李杰 李忠元 趙強(qiáng) 閆杰

副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndrome）為惡性腫瘤伴發(fā)的臨床癥候群，由于腫瘤影響遠(yuǎn)處組織或器官產(chǎn)生相應(yīng)癥狀，而并非腫瘤直接侵犯該組織或器官所致。惡性腫瘤中10%～15%合并副腫瘤綜合征，腫瘤患兒可出現(xiàn)一種或多種臨床表現(xiàn)［1］。神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）是兒童常見的實(shí)體腫瘤之一，大部分患兒的臨床表現(xiàn)與原發(fā)腫瘤的位置、是否轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移部位相關(guān)，但有少部分患兒首先表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，即神經(jīng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）。成人PNS 報(bào)道較多，國內(nèi)患兒PNS 僅見散在個(gè)例報(bào)道。現(xiàn)將2011年1月至2017年1月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的3 例NB 伴有PNS（PNS-NB）的患兒病例資料總結(jié)如下。

病例1，男，2歲8個(gè)月。2011年3月經(jīng)B超引導(dǎo)下穿刺確診，系左腹膜后節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤伴骨髓及多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，臨床4 期，N-myc 基因擴(kuò)增（-）。臨床癥狀：亞急性小腦變性表現(xiàn)：行走不穩(wěn)，共濟(jì)失調(diào)。治療：給予OPEC方案（CTX 1.2 g/m2d1，VDS 3 mg/m2d1，DDP 90 mg/m2d2，VP-16 160 mg/m2d4）化療1個(gè)周期后上述癥狀消失，此后未再出現(xiàn)PNS表現(xiàn)。經(jīng)多個(gè)周期化療，左腹膜后腫瘤切除，瘤床放療等綜合治療后，完全緩解2年余。2015年底因腫瘤復(fù)發(fā)死亡。

病例2，男，2歲10個(gè)月。2015年3月術(shù)后病理確診，系左后縱隔神經(jīng)母細(xì)胞瘤，臨床1 期，N-myc 基因擴(kuò)增（-）。臨床癥狀：眼陣攣-肌陣攣綜合征表現(xiàn)為舞蹈眼、舞蹈手及舞蹈腳，共濟(jì)失調(diào)，語言及認(rèn)知能力下降。治療：腫瘤切除，術(shù)后給予丙球1 g/kg，地塞米松20 mg/m2（d1～d3）+CTX 500 mg/m2（d1），利妥昔單抗375 mg/m2（qw×4）。截至2019年10月無瘤生存，震顫及共濟(jì)失調(diào)基本消失，語言及認(rèn)知能力顯著改善。

病例3，男，2歲4個(gè)月。2015年6月術(shù)后病理確診，系右后上縱隔節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤，臨床1 期，N-myc 基因擴(kuò)增（-）。臨床癥狀：雙眼瞼下垂，遮眼超1/2，無晨輕暮重現(xiàn)象，新斯的明試驗(yàn)陰性。治療：術(shù)前強(qiáng)的松2 mg/kg qd×5 d，隨后腫瘤切除。截至2019年10月無瘤生存，雙眼瞼下垂恢復(fù)。

小結(jié) PNS 的確切發(fā)病機(jī)制尚未明確，多認(rèn)為與自身免疫相關(guān)［2-3］。正常情況下僅在神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)的抗原在腫瘤中表達(dá)后，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)認(rèn)為是異己而發(fā)起攻擊，產(chǎn)生PNS相關(guān)表現(xiàn)。副腫瘤性小腦變性，類重癥肌無力綜合征及副腫瘤性眼陣攣-肌陣攣等為常見臨床表現(xiàn)。NB 是兒童最易發(fā)生的PNS 腫瘤，其中眼陣攣-肌陣攣在NB 患兒中發(fā)病率為1%～2%［4］。本組3 例NB 患兒中，均以PNS 為起病首發(fā)表現(xiàn)，提示臨床發(fā)現(xiàn)PNS表現(xiàn)患兒，除外顱內(nèi)原發(fā)性病變，需注意全身影像學(xué)檢查，了解有無腫瘤占位性病變，及檢測與NB 相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物如尿香草扁桃酸、血神經(jīng)元烯醇化酶等。

關(guān)于PNS-NB 的治療，目前尚無統(tǒng)一方法。同其他實(shí)體瘤及不伴有PNS 的NB 控制原發(fā)病仍是PNS-NB 患兒綜合治療中最重要的治療手段。由于被認(rèn)為是一種自身免疫性疾病，故目前多采用免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)等治療，如類固醇激素、免疫球蛋白、利妥昔單抗［5-8］、環(huán)磷酰胺及血漿置換等［9-10］。本組3例患兒中，1例經(jīng)術(shù)前激素控制癥狀，給予腫瘤切除后，PNS癥狀隨即消失；1例接受OPEC（CTX+DDP+VDS+VP-16）化療方案后PNS 癥狀消失；1 例經(jīng)手術(shù)切除腫瘤后，PNS癥狀未見明顯改善，術(shù)后給予激素聯(lián)合丙球、環(huán)磷酰胺后癥狀雖有改善，但仍未達(dá)滿意效果，隨后加用利妥昔單抗，PNS癥狀有效改善。提示PNS 的治療需行聯(lián)合免疫治療方法使用，并可根據(jù)病情變化采用個(gè)體化治療，以期達(dá)到滿意效果。

目前，認(rèn)為伴有PNS 的NB 患兒比不伴有PNS 的患兒預(yù)后好，其腫瘤組織學(xué)類型，N-myc基因擴(kuò)增及生物學(xué)表現(xiàn)均相對較好［11］。有報(bào)道［12］90%伴有PNS 的NB 患兒在診斷時(shí)未發(fā)生轉(zhuǎn)移，而不伴有PNS 的NB 患兒僅35%未發(fā)生轉(zhuǎn)移。本組3例患兒，臨床1 期2 例，4 期1 例，但病理學(xué)類型均為預(yù)后良好型，均未出現(xiàn)N-myc基因擴(kuò)增。

PNS所致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥常見。國內(nèi)外文獻(xiàn)均表明伴有PNS的NB患兒數(shù)年后有發(fā)生其他副腫瘤綜合征、注意力缺陷和認(rèn)知發(fā)育異常等風(fēng)險(xiǎn)，故需長期隨訪［13-15］。有研究［16-17］認(rèn)為PNS 診斷與治療間隔超過2 個(gè)月的患兒可能更易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，提示早期診斷、早期治療意義重大。本組3例患兒從發(fā)病至治療均未超過1個(gè)月，2例未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，1例震顫及共濟(jì)失調(diào)消失，語言及認(rèn)知能力較發(fā)病時(shí)逐漸改善。

由于臨床病例較少，對PNS-NB認(rèn)識(shí)仍有不足，建議對出現(xiàn)PNS 表現(xiàn)的患兒進(jìn)行腫瘤相關(guān)篩查，以期盡早發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤，盡快進(jìn)行治療。對確診PNS-NB 患兒治療需以控制原發(fā)病灶如化療、手術(shù)并聯(lián)合免疫治療等，根據(jù)病情變化采用個(gè)體化治療，以期有效控制PNS疾病進(jìn)展，避免出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。對治療后生存患兒應(yīng)加強(qiáng)遠(yuǎn)期隨訪，了解其有無認(rèn)知發(fā)育異常等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。