李國雨，何 明

1.河北醫(yī)科大學研究生學院，河北 石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院胸外科，河北 石家莊 050011

肺癌是常見的癌癥，其中小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占15%～20%［1］。SCLC的發(fā)生率在中國更是逐年上升［2］，因其具有高度侵襲性和隱匿性的特點，約80%的患者在初診時已為廣泛期，盡管其對放化療敏感，但極易復發(fā)耐藥［3］。廣泛期小細胞肺癌（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）的全基因組分析顯示，大多數(shù)ES-SCLC患者p53（90%）和Rb1（65%）基因失活，這些基因突變導致了基因組的不穩(wěn)定性，使腫瘤產(chǎn)生持久的相關(guān)抗原，使得ESSCLC具有較高的腫瘤突變負荷［4-5］，既往研究表明，免疫治療在ES-SCLC患者中顯示出持久的抗腫瘤活性［6-9］，然而，程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）和主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）抗原的低表達以及腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）的低水平和快速的腫瘤進展似乎限制了免疫治療的功效［10-11］。在過去的幾十年里，一些臨床試驗已經(jīng)評估了在標準化療基礎(chǔ)上增加免疫治療對ES-SCLC患者的效果［12-13］。免疫檢查點抑制劑目前正在研究中［14］，特別是細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）和程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/PD-L1抑制劑［15］。目前，有證據(jù)表明，對于以往未接受過全身治療的患者，在標準的化療基礎(chǔ)上聯(lián)合atezolizumab可顯著提高患者的總生存率［16-17］。另外，免疫聯(lián)合放療、免疫聯(lián)合免疫、免疫聯(lián)合抗血管治療ES-SCLC患者初顯療效。在此我們回顧和分析最近的文獻，討論ES-SCLC的免疫聯(lián)合治療方案和正在進行的臨床試驗，并就目前ESSCLC免疫聯(lián)合治療模式的探索進行綜述。

1 免疫聯(lián)合化療策略

1.1 Atezolizumab聯(lián)合EC一線治療策略

既往IMpower133試驗表明，相較于標準化療，atezolizumab聯(lián)合EC方案一線治療ES-SCLC可顯著提高患者的無進展生存期（progressionfree survival，PFS），延長近1個月，總生存期（overall survival，OS）顯著改善達12.3個月，延長2個月，死亡風險降低30%［16，18］，IMpower133試驗是首個在ES-SCLC一線治療中顯示出免疫治療聯(lián)合化療較當前標準化療可顯著延長患者PFS和OS的臨床試驗；基于該項研究atezolizumab聯(lián)合EC方案一線治療ES-SCLC的適應(yīng)證于2019年獲美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）正式批準，后于2020年2月13日獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）適應(yīng)證審批。

1.2 Nivolumab聯(lián)合EC一線治療策略

2020年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公布了美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）—美國放射學會影像網(wǎng)絡(luò)（American College of Radiology Imaging Network，ACRIN）EA5161這一項隨機對照Ⅱ期臨床研究，旨在評估nivolumab聯(lián)合EC一線治療ES-SCLC的療效和安全性［19］。共入組160例患者，按照1∶1隨機分組，A組為nivolumab 360 mg+EC方案（每21 d為1個周期，共4個周期），隨后采用nivolumab 240 mg，每2周1次的維持治療，直至腫瘤進展或治療滿2年；B組為EC方案，每21 d為1個周期，共4個周期。期間，預防性腦照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）被允許選擇使用。兩組之間的基線特征均衡，研究的主要終點是意向性治療（intention-to-treat，ITT）患者的PFS，次要終點包括OS、客觀緩解率（objective response rate，ORR）和安全性。結(jié)果顯示，在ITT人群中，A組相比B組可明顯延長患者的PFS，兩組的中位PFS（median PFS，mPFS）分別為5.5個月和4.6個月（HR=0.65；95% CI：0.46～0.91；P=0.012）。A組OS也顯著優(yōu)于B組，兩組的中位OS（median OS，mOS）分別為11.3和8.5個月（HR=0.67；95% CI：0.46～0.98；P=0.038）。在開始研究治療的患者群體中，A組相比B組同樣顯著延長了患者的PFS，并改善了OS，兩組的mPFS為5.5和4.7個月（HR=0.68；95% CI：0.48～1.00；P=0.047），兩組mOS分別為11.3和9.3個月（HR=0.73；95% CI：0.49～1.11；P=0.14）；兩組的ORR分別為52.29%和47.71%，緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）分別為5.6和3.3個月。在安全性方面，A組和B組中3～4級不良反應(yīng)事件發(fā)生率分別為77%和62%，因此導致治療中斷的患者比例分別為6.21%和2.07%。目前，10例患者仍然使用nivolumab進行維持治療。與治療相關(guān)的致死性不良事件在兩組中發(fā)生例數(shù)相似，A組為9例，B組為7例。Nivolumab聯(lián)合EC方案一線治療，可以顯著延長ES-SCLC患者的PFS和OS，但是不良反應(yīng)率會更高，在采用此方案時應(yīng)該重點關(guān)注不良反應(yīng)。

