張海榮 王海強(qiáng) 指導(dǎo) 謝晶日

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150040）

肝損害是指在各種致病因素下肝細(xì)胞變性壞死而引起肝功能改變的疾病，而其中以藥物性肝損害（DILI）最為常見，其發(fā)病機(jī)制［1］主要分為可預(yù)測(cè)的細(xì)胞毒性和不可預(yù)測(cè)的特異性改變兩種。臨床上藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：在缺乏組織學(xué)檢查依據(jù)的情況下，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高達(dá)正常上限2倍以上，合并或不合并膽紅素異常，或血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TBIL）均升高，且其中之一升高達(dá)正常上限2倍以上。排除感冒、過敏等因素的影響。相關(guān)流行病學(xué)顯示［3］，DILI的年發(fā)病率為每十萬居民有14～19例，占全體藥物不良反應(yīng)的10%～15%，死亡病例數(shù)量位居全球第5，是全球公認(rèn)的難治性疾病。目前西醫(yī)主要治療手段［4］是運(yùn)用解毒抗炎、保肝等藥物，在一定程度上可以控制病情，但有較多的不良反應(yīng)，常在服用誘發(fā)藥物后復(fù)發(fā)。吾師謝晶日教授，生于中醫(yī)世家，二級(jí)教授、博士生導(dǎo)師，全國(guó)名老中醫(yī)第五、六批學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)教師，國(guó)家中醫(yī)藥管理局脾胃病重點(diǎn)?？茙ь^人，致力于中醫(yī)治療消化系統(tǒng)疾病的臨床與研究達(dá)40余年，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合古代醫(yī)家學(xué)術(shù)觀點(diǎn)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，提出在酸味藥兼味的基礎(chǔ)上運(yùn)用不同配伍治療肝損害，臨床治療效果顯著，現(xiàn)將其經(jīng)驗(yàn)介紹如下。

1 病因病機(jī)

肝損害屬中醫(yī)學(xué)“脅痛”“藥黃”［5］等病證范疇。病位主要在肝膽，且與脾、胃、腎有關(guān)。病因有內(nèi)外因，其中內(nèi)因包括情志失調(diào)、久病體虛；外因包括飲食不節(jié)、外感濕熱等。謝師認(rèn)為本病病初以氣滯的實(shí)證為主，氣為血之帥，氣郁日久可致血行不暢，導(dǎo)致血瘀；疾病后期氣郁化火傷陰或飲食不節(jié)致濕熱內(nèi)蘊(yùn)，日久皆可傷陰，導(dǎo)致肝絡(luò)失養(yǎng)，形成虛證，此病病機(jī)虛實(shí)夾雜，故謝師在辨治時(shí)重視審證。有研究顯示［6］，藥物性肝損傷的癥狀與乙肝癥狀類似，有肝區(qū)不適，腹脹、食欲減退、惡心、乏力等。有學(xué)者認(rèn)為［7］本病因長(zhǎng)期攝入藥物或短期攝入大量藥物，以致藥物內(nèi)毒損傷肝膽或脾胃，肝失疏泄，脾失健運(yùn)，不能正常疏布體內(nèi)水谷、津液及藥物，日久郁而化熱，從而形成濕熱、痰濁、瘀毒等病理產(chǎn)物蘊(yùn)于體內(nèi)，發(fā)為本病。同時(shí)謝師認(rèn)為不應(yīng)忽略因久病耗傷、勞欲過度或濕熱病后期而導(dǎo)致的肝陰不足，脈絡(luò)失養(yǎng)所致的本病。

