供了更多選擇。與此同時(shí)，中藥誘發(fā)不良事件的報(bào)道也與日俱增，這與中藥成分復(fù)雜、作用機(jī)制尚未完全明確有關(guān)[2]。相關(guān)研究結(jié)果指出，中藥的毒性主要有2類，分別是藥物直接毒性和藥物互相作用導(dǎo)致毒性，以上2種毒性的產(chǎn)生均與機(jī)體藥物代謝機(jī)制相關(guān)[3]。肝臟作為機(jī)體藥物代謝的主要器官，其主要功能機(jī)制為肝臟微粒體多功能酶體系作用，這是一種具有多種復(fù)合功能的酶體系，通過(guò)催化藥物結(jié)構(gòu)變化實(shí)現(xiàn)藥物轉(zhuǎn)化。其中，細(xì)胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)為最具代表性的一類肝藥酶，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)的藥物代謝激活都是在CYP450酶介導(dǎo)下發(fā)生的[4]。關(guān)于中藥注射劑臨床應(yīng)用中安全性的研究已成為現(xiàn)階段熱點(diǎn)話題，但相關(guān)研究主要側(cè)重于提取工藝的改進(jìn)及上市后不良事件的監(jiān)管方面，針對(duì)中藥注射劑藥動(dòng)學(xué)及與其他藥物在機(jī)體內(nèi)相互作用方面的深入研究相對(duì)較少。本文以抗腫瘤中藥注射劑為主要研究對(duì)象，探討其對(duì)CYP450酶相關(guān)酶代謝的影響，旨在為中藥注射劑及CYP450酶的深入研究提供參考。

1 CYP450酶的相關(guān)研究

CYP450酶廣泛分布于人體肝臟、小腸、胰、腦以及其他重要組織、器官中，為一類非常重要的藥物Ⅰ相代謝酶，可影響多種內(nèi)源性及外源性化合物及其衍生物的代謝[5-9]。這種影響是雙向的，這些化合物也會(huì)影響到CYP450酶的合成，進(jìn)而以CYP450酶為媒介，引發(fā)多種藥物之間相互作用。Zhou等[10]指出，參與藥物代謝作用的CYP450酶主要有CYP3A4、CYP2C9、CYP2E1、CYP2C19、CYP2D6和CYP1A2等亞型，其參與90%以上的藥物代謝過(guò)程。其中，CYP3A4為CYP450藥物代謝體系中最重要的酶之一，在上述亞型中表達(dá)量最大，占全部代謝酶的30%～40%，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，50%以上的藥物為CYP3A4的反應(yīng)底物，該酶具有無(wú)可取代的作用。

中藥與CYP450酶之間具有雙向調(diào)控作用已經(jīng)被證實(shí)，雖然由于中藥注射劑成分復(fù)雜，相關(guān)研究開(kāi)展的難度較大，但是研究中藥注射劑對(duì)CYP450的作用，對(duì)中藥注射劑的安全性而言意義重大，不但可以明確中藥與CYP450酶之間的作用機(jī)制，還可以為探究中藥與其他藥物之間的相互作用做出提示[11]。現(xiàn)階段針對(duì)CYP450酶活性的研究主要是探針?biāo)幬锓?，其又可分為體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外培養(yǎng)技術(shù)2種類型[12-13]。相對(duì)而言，體外培養(yǎng)技術(shù)中的肝微粒體酶體系是最成熟的實(shí)驗(yàn)體系，可用于研究任何目標(biāo)的CYP450酶，但是，體外環(huán)境與體內(nèi)真實(shí)環(huán)境之間存在很大差異，這導(dǎo)致關(guān)于藥物代謝的研究存在一定偏差，不一定完全符合臨床結(jié)果，甚至出現(xiàn)矛盾。因此，體外培養(yǎng)技術(shù)只能作為一種參考，為后續(xù)動(dòng)物學(xué)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)提供依據(jù)。

2 抗腫瘤中藥注射劑與CYP450酶相關(guān)研究

現(xiàn)階段臨床應(yīng)用中，中西醫(yī)聯(lián)合治療惡性腫瘤比較普遍。同時(shí)，通過(guò)循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，中西藥聯(lián)合應(yīng)用有助于改善腫瘤患者化療后的不良反應(yīng)，加快治療進(jìn)程，提升患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生命，對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)可以起到有效的防控效果，也可以改善患者的耐藥性[14]。但是，中藥具有作用機(jī)制尚不明確的毒性，使得部分患者中西醫(yī)聯(lián)合治療時(shí)發(fā)生不良事件，因此，針對(duì)與藥動(dòng)學(xué)密切相關(guān)的CYP450酶的研究，成為現(xiàn)階段抗腫瘤中藥注射劑研究的新方向。