1.3 Pembrolizumab聯(lián)合EP一線治療策略

Pembrolizumab聯(lián)合化療在NSCLC患者中取得了不菲的成就［20］。在ES-SCLC患者中的療效令人拭目以待。

2020年ASCO報道了KEYNOTE-604這一項雙盲的Ⅲ期臨床研究，旨在評估pembrolizumab（200 mg q3w）+EP方案vs安慰劑+EP方案，一線治療ES-SCLC的療效和安全性［21］。初治ES-SCLC且未接受過中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移治療的合格患者轉(zhuǎn)移按1∶1比例隨機分配，接受pembrolizumab（200 mg q3w）或安慰劑治療，最多35個周期+4個周期標準劑量依托泊苷+鉑類藥物。治療4個周期后，完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）的患者可根據(jù)研究者的診斷接受PCI。分層因素包括鉑類的選擇（卡鉑vs順鉑）、ECOG PS評分（0vs1）和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）（≤ULNvs＞ULN）。主要終點為ITT人群的OS和PFS。次要終點為ORR、DOR和安全性。研究預設(shè)了第2次中期分析和最終分析。試驗共入組453例患者（pembrolizumab+EP方案組228例，EP方案組225例），pembrolizumab+EP方案組中基線時合并腦轉(zhuǎn)移的患者比例更高，兩組分別為14%和10%。最終分析時（中位隨訪時間21.6個月），pembrolizumab+EP方案組尚有9%的患者持續(xù)治療，而EP方案組僅為1%；兩組接受PCI的比例為12%和14%。中期分析時（中位隨訪時間13.5個月），pembrolizumab+EP方案相比EP方案顯著改善ITT人群的PFS，mPFS分別為4.5個月vs4.3個月（HR=0.75；95% CI：0.61～0.91；P＝0.002 3）。最終分析時，pembrolizumab+EP方案組ITT人群的OS得到延長，兩組mOS為10.8和9.7個月，但是P值未達到顯著性閾值（HR=0.80；95% CI：0.64～0.98；P＝0.016 4）。在接受治療人群的事后OS分析中，P值也小于顯著性閾值（HR=0.78；95% CI：0.63～0.97；P＝0.012 4）。最終分析時，pembrolizumab+EP組的ORR為70.6%，而EP組為61.8%，兩組mDOR分別為4.2和3.7個月。安全性方面，未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)，兩組間3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率為77%和75%，5級不良反應(yīng)發(fā)生率為6%和5%。兩組間因不良反應(yīng)停藥的比例分別為15%和6%。因此，pembrolizumab+EP方案相比EP方案一線治療，可以顯著延長ES-SCLC患者的PFS，但在OS方面，僅延長了數(shù)值，差異無統(tǒng)計學意義。由此可見，在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合pembrolizumab，只能給患者帶來僅0.2個月的PFS獲益，但PFS的獲益沒有轉(zhuǎn)化為OS的獲益，表明pembrolizumab聯(lián)合化療在ES-SCLC患者中療效不甚理想，需多中心的進一步研究予以驗證。

