尹強 劉群 李文良 綜述 王曉光 審校

約30%～50%晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者自然病程短，約3 個月［1］。約2%～7%NSCLC 患者發(fā)生間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合重排［2］，與無重排的NSCLC 相比，ALK基因重排的NSCLC分期更晚，其中腦部為最常見的腫瘤轉(zhuǎn)移及進展的器官［3-4］。一項回顧性研究［5］表明，ALK-NSCLC患者的2年及3年累計腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率分別為45.5%和58.4%。近年來，隨著ALK-酪氨酸激酶抑制劑（ALK-tyrosine kinase inhibitor，ALKTKI）的不斷研發(fā)及臨床應(yīng)用，使ALK-NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)疾病進展時間（progression free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）顯著延長［6］，但是如何合理有效地使用各代ALK-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者值得探討。本文就ALK基因融合NSCLC腦轉(zhuǎn)移的靶向治療進行綜述。

1 ALK融合癌基因

Morris 等［7］于1994年發(fā)現(xiàn)在間變性大細胞淋巴瘤中存在的ALK 融合基因具備致癌特性。Soda 等［8］于2007年在肺腺癌腫瘤組織中首次發(fā)現(xiàn)ALK基因重排，EML4 基因的1～13 號外顯子與ALK 基因的20～29號外顯子融合形成EML4-ALK融合基因。該重排融合癌基因在體內(nèi)和體外均可轉(zhuǎn)化，從而形成NSCLC 中一種新的臨床病理類型。EML4-ALK 融合基因具有強大的致癌活性，其活性主要依靠EML4-ALK 激活酪氨酸激酶，從而活化下游的JAK/STAT、PL3K/mToR 及MAPK 等多條通路使細胞增殖與凋亡失控［9］。截至目前，至少發(fā)現(xiàn)15 種EMLK-ALK 融合變體亞型，但以EML4-ALK最為常見［10］。

2 ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移靶向治療

2.1 第一代ALK-TKI

克唑替尼（crizotinib）是一種小分子多靶點的TKI，可對ALK、c-MET 及ROS-1 融合蛋白產(chǎn)生抑制作用，已在美國、中國、日本、歐洲等多個國家和地區(qū)被批準應(yīng)用于ALK-NSCLC患者的一線治療［11-12］。一項Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)［13］，與標準的含鉑類二聯(lián)化療相比，采用克唑替尼一線治療ALK-NSCLC 患者的療效更好，兩組患者的中位PFS 分別為7.0 個月和10.9個月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為45%和74%，但兩組患者的OS 無顯著差異。中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移是克唑替尼治療失敗的主要因素。一項回顧性研究［14］結(jié)果顯示，在NSCLC 腦轉(zhuǎn)移接受顱內(nèi)局部治療后再接受克唑替尼的患者中，72%患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的第二次進展；109例基線有腦轉(zhuǎn)移的肺癌患者接受克唑替尼治療后其顱內(nèi)客觀緩解率（intracranial objective response rate，icORR）僅18%，12 周的顱內(nèi)疾病控制率僅56%?；€無腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，20%患者在克唑替尼治療期間出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。該現(xiàn)象可能與克唑替尼的血腦屏障滲透率低有關(guān)［15］?？诉蛱婺崾堑谝环N用于臨床的ALK 抑制劑，對于ALK 陽性的晚期NSCLC患者，該藥明顯優(yōu)于化療，但對基線有腦轉(zhuǎn)移的患者臨床效果不佳。

2.2 第二代ALK-TKI

2.2.1 色瑞替尼 色瑞替尼（ceritinib）是一種口服的ATP 競爭性小分子ALK 抑制劑，其效價是克唑替尼的20 倍，對克唑替尼敏感的肺癌及經(jīng)克唑替尼治療后出現(xiàn)耐藥的肺癌患者，均有明顯的抗腫瘤作用［16］。ALK 陽性細胞系模型實驗結(jié)果提示，色瑞替尼能夠有效抑制包括L1196M、G1269A、I1171T 和S1206Y 等克唑替尼獲得性耐藥相關(guān)的ALK 突變，但對G1202R 和F1174C 突變無效［17］。因為色瑞替尼可以通過血腦屏障，腦轉(zhuǎn)移患者治療后獲益。臨床試驗ASCEND-2 結(jié)果顯示，140 例進展的ALK-NSCLC患者，其中腦轉(zhuǎn)移瘤患者占71.4%（100/140），接受色瑞替尼治療腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為33%，總體中位PFS為5.7 個月，其中腦轉(zhuǎn)移與無腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS分別為5.4個月和11.3個月［18］。基于上述研究結(jié)果，色瑞替尼于2014年4月被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準應(yīng)用于經(jīng)克唑替尼治療后疾病進展或不能耐受克唑替尼的進展期ALK-NSCLC 患者的治療。臨床試驗ASCEND-4 結(jié)果提示，對于基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，色瑞替尼組與化療組的顱內(nèi)病灶ORR分別為72.7%和27.3%，中位PFS 分別為10.7 個月和6.6 個月（HR=0.70，95%CI：0.44～1.12）［19］。2017年5月基于ASCEND-4 的研究結(jié)果，色瑞替尼被美國FDA批準應(yīng)用于ALK陽性NSCLC患者的一線治療。