2 經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

2.1 辛補(bǔ)酸瀉以降酶 《素問·靈蘭秘典論》云“肝者，將軍之官，謀慮出焉”。肝主疏泄，維持氣血津液運(yùn)行，調(diào)暢氣機(jī)，喜條達(dá)而惡抑郁。宋代嚴(yán)用和《濟(jì)生方》中［8］認(rèn)為脅痛的主要病因是由于情志不遂所致，“夫脅痛之病……多因疲極嗔怒，悲哀煩惱，謀慮驚憂，致傷肝臟”。經(jīng)過多年臨床觀察，謝師發(fā)現(xiàn)肝損害辨證為肝郁氣滯證者甚多，此類患者平素情志抑郁，肝氣郁結(jié)。在治療時(shí)切不可過用降氣，而致木郁更甚，謝師主張以疏散升發(fā)之品恢復(fù)肝的疏泄之職?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中“肝欲散，急食辛味以散之”，謝師認(rèn)為順其性者為補(bǔ)，逆其性者為瀉，五味之中辛味能散、能行，符合肝“體陰而用陽(yáng)”的特性，在臨證中常加入香櫞、佛手等“辛”味藥發(fā)散以恢復(fù)肝用之性。同時(shí)為防止肝氣疏散太過，加入白芍、山茱萸肉等“酸”味藥以斂肝，此意為瀉。一補(bǔ)一瀉，恢復(fù)肝臟疏泄功能，氣機(jī)調(diào)達(dá)則酶降，酶降則諸癥消除。伴脅肋部疼痛甚者，加炒延胡索、青皮等；伴胃脘部脹滿加紫蘇梗、青木香、厚樸等；伴泛酸加煅龍骨、煅牡蠣、海螵蛸等；伴精神焦慮、失眠等加入合歡花、夜交藤等。

2.2 酸苦泄熱以清酶 肝脾同居中焦，脾失健運(yùn)，濕熱內(nèi)生，郁遏肝膽，疏泄不暢，損傷肝絡(luò)，血中轉(zhuǎn)氨酶升高。謝師在清熱利濕、疏肝利膽的原則上，根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“辛甘發(fā)散為陽(yáng)，酸苦涌泄為陰”和“脾苦濕，急食苦以燥之”［9］，在臨床上多運(yùn)用酸味藥和苦味藥配伍，取其泄熱之效，去濕熱，來恢復(fù)肝脾之司，清其所生之酶，常用烏梅、黃芩、黃連等。有研究者［10］通過研究烏梅的功效，認(rèn)為烏梅為酸泄之品，并非酸收。同時(shí)現(xiàn)代中醫(yī)藥研究［11］表明，黃芩中的黃酮類化合物有保肝、抗炎等作用。謝師又根據(jù)其濕熱偏重程度加減變化，若濕重于熱則加入薏苡仁、蒼術(shù)等；若熱重于濕加入梔子、夏枯草等；濕熱熏蒸目黃，加茵陳、茯苓等利濕退黃；濕熱煎熬，蘊(yùn)沙成石，加金錢草、海金沙、川楝子利膽排石；濕熱蘊(yùn)結(jié)下焦，小便不暢，色黃加牛膝、瞿麥、滑石清利小便，使?jié)駸釓男”愣?。《素問·舉痛論》云“百病皆生于氣”，謝師在辨證中不忘調(diào)理氣機(jī)，認(rèn)為氣順則諸邪去，吾師之“調(diào)暢氣機(jī)法”為肝脾論之核心大法，故少佐木香、蒼術(shù)、郁金等行氣［12］。

2.3 酸甘化陰以斂酶 《素問》曰“甘能補(bǔ)、能緩”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》提出“肝苦急，急食甘以緩之”，謝師在臨證時(shí)注重藥物的性味及其歸經(jīng)，“酸入肝，甘入脾”，而脾又為氣血生化之源，故而常用酸、甘配伍來滋養(yǎng)肝體，調(diào)和肝脾。謝師認(rèn)為情志過度會(huì)導(dǎo)致肝氣疏泄失常，耗損肝陰；勞欲過度亦可耗傷肝陰，損傷肝血，使肝失去其濡養(yǎng)功能，進(jìn)一步耗損肝血，肝體失養(yǎng)，則肝細(xì)胞失去養(yǎng)分而壞死，而致轉(zhuǎn)氨酶升高。謝師常用當(dāng)歸芍藥湯、芍藥甘草湯為主方加減，常用當(dāng)歸、芍藥、五味子、山茱萸肉等?！督?jīng)疏》曰“精氣充則九竅通利”，故酸甘斂陰的同時(shí)，得以恢復(fù)肝的疏泄之職。同時(shí)謝師強(qiáng)調(diào)有濕熱癥狀時(shí)慎用此法，唯辨證肝陰不足時(shí)可用。謝師在配伍中常佐以柴胡條暢氣機(jī)，防止收斂過度而壅塞肝膽，更進(jìn)一步體現(xiàn)了謝師對(duì)“肝脾論”學(xué)術(shù)思想的應(yīng)用；或加入少量川芎，行氣活血而不傷陰，使其補(bǔ)而不滯。伴口干口渴加生地黃、石斛、麥門冬等；肝陽(yáng)上亢，伴頭目失養(yǎng)、頭暈、眼干澀加菊花、女貞子等；伴耳鳴，咽痛等陰虛火旺之證加黃柏、知母等。

