張小飛,張彩萍,王耀勇

(山西省汾陽(yáng)醫(yī)院,山西 汾陽(yáng)032200)

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)具有傳染性強(qiáng)、發(fā)病率高的特點(diǎn),COVID-19患者體內(nèi)炎癥因子相互作用導(dǎo)致肺組織水腫、肺毛細(xì)血管滲漏,出現(xiàn)膿毒癥并發(fā)癥及急性呼吸窘迫綜合征,甚至危及生命。除常規(guī)抗病毒治療外,免疫治療是研究熱點(diǎn)。目前病毒性肺炎的免疫治療主要采用糖皮質(zhì)激素與免疫球蛋白[1]。本文介紹應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合方法治愈新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)重癥型1例患者的臨床療效。

1 一般資料

患者,女,60歲。主訴:發(fā)熱16 d,加重伴咳嗽2 d。現(xiàn)病史:患者2020年1月10日在武漢時(shí)出現(xiàn)全身酸痛、乏力、發(fā)熱,體溫37.3°C,精神、食欲差,口服感冒藥物(用藥不詳)無(wú)好轉(zhuǎn)。2020年1月21回到山西后,患者仍自覺全身酸痛、乏力,在當(dāng)?shù)卦\所予以輸液治療3 d(用藥不詳),無(wú)好轉(zhuǎn)。2020年1月24日晚,患者出現(xiàn)咳嗽、少痰、胸悶,伴有發(fā)熱,體溫38.6°C,就診于當(dāng)?shù)厝嗣襻t(yī)院,1月26日確診為COVID-19后轉(zhuǎn)入我院。流行病學(xué)史:2020年1月21日從武漢回到本地居住。既往史:高血壓病病史6年,糖尿病病史5年。目前血壓、血糖均控制在正常范圍內(nèi)。個(gè)人史:務(wù)農(nóng);否認(rèn)吸煙史、飲酒史;無(wú)工業(yè)毒物、粉塵、放射性物質(zhì)接觸史;無(wú)冶游史。家族史:否認(rèn)家族遺傳性病史。

2020年1月26日血常規(guī):白細(xì)胞9.81×109/L,血紅蛋白144 g/L↓,血小板265×109/L,淋巴細(xì)胞絕對(duì)值1.23×109/L。血?dú)夥治?不吸氧):酸堿度7.457,氧分壓54.3 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa),二氧化碳分壓34.0 mm Hg,氧飽和度89.1%,乳酸1.00 mmol/L。離子系列:鈣2.16 mmol/L,磷0.86 mmol/L,鎂0.92 mmol/L,鉀3.05 mmol/L,尿素2.90 mmol/L,肌酐52 umol/L。肝功能:谷丙轉(zhuǎn)氨酶21.0 IU/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶30.0 IU/L,白蛋白41.9 g/L,前白蛋白(PA)119 mg/L↓,血糖15.39 mmol/L。血?dú)夥治?吸氧4～5 L/min):酸堿度7.48,二氧化碳分壓34.20 mm Hg↓,氧分壓83.00 mm Hg,氧飽和度97.00%,糖化血紅蛋白7.6%;C-反應(yīng)蛋白141.91 mg/L↑。血沉:62 mm/h。降鈣素原0.048 ng/m L。D二聚體0.47 mg/L。2020年1月25日院外胸部CT:雙肺多發(fā)斑片狀毛玻璃影,以右下肺為重。

西醫(yī)診斷:COVID-19(重癥型);2型糖尿病;高血壓病1級(jí)(高危)。

2 治療方法

(1)基礎(chǔ)干預(yù) 空氣隔離,臥床休息,監(jiān)測(cè)生命體征,吸氧(2 L/min)。

(2)抗病毒 重組人干擾素α2b(北京凱英科技有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20030030)霧化治療,每次300萬(wàn)IU,每日2次;洛匹那韋利托那韋片(英國(guó)AbbVieltd,國(guó)藥準(zhǔn)字H20170213,0.2 g∶50 mg/片)口服,每次2片,每日2次。

