代泳宇 張杰濤

作者單位：266000 山東 青島，青島大學(xué)

二甲雙胍是一種治療2型糖尿病(T y p e 2 diabetes mellitus, T2DM)的經(jīng)典藥物，已廣泛應(yīng)用于臨床60余年，具有降低空腹血糖、保護(hù)心血管、改善認(rèn)知功能等多種作用[1-5]。研究發(fā)現(xiàn)[6]，長(zhǎng)期使用二甲雙胍的老年T2DM患者，其認(rèn)知功能損傷得到改善。美國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究顯示[7]，長(zhǎng)期服用二甲雙胍的T2DM患者，其心血管疾病終點(diǎn)事件得到延后，總病死率降低。對(duì)于T2DM合并慢性腎臟病(Chronic kidney disease, CKD)患者，二甲雙胍的使用受到限制，需根據(jù)患者的腎功能調(diào)整用藥，而常以腎小球?yàn)V過(guò)率(Estimated glomerular filtration rate, eGFR)作為參考[8]。筆者就T2DM合并CKD患者的流行病學(xué)、二甲雙胍藥物代謝與乳酸酸中毒(Lactic acidosis, LA)的關(guān)系、二甲雙胍在臨床中的不當(dāng)應(yīng)用及其使用建議等進(jìn)行綜述。

1 DM合并CKD的流行病學(xué)

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟最新報(bào)道，2019年全球約有4.63億成人糖尿病患者，而我國(guó)是世界上糖尿病患者數(shù)量最多的國(guó)家。CKD是糖尿病的常見并發(fā)癥，是糖尿病患者主要死亡原因之一。不同人群中糖尿病患者的CKD發(fā)病率有所不同：美國(guó)成人DM患者中CKD發(fā)病率約為15.1%[9]、英國(guó)約為27.5%～31%[10-11]、日本城市約38%[12]。一項(xiàng)對(duì)丹麥和英國(guó)使用二甲雙胍治療的30歲以上糖尿病患者的研究顯示[13]，CKD發(fā)病率丹麥為9.0%、英國(guó)為25.2%，嚴(yán)重腎功能不全[eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)]發(fā)生率丹麥為0.3%、英國(guó)為0.4%。一項(xiàng)對(duì)上海地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)[14]，27.1%的T2DM患者合并CKD。另外，一項(xiàng)多中心研究顯示[15]，18.1%的CKD患者合并糖尿病。

2 二甲雙胍的藥物代謝及其與LA的關(guān)系

二甲雙胍在人體內(nèi)主要以原型經(jīng)腎臟排泄，對(duì)腎功能無(wú)影響，且具有延緩CKD發(fā)展、維持鈣磷穩(wěn)態(tài)等保護(hù)作用[16-17]。糖尿病合并CKD患者的腎功能減退，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，清除二甲雙胍能力下降，造成血漿中二甲雙胍濃度增加，導(dǎo)致LA等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的LA發(fā)生率高于非糖尿病患者[18]，T2DM患者腎功能受損時(shí)應(yīng)用二甲雙胍發(fā)生LA等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高[19]。一項(xiàng)對(duì)93例CKD 3期老年男性T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)[20]，二甲雙胍的使用與高乳酸血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。有學(xué)者以339例T2DM合并CKD患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為二甲雙胍組及停用二甲雙胍組，隨訪2年后發(fā)現(xiàn)，二組均未發(fā)生LA，雖然二甲雙胍組血乳酸水平升高，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究者認(rèn)為血肌酐超正常值上限者應(yīng)用二甲雙胍是安全的[21]。

目前，有關(guān)二甲雙胍是否能引起LA尚無(wú)定論，但是，當(dāng)患者有嚴(yán)重缺氧、嚴(yán)重腎功能不全時(shí)絕對(duì)禁用二甲雙胍。德國(guó)的指南建議，即使有輕度腎功能損害[eGFR＜60 mL/(min·1.73m2)]的患者，也應(yīng)視為二甲雙胍的禁忌證。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)和美國(guó)老年學(xué)會(huì)指南建議，當(dāng)患者eGFR處于 30～60 mL/(min·1.73m2)時(shí)，應(yīng)調(diào)整二甲雙胍的使用劑量，eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)時(shí)禁用。我國(guó)指南要求，當(dāng)患者eGFR為45～60 mL/(min·1.73m2)時(shí)，調(diào)整二甲雙胍的劑量，eGFR＜45 mL/(min·1.73m2)時(shí)禁用。