1.4 Durvalumab聯(lián)合EP一線治療策略

既往CASPIAN研究顯示durvalumab聯(lián)合EP方案一線治療ES-SCLC療效較為顯著［22］。

2020年ASCO報道了CASPIAN研究的更新結(jié)果，一項全球、隨機、開放、多中心的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估抗PD-L1抑制劑durvalumab±抗CTLA-4抗體tremelimumab聯(lián)合EP方案在ES-SCLC一線治療中的療效和安全性［23］。入組患者按1∶1∶1的比例隨機分配至durvalumab 1 500 mg+EP方案q3w，durvalumab 1 500 mg+tremelimumab 75 mg+EP方案q3w或EP方案q3w。在免疫治療組，患者接受4個周期的EP方案+durvalumab±tremelimumab，然后維持durvalumab 1 500 mg q4w，直到疾病進展。在durvalumab+tremelimumab+EP方案組，患者在EP方案后再接受tremelimumab 75 mg。在EP方案組中，患者最多可以接受6個周期的EP方案和可選PCI。研究的兩個主要終點是durvalumab+EP方案vsEP方案和durvalumab+tremelimumab+EP方案vsEP方案的OS。之前的中期分析（截至2019年3月11日，63%成熟度）顯示，durvalumab+EP方案（durvalumab+EP方案）相比EP方案，在OS上具有顯著性優(yōu)勢（HR=0.73；95% CI：0.59～0.91；P=0.004 7）［24］。本次更新截至2020年1月27日，中位隨訪時間為25.1個月，durvalumab+EP方案vsEP方案的OS數(shù)據(jù)（82%成熟度），以及初次公布了durvalumab+tremelimumab+EP方案vsEP方案的數(shù)據(jù)。相比EP方案，durvalumab+EP方案表現(xiàn)出顯著且持續(xù)的OS獲益（HR=0.75，95% CI：0.62～0.91；P=0.003 2），中位OS分別為12.9和10.5個月。Durvalumab+EP方案組的2年OS率為22.2%，而EP方案組中僅為14.4%。CASPIAN研究的次要終點為PFS和ORR，durvalumab+EP方案和EP方案組的更新的PFS結(jié)果分別為5.1和5.4個月（HR=0.80，95% CI：0.66～0.96），durvalumab+EP方案和EP方案組確認的ORR分別為67.9%和58%（OR=1.53，95%CI：1.08～2.18），durvalumab+EP方案相比EP方案更具優(yōu)越性。Durvalumab+tremelimumab+EP方案與EP方案相比，僅從數(shù)據(jù)上看似乎延長了患者的OS，然而差異并未達到本研究預設(shè)的差異有統(tǒng)計學意義的要求［HR=0.82，95%CI：0.68～1.00；P=0.045 1（要求P≤0.041 8）］。Durvalumab+tremelimumab+EP方案組患者的mOS為10.4個月，2年OS率為23.4%。與EP方案相比，durvalumab+tremelimumab+EP方案經(jīng)研究者確認的ORR和PFS相近，兩組的ORR分別為58.4%和58.0%，兩組的mPFS分別為4.9和5.4個月（HR=0.84，95% CI：0.70～1.01）。然而在12和24個月的PFS率方面，durvalumab+tremelimumab+EP方案在數(shù)值上更高，兩組12個月PFS分別為16.9%和5.3%，24個月PFS兩組分別為11.5%和2.9%，mDOR分別為5.2和5.1個月。針對腦轉(zhuǎn)移患者進行亞組分析，基線有腦轉(zhuǎn)移和整個病程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者，接受durvalumab治療OS的HR分別為0.73（95% CI：0.42～1.29）和0.78（95% CI：0.64～0.95），顯示出有獲益的趨勢。兩組首次疾病進展時，顱腦進展的比例分別為8.3%和9.5%。結(jié)果表明，基線及病程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者，聯(lián)合durvalumab治療均有獲益趨勢。安全性方面，在durvalumab+EP方案、durvalumab+tremelimumab+EP方案和EP方案組中，3～4級的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為62.3%、70.3%和62.8%，因不良反應(yīng)而停藥的患者比例分別為10.2%、21.4%和9.4%，因不良反應(yīng)導致死亡的患者比例為分別4.9%、10.2%、5.6%。ES-SCLC的一線治療已進入免疫治療時代，CASPIAN試驗本次更新，再一次證明了durvalumab+EP方案可顯著延長ES-SCLC患者的OS，支持該方案作為ESSCLC的一線治療新標準，并且在鉑類藥物的選擇上相對靈活。而在此基礎(chǔ)之上，再聯(lián)合tremelimumab，患者并無更多獲益。因此，durvalumab+EP方案足以成為ES-SCLC的一線標準治療方案。事實上，durvalumab+EP方案化療已被美國FDA批準用于ES-SCLC一線治療。