(3)抗感染 鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液(德國(guó)Bayer Schering Pharma AG,國(guó)藥準(zhǔn)字J20140110,250 mL/瓶),靜脈滴注,每次250 mL,每日1次;注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20020597,1.5 g/支)3 g加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中,靜脈滴注,每8 h一次。

(4)中醫(yī)藥治療 2020年1月27日中藥處方:麥冬12 g,南沙參12 g,前胡12 g,浙貝母10 g,膽南星10 g,連翹10 g,金銀花10 g,甘草片3 g,蒲公英15 g,知母6 g,瓜蔞12 g,焦神曲12 g,黃芩片10 g,百合12 g。顆粒劑,開水沖服。每日1劑,早晚飯后溫服,3劑為1個(gè)療程。

(5)免疫球蛋白 2020年1月29日開始加用免疫球蛋白(華蘭生物股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S10970032)靜脈滴注,每次5 g,每日1次,治療5 d。給予營(yíng)養(yǎng)支持[BMI:22.5,營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002評(píng)分(NRS2002)評(píng)分＞3分,存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)]:①給予糖尿病、高血壓、高蛋白、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食指導(dǎo);②制訂個(gè)體化糖尿病食譜:每日目標(biāo)熱量約1 900 kcal,三大產(chǎn)能營(yíng)養(yǎng)素供能占比:蛋白質(zhì)約17.4%,碳水化合物約56.4%,脂肪約26.2%。根據(jù)患者體溫、病情調(diào)整食譜;③三餐前30 min口服乳清蛋白粉約7 g。水溶性維生素2 g,脂溶性維生素2 g,微量元素每日3 g,隨餐口服。

(6)門冬胰島素 給予門冬胰島素[諾和諾德(中國(guó))制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20133006]皮下注射,用量早晨6 U、中午10 U、晚上6 U,以血糖調(diào)節(jié)。

3 治療后檢查

2020年1月28日,胸部CT:雙肺胸膜下多發(fā)斑片狀毛玻璃影及實(shí)變影,邊緣模糊,病灶內(nèi)小葉間隔增粗,并可見增粗血管影,符合病毒性肺炎。與2020年1月25日相比變化不大。C-反應(yīng)蛋白32.57 mg/L↑;血沉72 mm/h;降鈣素原0.005 ng/m L。離子系列:鎂0.89 mmol/L,磷0.66 mmol/L,鉀3.05 mmol/L,鈣2.08 mmol/L。血常規(guī):白細(xì)胞6.81×109/L,淋巴細(xì)胞絕對(duì)值2.08×109/L。血?dú)夥治?吸氧4～5 L/min):酸堿度7.43,二氧化碳分壓39.40 mm Hg,氧分壓79.00 mm Hg↓。2020年1月30日,體溫正常3 d,第1次咽拭子及痰核病毒核酸檢測(cè)陰性。血常規(guī):白細(xì)胞6.87×109/L,血紅蛋白119 g/L,淋巴細(xì)胞絕對(duì)值2.11×109/L,C-反應(yīng)蛋白40.41 mg/L。血?dú)夥治?酸堿度7.44,二氧化碳分壓36.6 mm Hg,氧分壓78 mm Hg,氧飽和度96.40%,血漿乳酸1.00 mmol/L。

2020年2月1日,第2次咽拭子及痰核酸檢測(cè)陰性。

2020年2月4日,血常規(guī):白細(xì)胞8.16×109/L,淋巴細(xì)胞絕對(duì)值2.14×109/L。血?dú)夥治?酸堿度7.41,二氧化碳分壓44.70 mm Hg,氧分壓91.00 mm Hg。C-反應(yīng)蛋白:2.92 mg/L。