3 二甲雙胍的不恰當(dāng)應(yīng)用

一項(xiàng)對(duì)255 499例T2DM患者的研究顯示[22]，有88.4%的患者單獨(dú)或聯(lián)合其他藥物使用二甲雙胍，78%的患者在有腎功能損害[eGFR＜ 60 mL/(min·1.73m2)]時(shí)接受二甲雙胍治療，35.3%的患者在有嚴(yán)重腎功能衰竭[eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)]時(shí)使用二甲雙胍治療。一項(xiàng)對(duì)301例T2DM患者二甲雙胍使用情況的調(diào)查顯示[23]：入院時(shí)，65例(21.6%)患者至少存在1項(xiàng)二甲雙胍的使用禁忌證，42例(16.5%)患者未根據(jù)腎功能調(diào)整藥量；出院時(shí)，43例(14.3%)患者繼續(xù)超禁忌使用二甲雙胍，21例(11.0%)患者未根據(jù)腎功能調(diào)整藥量。

美國(guó)一項(xiàng)對(duì)234例糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)[24]，二甲雙胍廣泛用于輕度但不嚴(yán)重的腎功能損害患者中，隨著患者eGFR水平下降，并未減少二甲雙胍的使用劑量，當(dāng)患者eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)時(shí)，仍有較多患者繼續(xù)使用二甲雙胍。研究發(fā)現(xiàn)[25]， 31%的二甲雙胍使用者在eGFR＜60 mL/(min·1.73m2)時(shí)未能及時(shí)調(diào)整藥物劑量。一項(xiàng)對(duì)使用二甲雙胍治療的T2DM患者eGFR水平研究發(fā)現(xiàn)[26]，25%的患者eGFR＜60 mL/(min·1.73m2)，14%的患者eGFR處于50～59 mL/(min·1.73m2)，8.5%的患者eGFR處于40～49 mL/(min·1.73m2)，2.8%患者 eGFR＜30 mL/(min·1.73m2)；隨訪發(fā)現(xiàn)，繼續(xù)使用二甲雙胍而導(dǎo)致出現(xiàn)腎功能損害的患者數(shù)量占比上升。

4 二甲雙胍的使用建議

有關(guān)二甲雙胍的超禁忌證或超劑量使用，各研究者所持觀點(diǎn)有所不同。有研究者[27]提出，由于二甲雙胍常用于老年糖尿病合并CKD患者，因此，其用藥安全性應(yīng)更值得關(guān)注，以減少或避免不恰當(dāng)用藥情況的發(fā)生。也有研究者認(rèn)為，這種應(yīng)用二甲雙胍的方法是合理的，應(yīng)重新修訂二甲雙胍的應(yīng)用指南。針對(duì)這一情況，有研究者提出，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者血漿中二甲雙胍的濃度以正確指導(dǎo)該藥的臨床應(yīng)用。有學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)患者血漿二甲雙胍濃度＜5 mg/L時(shí)，可以在腎功能損害的糖尿病患者中安全使用，并提出新的給藥公式[28]。研究發(fā)現(xiàn)[29]， 7例使用二甲雙胍發(fā)生LA的患者，血清二甲雙胍濃度為256～682 μmol/L，認(rèn)為血清中高濃度二甲雙胍可能導(dǎo)致LA，建議對(duì)使用二甲雙胍的患者評(píng)價(jià)其血藥濃度，從而避免LA的發(fā)生，患者血清二甲雙胍濃度為20 μmol/L時(shí)可作為初步治療的上限。

5 小結(jié)

目前，有關(guān)使用二甲雙胍是否會(huì)引起LA尚無(wú)定論，但合理使用二甲雙胍并不會(huì)增加LA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，在大部分糖尿病合并CKD患者中，二甲雙胍未按相關(guān)指南正確使用，即使患者存在嚴(yán)重并發(fā)癥，二甲雙胍的使用劑量并未調(diào)整。因此，二甲雙胍的臨床使用存在嚴(yán)重安全隱患。在藥物的臨床應(yīng)用中，我們應(yīng)同時(shí)兼顧其安全性和有效性，其中藥物安全性應(yīng)放在首位。對(duì)于T2DM合并CKD患者，建議遵循指南要求，根據(jù)患者的腎功能及時(shí)調(diào)整二甲雙胍的使用劑量。同時(shí)，可參考血清二甲雙胍濃度以指導(dǎo)用藥。在用藥過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)其副作用，避免不良事件的發(fā)生，做到正確、合理、安全地應(yīng)用二甲雙胍。