Durvalumab+EP方案在ES-SCLC的一線標準治療中呈現(xiàn)出較好的療效，而在此基礎(chǔ)之上，再聯(lián)合tremelimumab并未使患者獲益更多。最近一項隨機多中心的Ⅲ期臨床研究擬評估LS-SCLC放化療后durvalumab聯(lián)合或不聯(lián)合tremelimumab維持治療的療效［25］，其結(jié)果令人拭目以待。

2 免疫聯(lián)合放療策略

放射療法和免疫療法的結(jié)合代表了另一種有前途的方法。既往研究證明局部NSCLC的放射療法聯(lián)合免疫療法策略具有顯著的臨床獲益［26］。近期一項單臂Ⅰ期臨床試驗（NCT02402920）評估了在ES-SCLC誘導化療后將 pembrolizumab與胸腔放療（thoracic radiation therapy，TRT）聯(lián)合應(yīng)用的安全性［27］。研究入組了已完成化療的ESSCLC患者接受pembrolizumab 聯(lián)合TRT治療，采用3+3劑量遞增法評估pembrolizumab的最大耐受劑量，劑量從100 mg開始，以50 mg的增量增加到200 mg，每3周注射1次，持續(xù)16個周期，TRT被規(guī)定為15 d每日45 Gy。采用不良事件通用術(shù)語標準v4.0評估毒性，依據(jù)治療開始后35 d內(nèi)的劑量限制毒性（dose-limiting toxicity，DLT）發(fā)生率，主要終點是聯(lián)合治療的安全性。結(jié)果顯示，2015年9月—2017年9月，共納入38例ESSCLC患者（中位年齡65歲，范圍37～79歲），33例患者接受了按方案治療，所有患者在接受100～200 mg pembrolizumab治療的35 d窗口期內(nèi)均耐受，無DLT，沒有4～5級的毒性，2例（6%）發(fā)生3級事件（1例皮疹，1例虛弱/感覺異常/自身免疫性疾?。形浑S訪時間7.3個月（范圍1～13個月）；mPFS和OS分別為6.1個月（95% CI：4.1～8.1）和8.4個月（95% CI：6.7～10.1）?？傊?，pembrolizumab+TRT的耐受性良好，短期內(nèi)嚴重不良事件較少；由于存在異質(zhì)性很難得出確切的無進展生存率和總體生存率。

雖然隨機試驗已經(jīng)證明了單一TRT和單一免疫治療的效果，但聯(lián)合方案的療效需要進一步研究。同時放化療后LS-SCLC患者的前期免疫治療和維持免疫治療的效果仍在研究中（NCT03703297、NCT03585998、NCT02046733、NCT03540420和NCT03811002）。

3 免疫聯(lián)合免疫，雙免疫治療

既往研究CheckMate 227 表明無論是PD-L1 陽性（≥1%）或陰性（＜1%），nivolumab+ipilimumab的一線治療EGFR/ALK陰性的晚期NSCLC的OS都優(yōu)于傳統(tǒng)化療［28］。目前nivolumab+ipilimumab 已經(jīng)被美國FDA批準用于PD-L1≥1%的晚期NSCLC一線治療，其療效值得期待［29］。