2020年2月7日,胸部CT:雙肺胸膜下多發(fā)斑片狀毛玻璃影及條索影,邊緣尚清,密度變淡,病灶內(nèi)小葉間隔增粗,并可見增粗血管影,部分支氣管牽拉擴(kuò)張,右側(cè)斜裂牽拉、變形。符合病毒性肺炎消散期CT表現(xiàn),2020年2月7日胸部CT影像(見圖1 C、D)與2020年1月28日CT影像(見圖1 A、B)比較,病變明顯吸收。見圖1(掃描題目右側(cè)二維碼查看圖片)。

2020年2月9日,血常規(guī):白細(xì)胞6.25×109/L,淋巴細(xì)胞絕對(duì)值2.48×109/L。離子系列:鉀4.05 mmol/L,鈉142 mmol/L,氯103 mmol/L,鈣2.30 mmol/L,鎂1.00 mmol/L,磷1.55 mmol/L,血糖5.44 mmol/L,尿素5.00 mmol/L,肌酐54μmol/L。肝功能:谷丙轉(zhuǎn)氨酶13.0 IU/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶11.0 IU/L↓,白蛋白42.8 g/L,前白蛋白242 mg/L。血?dú)夥治?不吸氧):酸堿度7.41,二氧化碳分壓44.70 mm Hg,氧分壓91.00 mm Hg,氧飽和度97.0%,乳酸1.50 mmol/L。

4 治療結(jié)果

患者于2020年1月30日癥狀好轉(zhuǎn),體溫正常3 d,第1次咽拭子及痰核病毒酸檢測(cè)陰性。2月4日血氧飽和度為95%左右(吸氧2 L/min),第2次咽拭子核酸檢測(cè)陰性后,轉(zhuǎn)入普通隔離區(qū)?；颊邿o(wú)咳嗽、發(fā)熱,血氧飽和度為93%左右(不吸氧),一般情況良好,雙肺呼吸音清?；颊叻铣鲈簠⒖紭?biāo)準(zhǔn):體溫恢復(fù)正常3 d以上,呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn),肺部影像學(xué)顯示肺部炎癥明顯吸收,連續(xù)2次呼吸道病原核酸檢測(cè)陰性(采樣時(shí)間至少間隔1 d)[2],于2020年2月11日解除隔離出院。

5 分析

對(duì)于COVID-19,目前尚缺乏有效的抗病毒藥物和疫苗。我國(guó)發(fā)布的診療指南均有激素推薦用法[2],但臨床把握尺度較難,且免疫增強(qiáng)劑的應(yīng)用尚未有定論。如出現(xiàn)過度免疫,患者會(huì)進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克等。判斷機(jī)體所處的免疫反應(yīng)狀態(tài),把握糖皮質(zhì)激素或免疫球蛋白的應(yīng)用時(shí)機(jī)及劑量成為重要的診療難點(diǎn)。

本例COVID-19患者給予抗感染、抗病毒治療后,生化檢查指標(biāo)表明其免疫功能低下。糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)大的抗炎和調(diào)節(jié)免疫作用,可促進(jìn)局部炎癥吸收,提高治療成功率,縮短患者住院時(shí)間,是臨床常用的治療病毒性肺炎的藥物[3-5]。CHEN R C等[6]研究表明,在合適時(shí)機(jī)、計(jì)量恰當(dāng)?shù)厥褂眉に?可減少重癥急性呼吸綜合征(SARS)患者病死率與住院天數(shù),且不會(huì)引起其他相關(guān)并發(fā)癥與呼吸道二次感染。HAN K等[7]對(duì)H1N1感染的研究表明,使用糖皮質(zhì)激素后患者發(fā)展為重癥感染或死亡的風(fēng)險(xiǎn)很高,與患者預(yù)后較差明顯相關(guān)。WALTERS J A等[8]研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用增加了發(fā)生高糖血癥的風(fēng)險(xiǎn)。總之,糖皮質(zhì)激素治療病毒性肺炎有利有弊,其具體的應(yīng)用時(shí)機(jī)、劑量和療程需進(jìn)一步研究。

