林建光 許天文 解方為 黃雅瑜 傅德強 戴毅君 趙愛月 戴煬斌

目前，晚期肺腺癌是腫瘤治療一個難點?；颊邔︺K類聯(lián)合化療耐藥后，無靶向治療機會，大部分患者僅能行二線單藥化療，有效率僅為20%，無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為2～4 個月，中位生存期（median survival time，MST）為8～11 個月［1-2］，患者生存期未見明顯改善，且反復(fù)住院靜脈化療依從性極差；另外，二線化療主要針對體力狀況（performance status，PS）評分為0～1分、非高齡患者，PS＞1分及高齡患者基本喪失治療機會。臨床上不斷開展鉑類聯(lián)合化療耐藥的晚期肺腺癌患者的療效及安全研究［3］。本研究旨在通過對38例安羅替尼二線治療鉑類聯(lián)合化療耐藥的晚期肺腺癌患者的回顧性分析，為晚期肺腺癌治療提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2018年6月至2018年12月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院收治的38例安羅替尼二線治療晚期肺腺癌患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙狀態(tài)、PS評分、腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)、臨床療效及不良反應(yīng)等。入組標(biāo)準(zhǔn)：1）有病理組織確診為肺腺癌；2）既往行一線鉑類聯(lián)合化療出現(xiàn)進(jìn)展的晚期肺癌患者，拒絕多西他賽或培美曲塞二線化療，選擇安羅替尼靶向治療；3）PS 均≤2 分，血常規(guī)、心肝腎功能無治療禁忌；4）有可測量的臨床觀察病灶；5）所有病例至少行2個周期安羅替尼治療并行療效評價。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）排除驅(qū)動基因陽性患者；2）排除出血傾向、藥物控制不理想的高血壓以及24 h尿蛋白定量＞1.0 g的患者；3）排除有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 治療方案為：安羅替尼12 mg/d，服藥2 周停藥1 周，3 周為1 個周期，每2 個周期后評價療效。如不良反應(yīng)出現(xiàn)3/4 級及2 級以上出血，判斷與安羅替尼有關(guān)，給予最佳支持治療，并予以必要的劑量調(diào)整。第1次調(diào)整劑量：10 mg/d，服藥2周停藥1周；第2 次調(diào)整劑量：8 mg/d，服藥2 周停藥1 周；如8 mg/d劑量無法耐受，則永久停藥。

1.2.2 評價標(biāo)準(zhǔn) 患者至少完成2 個周期安羅替尼治療，評價臨床療效和不良反應(yīng)。按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1 進(jìn)行療效評價，分為完全緩解（complete reponse，CR），部分緩解（partial reponse，PR），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和進(jìn)展（progres?sion disease，PD）；客觀緩解率（objective response rate，ORR）為（CR+PR）/可評價病例數(shù)，疾病控制率（dis?ease control rate，DCR）為（CR+PR+SD）/可評價病例數(shù)。不良反應(yīng)根據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評價（NCI CTC3.0）。

1.2.3 隨訪 所有患者均以住院、門診加電話形式隨訪，隨訪日期截至2019年8月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。生存分析采用Kaplan-Meier 法，影響預(yù)后多因素分析采用Cox比例風(fēng)險模型。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

每例患者平均行6.3 個周期安羅替尼治療。38例患者無CR，其中PR 為7 例、SD 為21 例、PD 為10例。ORR為18.4%（7/38），DCR為73.7%（28/38）。

2.2 生存情況

38 例患者均獲得隨訪，截止至隨訪期38 例患者已死亡31例，生存7例口服安羅替尼均已經(jīng)出PD，其中PFS為5.5個月，MST為11.4個月（圖1）。8例腦轉(zhuǎn)移患者PFS 為4.5 個月，MST 為9.9 個月，前期均已行腦部姑息性放療，給予口服安羅替尼，至隨訪結(jié)束均死亡。安羅替尼二線治療失敗后，38 例患者中26.3%（10/38）行單藥化療、5.3%（2/38）行PD-1 抑制劑治療、68.4%（26/38）行最佳支持治療。

圖1 38例肺腺癌患者生存曲線分析

2.3 不良反應(yīng)

38例患者中7.89%（3/38）發(fā)生劑量下調(diào)（從12 mg下調(diào)至10 mg），導(dǎo)致劑量下調(diào)的主要不良反應(yīng)是高血壓合并蛋白尿（1例）、蛋白尿合并乏力（1例）、手足皮膚反應(yīng)（1例）；5.3%（2/38）患者發(fā)生第二次劑量下調(diào)（從10 mg下調(diào)至8 mg），導(dǎo)致劑量下調(diào)的主要不良反應(yīng)是高血壓（1例）、尿蛋白（1例）。在劑量下調(diào)或?qū)ΠY治療后，所有不良反應(yīng)受到控制。

38 例患者中最常見不良反應(yīng)為高血壓52.6%（20/38）、乏力36.8%（14/38）、食欲減退36.8%（14/38）、蛋白尿31.6%（12/38）、手足皮膚反應(yīng)28.9%（11/38）等，3/4 級反應(yīng)主要是高血壓（3 例）、蛋白尿（1例）、手足皮膚反應(yīng)（1 例）、乏力（1 例），3 級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率分為18.4%（7/38）。見表1。

2.4 影響預(yù)患者預(yù)后多因素分析

采用Cox 比例風(fēng)險模型進(jìn)行患者預(yù)后的多因素分析，結(jié)果顯示年齡、性別、PS評分、腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)與患者的預(yù)后無關(guān)（P＞0.05，表2）。

