易艷蘭 熊 瑜 曹 笑 林木生 張永全

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530001

血管性癡呆是繼阿爾茨海默氏病后癡呆的最常見原因之一，約占15%的病例[1],是癡呆中唯一經(jīng)治療后可逆性疾病。血管性癡呆目前尚無認(rèn)證的特效療法，近年來，中醫(yī)在治療血管性癡呆方面取得了顯著的進(jìn)展。筆者主要從中國知網(wǎng)、PUB-MED數(shù)據(jù)庫，針對(duì)“補(bǔ)陽還五湯AND血管性癡呆”展開檢索，作用機(jī)制及治療部分主要選取近五年研究成果，現(xiàn)綜述如下。

1 血管性癡呆的病因病機(jī)

血管性癡呆是因多種腦血管疾病引發(fā)的一種獲得性的智能損害綜合征[2]。臨床癥狀主要表現(xiàn)為智能低下、呆傻愚笨及善忘等[3]。隨著人口老齡化社會(huì)的到來，血管性癡呆患病人數(shù)呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢，血管性癡呆患者的治療將面臨巨大的挑戰(zhàn)[4]。

1.1 中醫(yī)病因病機(jī) 血管性癡呆相當(dāng)于中醫(yī)的“呆病”“文癡病”“愚癡病”“善忘病”等病癥。有學(xué)者認(rèn)為，血管性癡呆多發(fā)于中風(fēng)后，本虛標(biāo)實(shí)，與“氣虛”“血瘀”有密切關(guān)系[5]，運(yùn)用活血化瘀通絡(luò)法治療血管性癡呆能取得不錯(cuò)的療效[6]。也有學(xué)者認(rèn)為，腎精不足、心氣不足、肝氣瘀滯、脾氣虧虛、肺氣不足均可致氣血生成、運(yùn)行受阻，因而腦髓失養(yǎng)、神機(jī)失用[7]。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病因病機(jī) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化和心臟栓塞性疾病是血管性腦損傷或梗塞的最常見原因。以小動(dòng)脈硬化和腔隙性梗塞為特征的小血管疾病也會(huì)引起皮層和皮層下微梗塞，這被認(rèn)為是引起認(rèn)知功能障礙最可能的病理改變。髓磷脂的丟失和軸突異常也是血管性癡呆亞型常見的病因[8]。目前，討論最多的致病機(jī)制與氧化應(yīng)激有關(guān)，氧化應(yīng)激反應(yīng)物可導(dǎo)致血管內(nèi)皮、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞損傷，導(dǎo)致神經(jīng)血管解偶聯(lián)和進(jìn)一步腦血流量減少，超量產(chǎn)生氧化應(yīng)激物可以破壞線粒體功能和進(jìn)一步誘導(dǎo)缺氧[9]。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)是氧化應(yīng)激物的主要來源，因而通常具有增加血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

2 補(bǔ)陽還五湯的作用機(jī)制

從中醫(yī)學(xué)角度講，補(bǔ)陽還五湯通過補(bǔ)氣、活血、通絡(luò)的作用，推動(dòng)氣血運(yùn)行、濡養(yǎng)腦髓，故而神機(jī)得用[11]。有大量現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究其作用機(jī)制，取得了較大進(jìn)展，但具體作用機(jī)制尚不明確。