2.4 解毒活血以除酶 《金匱要略》曰“內(nèi)結(jié)為瘀血”；久病必瘀，痼病必瘀，故謝師認(rèn)為轉(zhuǎn)氨酶的升高必從血分論治，瘀血阻滯脈道，壅塞肝臟，致肝氣不能條達(dá)，失去疏泄之職，所生之酶難以去除，在辨治時(shí)根據(jù)舌脈常使用對(duì)藥蒲黃、五靈脂活血行氣，使血行酶除。謝師將毒邪分為外來毒邪和內(nèi)生之毒［13］。酶作為一種病理產(chǎn)物，日久郁而化火，是為熱毒；脾虛濕蘊(yùn)，聚腐穢濁，是為濕毒；津液停滯，重濁膠滯，是為痰毒；若感受外來時(shí)疫，則為外來之毒。用藥以半枝蓮、白花蛇舌草等清熱解毒為主；熱毒和濕毒常相伴出現(xiàn)，故不可偏執(zhí)一方，熱毒偏盛時(shí)加入連翹、梔子、夏枯草清熱解毒，濕毒偏盛時(shí)加入薏苡仁、茯苓、澤瀉清熱利濕，濕熱同重加黃芩、黃連清熱利濕解毒。毒邪壅滯日久，與瘀血互結(jié)形成瘀毒，可致轉(zhuǎn)氨酶居高不下，有向肝衰竭或肝纖維化發(fā)展的趨勢(shì)，酌情加入三棱、莪術(shù)、鱉甲等解毒活血散結(jié)。瘀血阻滯伴腹痛則加延胡索、蒲黃等行氣活血；伴小便少、舌暗加牛膝、益母草等活血利尿。

2.5 分清緩急，標(biāo)本同治 藥物性肝損害在臨床中常表現(xiàn)為急性肝炎，伴有發(fā)熱、皮疹等，嚴(yán)重者可發(fā)展為亞急性重型肝炎，表現(xiàn)為肝衰竭、肝性腦病、凝血功能障礙等［14］。謝師在辨治時(shí)強(qiáng)調(diào)急則治標(biāo)，在伴有危急重癥之時(shí)，善運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合的方法，去其危重緊急之癥，后根據(jù)患者病情權(quán)衡用藥，常收效頗多。

