張玨 李鑫寶 姬忠賀 馬茹 李雁

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）細(xì)胞脫落，廣泛種植于腹盆腔腹膜表面形成腹膜轉(zhuǎn)移癌（peritoneal carcinomatosis，PC），為患者死亡的主因［1］。以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitone?al chemotherapy，HIPEC）［2］作為上皮性卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移（peritoneal carcinomatosis of epithelial ovarian can?cer，EOCPC）治療新策略，雖被證實(shí)有效［3］，但在中國(guó)仍缺乏比較CRS+HIPEC 與傳統(tǒng)減瘤術(shù)治療EOCPC療效的臨床數(shù)據(jù)。本文旨在利用傾向性評(píng)分匹配（propensity score matching，PSM）排除混雜因素，評(píng)估CRS+HIPEC與傳統(tǒng)減瘤術(shù)對(duì)EOCPC患者的療效。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2004年5月至2019年5月186 例于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院行手術(shù)切除的FIGO分期（2019年）的Ⅲc～Ⅳ期EOC患者的臨床資料，根據(jù)患者行首次治療方案，其中115例行傳統(tǒng)減瘤術(shù)為對(duì)照組、71 例行CRS+HIPEC 為研究組。PSM 剔除未配對(duì)者后，133例EOCPC患者納入本研究，其中80例為對(duì)照組、53 例為研究組。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)審批，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 傳統(tǒng)治療方案 EOCPC傳統(tǒng)治療方案為傳統(tǒng)減瘤術(shù)聯(lián)合鉑類(lèi)和紫杉烷類(lèi)藥物為主的化療。傳統(tǒng)減瘤術(shù)范圍為全子宮+雙側(cè)附件+大網(wǎng)膜+闌尾（若為黏液性卵巢癌）與行盆腔淋巴結(jié)+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。根據(jù)婦科腫瘤學(xué)組標(biāo)準(zhǔn)［4］：殘余瘤（residual disease，RD）中的RD0 為無(wú)殘余瘤，RD1 為殘余瘤大小為0.1～1.0 cm，RD2為殘余瘤大?。?.0 cm；RD0和RD1為滿(mǎn)意減瘤，RD2為不滿(mǎn)意減瘤。對(duì)于無(wú)法達(dá)到滿(mǎn)意減瘤患者行2～3 個(gè)療程新輔助化療后手術(shù)，術(shù)后行靜脈化療（intravenous chemotherapy，IVC）、腹腔化療（intraperitoneal chemotherapy，IPC）、IVC+IPC，靶向治療以抗腫瘤血管生成藥物為主，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或盆腔殘余瘤較大患者行盆腔放療。

1.2.2 CRS+HIPEC 治療方案 患者平臥大字位，取劍突至恥骨聯(lián)合正中切口，全面探查腫瘤侵襲程度及PC 范圍，行腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）評(píng)分［2］。CRS切除范圍：前壁腹膜+肝圓韌帶+大網(wǎng)膜+小網(wǎng)膜+全子宮+雙側(cè)附件+闌尾（若為黏液性卵巢癌）+盆腔腹膜+種植結(jié)節(jié)切除與行盆腔淋巴結(jié)+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)（必要時(shí)切除部分肝臟+脾臟+腸系膜+部分小腸+直腸）。完成CRS 后，行腫瘤細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）評(píng)分。隨后給予開(kāi)放式HIPEC，藥物選擇120 mg順鉑+30 mg 絲裂霉素C、120 mg 多西他賽/紫杉醇+120 mg順鉑，HIPEC 灌注溫度為43℃、時(shí)間為60～120 min。HIPEC結(jié)束后行消化道重建，常規(guī)縫合關(guān)腹。術(shù)后行靜脈化療（intravenous chemotherapy，IVC）、腹腔化療（intraperitoneal chemotherapy，IPC）、IVC+IPC，靶向治療以抗腫瘤血管生成藥物為主，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或盆腔殘余瘤較大患者行盆腔放療。根據(jù)Sugarbaker 標(biāo)準(zhǔn)［2］：完全細(xì)胞減滅術(shù)即CC0為無(wú)肉眼可見(jiàn)腫瘤；CC1為最大殘留腫瘤大?。?.25 cm；CC2為最大殘留腫瘤大小為0.25～2.50 cm；CC3 為最大殘留腫瘤大?。?.50 cm。

1.2.3 隨訪 中位隨訪時(shí)間為19.9（1.8～121.5）個(gè)月。前2年每3個(gè)月復(fù)查1次，3～5年后每半年復(fù)查1次，5年后每年復(fù)查1次。觀察終點(diǎn)為中位生存期（median overall survival,mOS），定義為首次手術(shù)至腫瘤相關(guān)死亡或隨訪截止時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用IBM SPSS 24.0、R 3.1.0和PS Matching 3.04軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分析方法參照West等［5］研究，設(shè)置本研究個(gè)案配比為2：1，卡鉗值為0.1。匹配后正態(tài)分布計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)資料采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，二分類(lèi)變量采用檢驗(yàn)；Kaplan-Meier及Log-rank法行OS生存曲線比較。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線參數(shù)

PSM前共納入186例FIGO分期中Ⅲc～Ⅳ期EOC患者，其中71例（38.2%）初治行CRS+HIPEC治療、115例（61.8%）初治行傳統(tǒng)減瘤術(shù)。匹配前，兩組患者基線參數(shù)比較結(jié)果顯示，卡式評(píng)分（Karnofsky's performance scoring，KPS）、組織分化程度、有無(wú)行IVC、是否放療進(jìn)行比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明基線數(shù)據(jù)可影響患者OS；匹配后，兩組患者基線參數(shù)進(jìn)行比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組生存指標(biāo)比較