3.1 CheckMate 032：nivolumab聯(lián)合ipilimumab多線治療ES-SCLC策略

Nivolumab單藥療法基于CheckMate 032研究結(jié)果［30］已在美國FDA獲批用于三線或以后的轉(zhuǎn)移性SCLC。在CheckMate 032的隊列Ⅱ中評估了nivolumab聯(lián)合ipilimumab在SCLC復發(fā)患者中的療效，值得期待的長期OS率終于更新出爐［31］。既往經(jīng)過1～2線化療治療后疾病進展的SCLC患者被隨機分配為3∶2，每2周1次nivolumab 3 mg/kg，或每3周1次nivolumab 1 mg/kg聯(lián)合ipilimumab 3 mg/kg，持續(xù)4個周期，隨后每2周1次nivolumab 3 mg/kg。根據(jù)先前的化療方案對患者予以分層，并進行治療，直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性，主要終點是ORR。結(jié)果顯示，總共147例患者接受了nivolumab和96例nivolumab聯(lián)合ipilimumab，各自隨訪時間為11.9和11.2個月，nivolumab聯(lián)合ipilimumab的ORR更高［21.9%vs11.6%（HR=2.12。95% CI：1.06～4.26，P=0.03）］。OS方面，nivolumab組最小隨訪時間為29.0個月，而nivolumab聯(lián)合ipilimumab組為28.4個月，各自mOS為5.7個月vs4.7個月，2年OS率為17.9%vs16.9%。3～4級TRAE分別為12.9%vs37.5%，與治療相關(guān)的死亡比為1∶3。盡管nivolumab聯(lián)合ipilimumab有更高的ORR，但是并沒有轉(zhuǎn)化為OS獲益，并且給患者帶來了更高的不良反應(yīng)率。

3.2 CheckMate 451：nivolumab聯(lián)合ipilimumab維持治療策略

在CheckMate 451這項安慰劑隨機對照的Ⅲ期臨床研究中［32］，研究人員評估了nivolumab聯(lián)合ipilimumab和nivolumab單藥治療作為誘導化療后維持治療對ES-SCLC患者的療效，并與維持期僅安慰劑進行了比較。結(jié)果顯示，nivolumab聯(lián)合ipilimumab和nivolumab單藥治療均未改善患者的mOS（9.2個月，HR=0.92；95%CI：0.75～1.12；10.4個月，HR=0.84；95% CI：0.69～1.02；P=0.369 3）。接受免疫治療的兩組患者mPFS較安慰劑組有適度改善（mPFS分別為1.7、1.9和1.4個月），但差異無統(tǒng)計學意義。安全性方面，所有級別和3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率nivolumab聯(lián)合ipilimumab組為86%（52%），nivolumab單藥為61%（12%），安慰劑組為50%（8%）。由于治療毒性而終止的比率nivolumab聯(lián)合ipilimumab組為31%，nivolumab單藥組為9%，安慰劑組＜1%。與治療相關(guān)的死亡nivolumab聯(lián)合ipilimumab為7例（2.5%），nivolumab為1例（＜1%），安慰劑組為1例（＜1%）。誘導化療后nivolumab單藥或聯(lián)合ipilimumab維持治療ES-SCLC患者沒有取得OS獲益。但令人驚奇的是，在對完成化療5周內(nèi)接受維持治療的nivolumab患者數(shù)據(jù)的亞組分析中，OS得到了改善，原因可能反映了nivolumab的作用機制不同或選擇性偏差，其療效值得進一步驗證。