免疫球蛋白含有多價(jià)抗原特效性IgG抗體,在防御感染和免疫調(diào)節(jié)中起著重要作用。有研究表明,免疫球蛋白通過阻斷免疫球蛋白上的受體進(jìn)行免疫調(diào)節(jié),而這些受體與炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度有關(guān)[9]。在SARS和H1N1流感流行期間,靜脈注射免疫球蛋白可有效改善患者的癥狀[10-11]。有研究發(fā)現(xiàn),在對(duì)重癥流感后肺炎患者進(jìn)行抗病毒治療的同時(shí)給予免疫球蛋白治療,治療后患者的病毒載量比未用組顯著降低[12]。

考慮到該患者有高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素,且病情未發(fā)展到急性呼吸窘迫綜合征的程度,臨床治療時(shí)未使用激素,同時(shí)患者氧合指數(shù)低,激素應(yīng)用對(duì)于氧合功能的改善目前仍不明確。有研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,激素治療組患者的需氧量更大,這可能與激素治療組患者癥狀更嚴(yán)重有關(guān)[13]。

本例患者采用免疫球蛋白治療5 d后,患者病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn),血糖、血壓、氧合指數(shù)、體溫均達(dá)到正常,咽拭子及痰核病毒酸檢測(cè)轉(zhuǎn)為陰性,表明在急性感染階段,應(yīng)用免疫球蛋白對(duì)降低病毒載量、緩解臨床癥狀有一定的效果。但是國(guó)內(nèi)外研究關(guān)于免疫球蛋白對(duì)感染性疾病的治療作用尚有爭(zhēng)議,其中原因可能與研究樣本量大小、患者的免疫狀態(tài)和藥物的應(yīng)用時(shí)機(jī)等方面有關(guān)。本研究是個(gè)案報(bào)道,免疫球蛋白通過提高中性粒細(xì)胞的吞噬和殺菌能力,對(duì)感染引起的免疫缺陷有調(diào)節(jié)作用,表現(xiàn)為促進(jìn)淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、前白蛋白的升高及患者預(yù)后的改善。但本結(jié)論還需后期臨床試驗(yàn)及監(jiān)測(cè)患者等 T 細(xì)胞亞群與Ig M、IgA、IgG的水平加以證實(shí)。

從《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第4版)》開始,強(qiáng)調(diào)要在COVID-19醫(yī)療救治工作中積極發(fā)揮中醫(yī)藥作用,加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合。COVID-19屬于中醫(yī)“疫病”范疇。《溫疫論》指出:“疫者,感天地之癘氣。”所謂“癘氣”,又稱“雜氣”,均屬于“疫毒”。根據(jù)其發(fā)病季節(jié)、癥狀表現(xiàn)、病情發(fā)展變化等,可知新型冠狀病毒這種疫毒可外淫肺衛(wèi)、肌腠,內(nèi)蘊(yùn)肺胃而為病,涉及毒、燥、濕、寒諸多因素。本例患者證屬肺陰不足兼有痰熱,用麥冬、南沙參、知母、百合養(yǎng)陰清熱;前胡、浙貝母、膽南星、瓜蔞清熱祛痰,減輕炎癥滲出;黃芩、蒲公英、連翹、金銀花清熱解毒。

總之,COVID-19的免疫調(diào)節(jié)治療是對(duì)傳統(tǒng)治療病毒性肺炎方案的補(bǔ)充,在降低患者病死率方面有重要意義。目前在COVID-19治療中尚未有公認(rèn)有效的免疫治療方案,但臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白等有一定的治療效果,對(duì)于條件有限的地市級(jí)醫(yī)院,可能成為常規(guī)抗病毒治療以外的重要的輔助治療方案。機(jī)體免疫系統(tǒng)的干擾在COVID-19的發(fā)病過程中有重要作用,給予免疫調(diào)節(jié)藥物可能會(huì)找到COVID-19的潛在治療靶點(diǎn),從而促進(jìn)患者快速治愈,為控制疫情爭(zhēng)取時(shí)間,從而提高COVID-19的治療效果。