劉麗雅[15]等考察了消癌平注射液、艾迪注射液、華蟾素注射液和康艾注射液等4種抗腫瘤中藥注射劑正常劑量下對(duì)人肝微粒體CYP450酶7種亞型CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5的體外抑制作用，結(jié)果顯示，消癌平注射液對(duì)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5均有明顯抑制作用，艾迪注射液對(duì)CYP2C8有明顯抑制作用，消癌平注射液對(duì)CYP2D6無(wú)抑制作用，艾迪注射液對(duì)CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5均無(wú)抑制作用，華蟾素注射液、康艾注射液對(duì)人肝微粒體CYP450酶7種亞型均無(wú)抑制作用。

孔雪云等[16]、陸兔林等[17]的研究結(jié)果認(rèn)為，中藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用，在一定情況下會(huì)改變西藥的代謝，這種改變可能是促進(jìn)也可能是抑制，在大多數(shù)情況下不會(huì)表現(xiàn)出明顯的不良反應(yīng)，但大部分惡性腫瘤化療藥的治療指數(shù)相對(duì)較低、副作用明顯，不但對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞具有毒理作用，對(duì)人體正常細(xì)胞也有較強(qiáng)的毒性，一旦聯(lián)合用藥中發(fā)生藥動(dòng)學(xué)相互作用，則可能在臨床治療中表現(xiàn)出嚴(yán)重后果。因此，對(duì)抗腫瘤中藥注射劑與需要通過(guò)CYP450代謝的化療藥之間潛在關(guān)系的探索，不僅是為了預(yù)防藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，更是為了最大程度保障患者的生命安全。

2.1 抗腫瘤中藥注射劑對(duì)P450酶中主要亞型CYP3A4的影響

Lee等[18]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，CYP450酶體系中的主要亞型CYP3A4參與并催化多種生化反應(yīng)，如O-及N-的脫烷基反應(yīng)、環(huán)氧化反應(yīng)等。CYP3A4作用機(jī)制復(fù)雜，既可以使部分藥物失活，也可以促進(jìn)某些藥物活性增強(qiáng)。Lolodi等[19]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A4本身?yè)碛写罅康幕钚晕稽c(diǎn)，可以與多種藥物底物相匹配，此外也會(huì)受到藥物的反向調(diào)節(jié)，被藥物及其衍生物所誘導(dǎo)或抑制，進(jìn)而影響其他與之相關(guān)的藥物底物代謝，這種作用在治療指數(shù)較低的藥物代謝中尤為明顯。

余彬[20]等的研究將經(jīng)臨床證實(shí)具有顯著抗腫瘤效果的康艾注射液、欖香烯注射液、消癌平注射液、康萊特注射液、華蟾素注射液、鴉膽子油乳注射液、參附注射液、艾迪注射液和香菇多糖注射液分別與大鼠肝微粒體進(jìn)行體外孵育，以空白組大鼠肝微粒體作為對(duì)照組，觀察不同組別中6β-羥基睪酮相對(duì)生成量，評(píng)價(jià)不同中藥注射劑對(duì)大鼠CYP3A4活性的相對(duì)影響。結(jié)果顯示，治療劑量的康艾注射液、消癌平注射液、香菇多糖注射液和鴉膽子油注射液對(duì)CYP3A4有明顯抑制作用，其中消癌平注射液、鴉膽子油注射液的抑制作用較強(qiáng)，臨床中如果將上述4種中藥注射劑與需經(jīng)CYP3A4代謝的化療藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，為保證化療效果和安全性，需要對(duì)患者的血藥濃度進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。艾迪注射液和康萊特注射液在中劑量時(shí)表現(xiàn)出誘導(dǎo)作用，華蟾素注射劑各劑量均對(duì)CYP3A4表現(xiàn)出明顯誘導(dǎo)作用，與化療藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可能會(huì)使經(jīng)由CYP3A4代謝的化療藥代謝增強(qiáng)，導(dǎo)致其在還沒(méi)有達(dá)到起效的血藥濃度時(shí)就已經(jīng)因機(jī)體代謝失活。參附注射液、欖香烯注射液不同劑量均對(duì)CYP3A4無(wú)明顯的誘導(dǎo)或抑制作用。麻杰等[21]關(guān)于欖香烯注射液的研究也得出了一致的結(jié)果，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，欖香烯注射液是一種活性單體，具有廣譜作用，效果明顯，并且對(duì)肝腎細(xì)胞毒理作用較小，不會(huì)引起骨髓抑制，可以改變多種化療藥的細(xì)胞耐藥性，相對(duì)于其他抗腫瘤注射液而言，該藥基本不與其他藥物發(fā)生藥動(dòng)學(xué)作用，在抗腫瘤方面有很大的應(yīng)用前景。