匹配后，133例患者中研究組為53例（39.8%）、對(duì)照組為80例（60.2%）。截至隨訪終點(diǎn)，53例研究組生存44 例（83.0%），80 例對(duì)照組生存52 例（65.0%），兩組生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021，圖1A）；研究組的mOS 為87.3 個(gè)月，對(duì)照組為25.2 個(gè)月（95%CI為21.7～28.6），兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002，圖1B）；兩組1、2、3、4、5年生存率分別為88.3%vs.73.2%（P＞0.05）、76.4%vs.58.9%（P＞0.05）、70.0%vs.36.7%（P＜0.05）、70.0%vs.36.7%（P＜0.05）、46.7%vs.18.3%（P＜0.05，圖1C）。

2.3 亞組分析

133例患者中達(dá)到滿(mǎn)意腫瘤細(xì)胞減滅者64例，其中53例研究組中有29例（54.7%）、80例對(duì)照組中有35例（43.8%），研究組的29例中生存28例（96.6%），對(duì)照組的35例中生存27例（77.1%），兩組生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.033，圖2A）；研究組的mOS為118.1個(gè)月（95%CI為105.0～131.3），顯著長(zhǎng)于對(duì)照組70.7個(gè)月（95%CI為23.3～118.2），兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.024，圖2B）。

表1 PSM前后兩組患者基線資料比較

圖1 兩組預(yù)后比較

133例患者中未達(dá)到滿(mǎn)意腫瘤細(xì)胞減滅者69例，其中53例研究組中有24例（45.3%）、80例對(duì)照組中有45例（56.3%）。研究組的24例中生存16例（66.7%），對(duì)照組的45例中生存25例（55.6%），兩組生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.215，圖3A）；研究組的mOS為87.3個(gè)月（95%CI為19.6～155.1），顯著長(zhǎng)于對(duì)照組23.1個(gè)月（95%CI為11.9～34.4），兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028，圖3B）。

圖2 達(dá)到滿(mǎn)意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對(duì)兩組患者預(yù)后的影響

圖3 未達(dá)到滿(mǎn)意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對(duì)兩組患者預(yù)后的影響

3 討論

在標(biāo)準(zhǔn)治療模式下，初發(fā)EOCPC 的自然病程約50個(gè)月，5年OS約為30%，75%患者治療后復(fù)發(fā)［1，3-4］。Sugarbaker［2］提出6 種特定腹膜切除方法以?xún)?yōu)化和完善CRS，并聯(lián)合HIPEC形成綜合治療策略應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤［6］。晚期卵巢癌多伴有腹腔積液和腹膜轉(zhuǎn)移，與消化道腫瘤相似，因此HIPEC治療EOC得到越來(lái)越多關(guān)注，安全性和有效性也逐步得到證實(shí)［7-8］。

由于前瞻性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)難度大、入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)、治療周期長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)尚缺乏CRS+HIPEC治療EOCPC的高級(jí)別循證證據(jù)；同時(shí)，單臂或多臂回顧性研究無(wú)法排除如年齡、體力、輔助治療等混雜因素，影響結(jié)果準(zhǔn)確性。因此，本研究行PSM 匹配后兩組參數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，排除了數(shù)據(jù)偏差和混雜變量。在此基礎(chǔ)上，比較CRS+HIPEC 與傳統(tǒng)減瘤術(shù)對(duì)EOCPC患者OS的影響。本研究結(jié)果顯示，研究組的mOS 較對(duì)照組延長(zhǎng)62.1 個(gè)月，研究組患者的生存率較對(duì)照組顯著增高，5年生存率（46.5%）為對(duì)照組（18.3%）的2.5 倍，提高約30%。提示CRS+HIPEC 治療可顯著提高生存率，延長(zhǎng)生存期，為EOCPC患者帶來(lái)顯著生存獲益。

CC 評(píng)分為CRS+HIPEC 和傳統(tǒng)減瘤術(shù)治療EOCPC 的獨(dú)立預(yù)后因素。由于手術(shù)范圍不同，達(dá)到腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也不同［2，5］。本研究為比較CC評(píng)分對(duì)患者mOS的影響，將匹配后的兩組患者行亞組分析結(jié)果顯示，研究組達(dá)到滿(mǎn)意腫瘤細(xì)胞減滅者的生存率較對(duì)照組提高19.5%，mOS延長(zhǎng)47.4個(gè)月；對(duì)于未達(dá)到滿(mǎn)意腫瘤細(xì)胞減滅者，研究組mOS較對(duì)照組延長(zhǎng)64.2 個(gè)月，提示CRS+HIPEC 對(duì)患者預(yù)后影響有顯著性?xún)?yōu)勢(shì)。多項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，CRS+HIPEC 治 療 初 發(fā)EOCPC 患 者 的mOS 為22.0～77.8 個(gè)月，5年生存率為40.0%～50.0%［7-15］，與本研究相比生存時(shí)間較短，原因可能是本課題組自2003年起重點(diǎn)開(kāi)展PC綜合防治新技術(shù)研究，標(biāo)準(zhǔn)化的CRS+HIPEC手術(shù)操作和流程可嚴(yán)格完成滿(mǎn)意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，顯著延長(zhǎng)患者生存期。

綜上所述，本研究顯示CRS+HIPEC對(duì)EOCPC患者有明顯的OS 獲益。盡管PSM 法消除了參數(shù)差異，證據(jù)級(jí)別仍弱于臨床隨機(jī)對(duì)照研究，但結(jié)果提示在臨床實(shí)踐中，CRS+HIPEC 為EOCPC 患者的有效措施，規(guī)范化的手術(shù)操作和標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)可顯著提高EOCPC患者生存率，延長(zhǎng)生存期。