色瑞替尼最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐及肝酶升高，多數(shù)患者因不能耐受該藥物的不良反應(yīng)而停藥。最近一項臨床試驗研究（ASCEND-8）［20］報道，色瑞替尼450 mg/d隨低脂餐服用與750 mg/d空腹服用相比，可以取得相同的抗腫瘤效果，而且明顯減輕色瑞替尼的不良反應(yīng)，這一結(jié)果為臨床應(yīng)用色瑞替尼的劑量調(diào)整提供了依據(jù)。

2.2.2 阿來替尼 阿來替尼（alectinib）是一種具有高CNS 通透性、高度選擇性的ALK-TKIs。其可抑制多數(shù)克唑替尼獲得性耐藥突變，包括G1269A、L1196M、C1156Y、L1152R、F1174L、1151Tins 等［21］。Shaw 等［22］研究報道，阿來替尼治療克唑替尼耐藥的NSCLC 患者，其中位PFS 為8.1 個月（95%CI：6.2～12.6），12 個月的OS為71%（95%CI：61～81）。基于此兩項研究，美國FDA 于2015年12月批準阿來替尼用于克唑替尼治療后病情進展的ALK-NSCLC 患者的治療。在全球Ⅲ期（ALEX）研究中［23］，阿來替尼用于晚期ALK-NSCLC 患者的一線治療時，顯示出良好的療效，PFS 高達34.8 個月，目前總體的OS 尚未報道。2018年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）推薦阿來替尼作為ALK-NSCLC患者的一線治療［24］。

接受阿來替尼治療后，ALK-NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者也可獲益。一項動物模型研究結(jié)果［25］提示，阿來替尼不同于克唑替尼及色瑞替尼可作為P-糖蛋白（PGP）的底物被轉(zhuǎn)運出CNS，阿來替尼的腦脊液濃度較高，阿來替尼組治療大鼠顱內(nèi)腫瘤的效果明顯好于克唑替尼組。Seto 等［26］的AF-001JP 試驗報道，阿來替尼（600 mg，bid）治療ALK-NSCLC 患者的3年P(guān)FS為62%，3年OS 為78%，中位PFS 及OS 尚未報道，其中3年內(nèi)在14 例腦轉(zhuǎn)移患者中有6 例患者未出現(xiàn)顱內(nèi)腫瘤進展。一項136例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者研究［27］中，接受阿來替尼治療后，icORR 為64.0%（95%CI：49.2%～77.1%），顱內(nèi)腫瘤控制率（intracranial disease control rate，icDCR）為90.0%（95%CI：78.2%～96.7%），顱內(nèi)中位緩解持續(xù)時間（icDOR）為10.8個月（95%CI：7.6～14.1 個月）。一項Ⅲ期臨床研究（ALUR）表明［28］，24 例接受阿來替尼治療的ALKNSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者與化療組相比，前者icORR 為54.2%明顯高于后者（0；P＜0.001）。J-ALEX 研究報道［29］阿來替尼與克唑替尼相比，能明顯地降低顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤進展的風險比率，基線有腦轉(zhuǎn)移的風險比率為0.51（HR=0.51，95%CI：0.16～1.64；P=0.250 2），基線無腦轉(zhuǎn)移的風險比率為0.19（HR=0.19，95%CI：0.07～0.53；P=0.000 4），前者的中樞系統(tǒng)1年累積發(fā)病率為5.9%，后者為16.8%，該結(jié)果與ALEX 試驗結(jié)果一致［23］。

根據(jù)ALEX 研究結(jié)果，阿來替尼3～4 級不良事件發(fā)生率為32%，克唑替尼組為56.7%，常見的不良反應(yīng)為疲倦、便秘、水腫及鼻咽炎等，肝酶升高及重度肺炎等嚴重不良反應(yīng)少見，表明阿來替尼安全性顯著優(yōu)于克唑替尼及色瑞替尼。