2.1 改善腦灌注、修復(fù)神經(jīng)功能 從目前研究看，補(bǔ)陽還五湯作用機(jī)制可能與其具有多靶點(diǎn)抗腦缺血作用、擴(kuò)張血管改善腦灌注等作用有關(guān)。補(bǔ)陽還五湯治療血管性癡呆后，血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平、體內(nèi)BDNF和NGF[12-13]等與改善灌注、抗氧化、修復(fù)神經(jīng)相關(guān)因子水平發(fā)生了改變，考慮補(bǔ)陽還五湯改善血管性癡呆可能與此有關(guān)。另外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯能明顯改善缺血，海馬區(qū)突觸傳遞效應(yīng)及對(duì)基因表達(dá)發(fā)生變化，局限性逆轉(zhuǎn)海馬區(qū)損傷，而海馬區(qū)與認(rèn)知功能密切相關(guān)[14-19]。在促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)方面，有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽還五湯能改善腦缺血大鼠突觸可塑性促進(jìn)神經(jīng)康復(fù)[20]，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長[21]；能改善血液循環(huán)，抑制成纖維細(xì)胞增殖和減少液化和沃勒變性[21]，促進(jìn)突觸再生[22]。國內(nèi)外各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究都表明補(bǔ)陽還五湯在供血不足引起的神經(jīng)功能缺損方面都有著不錯(cuò)的修復(fù)作用。

2.2 靶向作用 中藥的作用機(jī)制一直活躍于現(xiàn)代研究的視野，從補(bǔ)陽還五湯的靶向作用機(jī)制來說，它可作用于不同的靶向通路，產(chǎn)生不同的作用方式及效果，單從腦血管損傷修復(fù)方面，就有不同的靶標(biāo)。研究表明，補(bǔ)陽還五湯通過靶向SIRT1/VEGF途徑促進(jìn)腦缺血再灌注損傷后的血管生成，能減輕自然殺傷細(xì)胞的侵潤[23]；而tRNA衍生的小RNA(tsRNA)是一類新型的短非編碼RNA，具有潛在的調(diào)節(jié)功能，tsRNA測序可探索補(bǔ)陽還五湯的新型治療靶標(biāo)[24]。補(bǔ)陽還五湯能通過靶向沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的通路促進(jìn)腦缺血再灌注損傷后大鼠血管的新生等[25]。

3 治療

血管性癡呆是癡呆中唯一可逆性疾病，目前暫無認(rèn)證的特效藥物；就補(bǔ)陽還五湯在血管性癡呆的療效方面，中醫(yī)界做了大量研究，取得了較大進(jìn)展，這些研究為血管性癡呆治療提供了很多有價(jià)值的臨床治療思路；血管性癡呆的治療已不再是單純的西藥控制,而是結(jié)合多種治療手段的綜合治療。

3.1 聯(lián)合針灸治療 近年來，針?biāo)幗Y(jié)合治療方法應(yīng)用廣泛，補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合針灸治療血管性癡呆也取得了顯著療效，在臨床的應(yīng)用逐漸增多，但應(yīng)用不廣泛。仇偉曄[26]用電針結(jié)合補(bǔ)陽還五湯對(duì)患者進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，其改善認(rèn)知功能效果比單獨(dú)使用尼莫地平效果更佳。南開大學(xué)趙巖[27]研究發(fā)現(xiàn)，治療組采用補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合針灸腧穴：四神聰、然谷、神庭、水溝等主神智、智能的穴位，對(duì)照組服用尼莫地平，前者改善血管性癡呆患者的認(rèn)知能力、日常生活能力、行為能力均較后者好，且其作用可能與血液流變學(xué)有關(guān)。王波濤[28]通過四神聰?shù)妊ㄎ会槾?結(jié)合點(diǎn)刺放血,祛瘀醒神，其結(jié)合補(bǔ)陽還五湯的效果與西藥腦蛋白水解物聯(lián)合尼莫地平相比，進(jìn)一步提升了治療效果，用簡易MMSE量表評(píng)分后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有顯著差異。

3.2 與其他中成藥聯(lián)合 補(bǔ)陽還五湯可活血化瘀通絡(luò)，其與相類似功效的中成藥聯(lián)合，在改善腦血液循環(huán)方面，取得了不錯(cuò)的療效，從而益氣化瘀，促進(jìn)血管性癡呆患者的認(rèn)知功能的恢復(fù)[29]。例如，補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合腦復(fù)康膠囊應(yīng)用于血管性原因引起的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，其效果優(yōu)于單獨(dú)使用腦復(fù)康膠囊[30]。盡管兩者中醫(yī)作用機(jī)制有著相似之處，但兩者聯(lián)合應(yīng)用，補(bǔ)陽還五湯功效并不多余，補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合腦欣康膠囊的實(shí)驗(yàn)也同樣印證了這個(gè)道理[31]。另外，也有實(shí)驗(yàn)性研究表明補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合六味地黃丸能促進(jìn)突觸的再生，而且其效果優(yōu)于單獨(dú)使用補(bǔ)陽還五湯或六味地黃丸[32]。因而臨床上對(duì)于補(bǔ)陽還五湯治療血管性癡呆方面，也可與其他中成藥聯(lián)合應(yīng)用。