2.2 抗腫瘤中藥注射劑對(duì)P450酶亞型CYP2C9的影響

CYP2C9酶作為P450酶亞型的一種，在現(xiàn)階段研究中，體外和體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果存在較大差異，是作用機(jī)制尚不完全明確的一種酶。該酶常以甲苯磺丁脲為主要探針?biāo)幬铮云浯x程度評(píng)估CYP2C9的活性[22]。徐潔等[23]用Cocktail法研究艾迪注射液對(duì)大鼠體內(nèi)P450酶活性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，艾迪注射液使甲苯磺丁脲的曲線下面積(AUC)顯著降低至給藥前的0.61，提示艾迪注射液能誘導(dǎo)大鼠體內(nèi)CYP2C9的活性。潘潔等[24]在研究艾迪注射液對(duì)體外人和大鼠肝微粒體中P450酶的抑制作用時(shí)，將艾迪注射液與探針底物甲苯磺丁脲共同孵育，采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)探針底物的代謝物生成量，結(jié)果顯示，艾迪注射液對(duì)人和大鼠肝微粒體中CYP2C9的半抑制濃度(IC50)分別為4.101%和9.273%，對(duì)CYP2C9存在抑制作用。謝麗艷[12]等用Cocktail法快速評(píng)價(jià)消癌平注射液對(duì)CYP2C9的影響，結(jié)果顯示，甲苯磺丁脲的AUC0-24 h與給藥前相比顯著降低，提示消癌平注射液對(duì)大鼠體內(nèi)的CYP2C9有顯著誘導(dǎo)作用。針對(duì)同一種中藥注射劑對(duì)CYP2C9體內(nèi)、體外抑制或誘導(dǎo)的不同影響，相關(guān)學(xué)者指出，這可能與不同的研究方式有關(guān)，也可能為種屬差異或體外反應(yīng)體系的差異[25]。

3 抗腫瘤中藥注射劑對(duì)CYP450酶的其他影響

CYP450酶體系是個(gè)相對(duì)復(fù)雜的體系，部分中藥注射劑對(duì)CYP450酶的多個(gè)亞型存在一定的影響。蔡小軍等[26]在體外研究實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液對(duì)CYP1A2(IC50為15.2 ml)和CYP2D6(IC50為10.3 ml)均有明顯的抑制作用，對(duì)CYP2C8和CYP2C19均有一定程度的抑制作用，對(duì)CYP2B6、CYP2C9和CYP3A4均無(wú)明顯的抑制作用，與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果[13]存在一定差異。潘潔等[24]研究結(jié)果證實(shí)，艾迪注射液對(duì)CYP1A2、CYP2E1、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4有不同程度的抑制作用，其中CYP3A4具有明顯的種屬差異性。臨床上聯(lián)合應(yīng)用上述中藥注射劑與經(jīng)以上亞型代謝的藥物時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)防出現(xiàn)代謝性相互作用引起的不良反應(yīng)，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，注意調(diào)整合用藥物的給藥劑量。

4 結(jié)論

隨著中藥注射劑使用的增多，相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道也越來(lái)越多，尤其是抗腫瘤中藥注射劑對(duì)人體毒性作用的報(bào)道。合理使用中藥注射劑，可以提高化療安全性，還可以提高治療效果，減少醫(yī)療投入[27]。現(xiàn)階段科研領(lǐng)域中關(guān)于中藥注射劑對(duì)CYP450酶影響相關(guān)研究基本圍繞肝微粒體體外培養(yǎng)開(kāi)展，尚缺少中藥注射劑使用劑量及時(shí)間與CYP450酶相關(guān)影響的研究，研究人員需要充分認(rèn)識(shí)中藥及其注射劑藥動(dòng)學(xué)研究的特殊性，進(jìn)一步深入研究[28]。

總之，中藥注射劑對(duì)CYP450酶具有一定的抑制或誘導(dǎo)作用，隨著中藥對(duì)CYP450酶影響的研究深入，通過(guò)觀察中藥注射劑對(duì)CYP450酶的影響，對(duì)可能出現(xiàn)的藥物間相互作用進(jìn)行預(yù)測(cè)，為中藥注射劑與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的安全性提供了依據(jù)。可交叉運(yùn)用數(shù)學(xué)、化學(xué)和生物等學(xué)科知識(shí)，開(kāi)展更多深入研究，推動(dòng)中藥注射劑在抗腫瘤治療中的合理應(yīng)用，促進(jìn)中藥使用的現(xiàn)代化進(jìn)程。