2.2.3 布格替尼 布格替尼（brigatinib）是一種ALK和EGFR 的雙靶點抑制劑，對克唑替尼的耐藥突變L1196M、F1174C、S1206R、E1210K、F1245C 等具有抗腫瘤活性。Ⅰ/Ⅱ期臨床研究（ALTA-NCT01449461）顯示［30］，布格替尼用于克唑替尼耐藥的ALK-NSCLC患者，中位PFS 為12.9 個月，ORR 為69%。2017年4月基于該結(jié)果FDA 批準布格替尼用于二線治療ALK-NSCLC。布格替尼可以通過血腦屏障，具有顯著的抗腫瘤活性［30-31］。ALTAⅠ/Ⅱ期試驗報道，44例可測量腦轉(zhuǎn)移瘤患者分為兩組，布格替尼90 mg/d 組及180 mg/d 組，icORR 分別為42%（11/26，95%CI：23%～63%）及67%（12/18，95%CI：41%～87%），中位顱內(nèi)PF（intracranial progression free survival，icPFS）分別為15.6 個月及12.8 個月。在治療克唑替尼耐藥的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者方面，180 mg/d布格替尼組與色瑞替尼及阿來替尼相比，其ORR最高（67%），后兩者分別為38%和64%。

布格替尼總體安全性較好，最常見不良反應(yīng)包括血肌酐及磷酸激酶升高、高血壓、脂肪酶升高、肺炎及皮疹等，大多在減量或停藥后好轉(zhuǎn)。

2.3 第三代ALK-TKI

勞拉替尼（lorlatinib）是第三代口服的ATP 競爭性小分子ALK及ROS1的雙靶點抑制劑，具有高效性及高選擇性，是為通過血腦屏障及克服ALK 耐藥如G1202R突變而設(shè)計。勞拉替尼在肺癌大鼠和狗模型中，腦脊液-血漿滲透率為21%～31%，并推測能穿透人血腦屏障（BBB）［32］。Friboulet 等［33］的動物模型實驗發(fā)現(xiàn)，勞拉替尼治療阿來替尼耐藥的肺癌中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移腫瘤效果較好。一項Ⅰ期臨床試驗［34］評估了勞拉替尼（100 mg/d）治療ALK-NSCLC患者的安全性和療效；勞拉替尼的腦脊液/血漿滲透率為0.75，高于克唑替尼的滲透率；在基線有可測量病灶的ALKNSCLC 及ROS1-NSCLC 腦轉(zhuǎn)移瘤組中，顱內(nèi)反應(yīng)率分別為42%（8/19）及60%（3/5）；勞拉替尼治療既往接受過ALK 抑制劑治療后耐藥患者的ORR 為46%，顱內(nèi)ORR 為42%，中位PFS約為9.6個月。一項研究勞拉替尼Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示［35］，初治患者的ORR為90%（27/30），其中顱內(nèi)病灶的ORR 為67%（2/3）；既往接受過克唑替尼治療患者的ORR 為70%（41/59），其中顱內(nèi)病灶的ORR 為87%（20/23）；接受過二代ALK-TKI 治療患者的ORR 為32%（9/28），其中顱內(nèi)病灶的ORR為56%（5/9）；接受過2～3種ALK抑制劑患者的ORR 為39%（43/111），其中顱內(nèi)病灶的ORR為53%（26/49）。此結(jié)果提示勞拉替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中的治療效果顯著。目前，勞拉替尼對比克唑替尼一線治療ALK-NSCLC 患者療效的Ⅲ期臨床隨機對照試驗（NCT03052608）正在進行中。

勞拉替尼的常見不良反應(yīng)為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、外周神經(jīng)病變及周圍水腫等，減量或停藥后可恢復。

3 結(jié)語

ALK 基因融合的NSCLC 容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，目前的ALK-TKI共有3代。ALK基因融合的NSCLC患者能夠在ALK-TKI治療中獲益。對于明確有ALK基因融合的NSCLC 無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，推薦初始治療選擇第二、三代ALK-TKI 而非化療及第一代TKI，考慮到兼顧CNS 和全身有效性及耐受性，筆者建議首選阿來替尼。腫瘤患者生存期的延長依賴于綜合治療，靶向治療聯(lián)合不同方式、不同時機的放療可能會進一步延長該類腫瘤患者PFS及OS。