3.3 聯(lián)合西藥治療 目前針對(duì)血管性癡呆的治療，以中西醫(yī)結(jié)合應(yīng)用較多，大量臨床實(shí)驗(yàn)研究證明中西結(jié)合應(yīng)用效果優(yōu)于單純使用西藥。西藥應(yīng)用多以多奈哌齊、胞磷膽堿鈉、丁苯酞等較多，有的與對(duì)照組尼莫地平相比較，療效更優(yōu)[33-38]。有研究發(fā)現(xiàn)，將補(bǔ)陽還五湯與鹽酸多奈哌齊聯(lián)合治療血管性癡呆，患者癥狀較前緩解，且療效優(yōu)于單獨(dú)使用多奈哌齊[39]。楊成章[40]將補(bǔ)陽還五湯與胞磷膽堿注射液聯(lián)合使用，采用評(píng)分表進(jìn)行綜合評(píng)估，發(fā)現(xiàn)療效顯著。除了與多種西藥聯(lián)合治療外，也可聯(lián)合高壓氧、推拿等物理方法，均能對(duì)血管性癡呆產(chǎn)生積極的治療效果[41-42]。

通過中藥的益氣通絡(luò)等作用，配合西藥促進(jìn)腦細(xì)胞代謝、改善微循環(huán)、抗癡呆等能夠極大地改善癥狀并保護(hù)腦組織。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療應(yīng)用于血管性癡呆能取得不錯(cuò)的臨床療效，并對(duì)中西醫(yī)結(jié)合應(yīng)用提供了重要的臨床參考價(jià)值[43]。

4 小結(jié)

綜上所述，補(bǔ)陽還五湯在治療血管性癡呆方面取得了一定的進(jìn)展，這些研究為血管性癡呆治療提供了有價(jià)值的臨床治療思路。但應(yīng)用及機(jī)制研究不夠深入，目前的研究主要圍繞補(bǔ)陽還五湯作用通路、神經(jīng)修復(fù)、炎癥保護(hù)、改善循環(huán)等作用機(jī)制展開，其具體有效成分尚未明確；補(bǔ)陽還五湯作為中藥湯劑，其現(xiàn)代醫(yī)學(xué)作用機(jī)制復(fù)雜，為了更加廣泛作用于臨床，還需加大其有效成分研究及提取，使其臨床應(yīng)用更加便捷、有效。

從應(yīng)用研究來看，補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合針灸、西藥在治療血管性癡呆方面都取得了不錯(cuò)的療效進(jìn)展；但其應(yīng)用研究不夠深入，目前較多的研究都停留在應(yīng)用療效觀察，應(yīng)更深入、更廣泛地研究其應(yīng)用療效；或從另外的作用機(jī)制作為出發(fā)點(diǎn)展開，例如腸-腦軸等，從不同層面去解開其作用的神秘面紗。在治療血管性癡呆方面，中醫(yī)有其獨(dú)到的優(yōu)勢；西醫(yī)在治療血管性癡呆方面，尚處于瓶頸期，目前沒有公認(rèn)的特效藥，而補(bǔ)陽還五湯經(jīng)多次、多形式臨床實(shí)驗(yàn)證明對(duì)血管性癡呆有效；應(yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，用科學(xué)的手段闡釋作用機(jī)制，提高血管性癡呆患者生活質(zhì)量、緩解其認(rèn)知功能障礙。