3 典型病例

患某，男性，26歲，2013年5月19日初診。主訴：右脅肋部脹滿疼痛半月余?；颊?個(gè)月前口服布洛芬、艾瑞克治療感冒的藥物，半月前出現(xiàn)右脅肋部脹滿疼痛、胃脹、惡心等癥狀，未予藥物治療。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查肝功：ALT 209 U/L，GOT 68 U/L。乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗體、梅毒、艾滋病毒抗體均陰性，消化系超聲：脾臟輕度增大，余未見明顯異常?？滔禄颊哂颐{肋部脹滿疼痛，時(shí)有胃部脹滿不舒，面部痤瘡，惡心，未見嘔吐，食欲差，大便難，排便不順，3 d一行，小便味重，色偏黃，舌紅苔黃膩，脈弦滑。西醫(yī)診斷：藥物性肝損害。中醫(yī)診斷：脅痛（濕熱蘊(yùn)結(jié)證）。治法疏肝清熱、利濕解毒。自擬疏肝清熱利濕降酶方：柴胡15 g，炒白術(shù) 20 g，薏苡仁 30 g，蒼術(shù) 20 g，三棱 15 g，莪術(shù)15 g，夏枯草25 g，連翹20 g，苦參20 g，澤瀉30 g，豬苓30 g，土茯苓30 g，赤芍20 g，牡丹皮15 g，生地黃15 g，黃芩15 g，黃連15 g，烏梅5 g。7劑，水煎服，每日1劑，150 mL早晚溫服。2013年5月26日二診：服用上方7劑后，右脅肋部脹滿疼痛減輕，排便順暢，2 d一行，面部痤瘡微減輕，小便未見明顯改善，上方加金錢草30 g，秦艽15 g，梔子20 g，20劑，水煎服。2013年6月15日三診：服上方后諸癥緩解，易疲勞，但面部仍有少量痤瘡，復(fù)查肝功，ALT 99 U/L，GOT 57 U/L。上方去土茯苓、烏梅、三棱、莪術(shù)加黃芪20 g，繼續(xù)服用21劑，水煎服。2013年7月6日四診：面部痤瘡基本消失，時(shí)有咽干，舌紅少津，苔薄黃，脈數(shù)，便可。上方去炒白術(shù)、蒼術(shù)、秦艽、金錢草、梔子加石斛15 g，沙參15 g，五味子15 g，甘草15 g，20劑，水煎服。查消化系超聲提示：未見明顯異常。2013年7月27日五診：患者諸癥緩解，未感其他不適，復(fù)查肝功已恢復(fù)正常，為鞏固治療繼續(xù)服用上方15劑，水煎服。后多次復(fù)查，隨訪至今，未見復(fù)發(fā)。

按語(yǔ)：該患者疾病歸屬中醫(yī)學(xué)“脅痛”范疇。據(jù)患者癥狀，四診合參，不難辨證為濕熱蘊(yùn)結(jié)證?；颊呔驮\時(shí)僅轉(zhuǎn)氨酶升高，其他病毒學(xué)檢查均為陰性，而消化系超聲僅可見脾臟輕度增大，因此可除外病毒性肝炎和其他膽道系統(tǒng)疾病引起的轉(zhuǎn)氨酶升高。謝師依人定法，依法定方，同時(shí)辨病與辨證相結(jié)合，給出治療原則：疏肝清熱、利濕解毒。方中柴胡調(diào)暢一身氣機(jī)，為君藥；臣以炒白術(shù)、蒼術(shù)、薏苡仁健脾祛濕，輔助君藥疏肝，體現(xiàn)了謝師“治肝不忘脾”的思想，澤瀉、豬苓清熱利濕，夏枯草、連翹、土茯苓清熱解毒，牡丹皮、生地黃清熱而不傷陰，共奏清熱利濕解毒之效；佐藥苦參清熱燥濕，加入苦寒之黃芩、黃連，少佐以酸味的烏梅起到酸苦泄熱以除酶的作用；方中加入三棱、莪術(shù)活血散瘀，血行則酶除，服藥后患者癥狀緩解，且轉(zhuǎn)氨酶有所下降，其后效方加減；乏力尤甚者加黃芪補(bǔ)氣健脾，后期濕熱毒邪漸退，去金錢草、梔子等寒性之品；咽干，舌少津加入石斛、沙參養(yǎng)陰生津。整個(gè)治療思路清晰，合理配伍，辨證用藥，收效甚好。

4 結(jié) 語(yǔ)

肝損害［15］作為全球公認(rèn)的具有挑戰(zhàn)性的難題，目前西醫(yī)的治療方法很難有巨大性的突破，而中醫(yī)中藥以整體觀念和辨證論治為指導(dǎo)思想，在治療上有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。謝師根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，提出運(yùn)用酸味藥配伍治療肝損害，并且在治療本病上強(qiáng)調(diào)藥少力專，避免加重肝臟負(fù)擔(dān)，重視中西醫(yī)結(jié)合，臨床療效頗為顯著。