4 免疫聯(lián)合抗血管治療

2020 美國癌癥研究協(xié)會（American Association for Cancer Research，AACR）報道了一項一線鉑類藥物化療失敗后，camrelizumab聯(lián)合 apatinib在ES-SCLC中的Ⅱ期PASSION研究，屬隨機、開放標簽、3 組平行隊列研究，患者被隨機分配（1∶1∶1）。治療方案為：①Camrelizumab 200 mg q2w+apatinib 375 mg qd（apatinib每日連服）（n=47）；②Camrelizumab 200 mg q2w+apatinib 375 mg qd（5 d用藥，2 d停藥）（n=6）；③Camrelizumab 200 mg q2w+apatinib 375 mg qd（7 d用藥，7 d停藥）（n=6）直到出現(xiàn)疾病進展，不可接受的毒性反應(yīng)，或調(diào)查者決定退出。根據(jù)第1個周期28 d的耐受性和第1階段的療效數(shù)據(jù)，選擇一個隊列將其擴展到45例患者的第2階段。主要終點是依據(jù)實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1評估的ORR和安全性。結(jié)果顯示，所有患者（n=59）的ORR為33.9%，PR占33.9%，SD占35.6%，PD占30.5%；DCR為69.5%。第1、2和3組的ORR為34%、33.3%和33.3%，DCR為68.1%、100.0%和50.0%，PR占34.0%、33.3%和33.3%，SD占34.0%、66.7%和16.7%，PD占31.9%、0.0%和50.0%?；熋舾谢颊撸ㄒ痪€化療后≥90 d復發(fā)，n=20）：所有患者ORR為35.0%，DCR為80.0%；第1、2組的ORR分別為37.5%和25.0%，DCR為75.0%和100.0%?；煹挚够颊撸ㄒ痪€化療后＜90天復發(fā)，n=39）：所有患者ORR為33.3%，DCR為64.1%；第1、2和3組的ORR為32.3%、50.0%和33.3%，DCR為64.5%、100.0%和50.0%。第1組患者的PFS為3.6個月，其中化療敏感患者為3.6個月，化療抵抗患者為2.7個月。第1組OS為8.4個月，6個月的OS率為63.3%；12個月的OS率為36.3%。其中化療敏感患者為9.6個月，化療抵抗患者為8.0個月。安全性方面，有43例（72.9%）報告了≥3級的治療相關(guān)不良事件；常見的不良反應(yīng)為高血壓（25.4%）、手足綜合征（13.6%）、血小板計數(shù)降低（13.6%）。5例（8.5%）的患者因治療相關(guān)不良事件停藥；沒有報道與治療有關(guān)的死亡?；阢K類藥物的化療后，camrelizumab聯(lián)合apatinib在化學敏感和化學抵抗的ES-SCLC患者中均顯示出強大的抗腫瘤活性，并且具有可接受的毒性。

5 總結(jié)與展望

總之，目前免疫聯(lián)合治療在ES-SCLC領(lǐng)域取得了不菲的成就，IMpower、CASPIAN等研究提供了有力的證據(jù)來支持在ES-SCLC中使用免疫檢查點抑制劑［16，22-24，33］。但是，關(guān)于抗PD-1/PD-L1與其他免疫檢查點抑制劑的組合是否可以進一步提高OS率［30-32］以及在ES-SCLC中是否應(yīng)將放療與免疫療法相結(jié)合［27］，目前的臨床試驗略顯證據(jù)不足，仍需進一步開展大規(guī)模多中心的研究加以證實［34-36］。再者，目前免疫聯(lián)合治療給患者帶來的獲益有限，OS的改善普遍在3個月以內(nèi)，PFS改善的絕對值也鮮有超過2個月的。考慮到聯(lián)合治療帶來的安全性及衛(wèi)生經(jīng)濟學的可行性，這些治療方案能在多大程度上改變中國的臨床診療實踐有待于進一步探索［37-39］；此外，免疫治療在NSCLC領(lǐng)域，已有TMB和PD-L1兩個應(yīng)用較為廣泛的標志物和一些探索性的標志物可以輔助篩選患者［40-42］，而在ES-SCLC領(lǐng)域，目前仍缺乏特異性標志物進行指導，免疫聯(lián)合治療反應(yīng)的預后生物標志物仍有待探索［43-48］。

未來ES-SCLC免疫聯(lián)合治療的發(fā)展應(yīng)積極探索免疫聯(lián)合療法的最佳組合方案，進一步探討免疫聯(lián)合療法的理想時機，此外，應(yīng)積極尋找免疫聯(lián)合的預測因子，篩選獲益人群，實施個體化精準治療［49］，進一步研發(fā)新一代免疫治療藥物［50］，重點關(guān)注免疫聯(lián)合治療的不良反應(yīng)，尋找最有效的解決方案［51］。