表1 38例肺腺癌患者的不良反應(yīng)分析

表2 38例肺腺癌患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

安羅替尼是一種多靶點的受體酪氨酸激抑制劑［4］，通過阻斷腫瘤新生血管生成，切斷腫瘤營養(yǎng)供給，達(dá)到抑制和治療腫瘤目的。研究結(jié)果顯示［5-6］，安羅替尼可抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、c-Kit、PDGFR-β的激酶活性。另有研究結(jié)果顯示［5，7］，安羅替尼可抑制多種腫瘤細(xì)胞株增殖、遷移。一項Ⅰ期臨床試驗［8］確立了安羅替尼12 mg/d，服藥2 周停藥1周的給藥模式。本研究采取上述給藥模式，表現(xiàn)出可管理的藥物不良反應(yīng)。

本研究的38例安羅替尼二線治療對鉑類耐藥的晚期肺腺癌患者顯示，PFS為5.5個月，MST為11.4個月，ORR 為18.4%（7/38），DCR 為73.7%（28/38）。Hanna 等［1］開展的國際Ⅲ期臨床試驗，比較培美曲塞與多西他賽二線治療的晚期肺腺癌患者的療效，結(jié)果顯示培美曲塞和多西他賽的ORR 分別為9.1%和8.8%，DCR為53.9%和55.2%，PFS均為2.9個月，MST分別為8.3 個月和7.9 個月。因此，本研究與上述研究比較發(fā)現(xiàn)，安羅替尼二線治療對鉑類耐藥的晚期肺腺癌患者的療效好于培美曲塞與多西他賽。AL?TER0303 研究發(fā)現(xiàn)［9-10］，437 例安羅替尼治療三線及三線以上晚期非小細(xì)胞肺癌患者中76.9%為腺癌，19.7%為鱗癌或腺鱗癌，3.4%為其他亞型，31.6%患者具有EGFR 突變，1.6%為ALK 陽性，結(jié)果顯示安羅替尼的MST 為9.6 個月，PFS 為5.4 個月，ORR 為9.2%，DCR為81.0%，而本研究安羅替尼二線治療晚期肺腺癌患者的ORR、PFS 及總生存時間均好于AL?TER0303三線治療。其主要原因可能為：1）本研究為二線治療，安羅替尼靶向治療應(yīng)答率理論上較三線治療可能會高一些；2）ALTER0302［11］及ALTER0303臨床試驗已證明肺腺癌患者的ORR 好于鱗癌；3）本研究8例腦轉(zhuǎn)移患者均已行腦部姑息性放療，入組條件相對有優(yōu)勢。

本研究中38 例患者中有3 例患者發(fā)生第1 次劑量下調(diào)，2 例發(fā)生第2 次下調(diào)，3/4 級不良反應(yīng)主要是高血壓（3例）、蛋白尿（1例）、手足皮膚反應(yīng)（1例）、乏力（1 例），3 級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為18.4%（7/38）。而ALTER0303 研究［9］中安羅替尼組8.5%（25/294）患者發(fā)生第1 次劑量下調(diào)，1.0%（3/294）患者發(fā)生第2次下調(diào)；導(dǎo)致劑量下調(diào)主要不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、高血壓、腹瀉、厭食、口腔黏膜炎、肝功能異常、蛋白尿、高血脂和乏力，3/4 級不良反應(yīng)發(fā)生率為47.3%（139/294）。本研究3/4 級不良反應(yīng)發(fā)生率較ALTER0303 研究低，考慮與安羅替尼提前行一線治療有關(guān)，另外大部分的不良反應(yīng)均在ALTER0303 臨床試驗中出現(xiàn)［12］。為對比標(biāo)準(zhǔn)二線培美曲塞或多西他賽治療晚期肺腺癌，一項Ⅲ期臨床試驗［13］結(jié)果提示，培美曲塞或多西他賽發(fā)生3/4級不良反應(yīng)分別為20.8%和40.2%，高于本研究中安羅替尼3/4 級不良反應(yīng)。因此，安羅替尼二線治療對鉑類耐藥的晚期肺腺癌患者不良反應(yīng)相對較少，大部分患者能夠耐受。

另外，本研究中8例腦轉(zhuǎn)移患者（均已行腦部姑息性放療），口服安羅替尼后PFS為4.5個月，MST為9.9個月，PFS及MST差于無腦轉(zhuǎn)移患者，但好于既往二線培美曲塞或多西他賽單藥治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移［1］。遺憾的是ALTER0302及ALTER0303臨床試驗未對腦轉(zhuǎn)移患者行亞組分析。Cheng等［14］在安羅替尼三線及以上治療小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床試驗（ALTER1202）中對腦轉(zhuǎn)移亞組分析顯示，安羅替尼治療組和安慰劑組的PFS分別為3.8個月和0.8個月、MST分別為6.3個月和2.6個月，安羅替尼治療組能夠顯著延長小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者生存時間，因此開展安羅替尼治療晚期肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者研究將值得期待。

綜上所述，安羅替尼口服給藥方便，且二線治療對鉑類耐藥晚期肺腺癌患者具有較好的療效和安全性，因此對于拒絕化療或體力狀況差或高齡的晚期肺腺癌患者，可優(yōu)先考慮安羅替尼二線治療。本研究為回顧性小樣本研究，結(jié)果難免存在偏倚，將繼續(xù)開展前瞻性研究，并擴大臨床試驗樣本量（包括驅(qū)動基因陽性患者），篩選更為有效的療效指標(biāo)及預(yù)后因素。